Введение
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (СНсФВЛЖ) является достаточно распространенным фенотипом сердечной недостаточности и связана со значительной частотой осложнений и летальностью. Глобальная распространенность СНсФВЛЖ находится в пределах 1,1—5,5% [1]. В общей европейской популяции в возрасте 60 лет и старше 4,9% лиц страдают СНсФВЛЖ, что соответствует нескольким миллионам пострадавших. С учетом данных регистров ADHERE [2], GTWG-HF [3] и ESC-HF-LT [4] фенотип с сохраненной ФВЛЖ выявляется у 30,1—59,7% пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1, 5]. В РФ пациенты с СНсФВЛЖ на 2017 г. составили 53% всех больных с ХСН [6]. Согласно данным Российского регистра ХСН среди обследованных в стационарных и амбулаторных условиях пациентов с ХСН I—IV ФК преобладали лица с СНсФВЛЖ (83%). Схожие данные были получены в популяционном исследовании IMPROVEMENT HF (Российская часть исследования) (84,1%) [7]. Среди амбулаторных пациентов с ХСН сохраненная ФВЛЖ выявлена у 78% пациентов [8]. Выявляемость СНсФВЛЖ выше у женщин и составляет 141 случай на 100 тыс., у мужчин — 98 случаев на 100 тыс. [9]. Ежегодная заболеваемость СНсФВЛЖ составляет 1,3—6,8 случаев на 1000 человек (табл. 1) [10]. Однолетняя летальность среди пациентов с СНсФВЛЖ составляет 6,3, 29,0 и 33,9% согласно данным регистров ESC-HF-LT [4], Olmsted Country Study [3] и регистра GWTG-HF, соответственно [1]. Уровень внутрибольничной смертности пациентов с СНсФВЛЖ находится в пределах 2,9—3,0% [2, 3]. Ожидается нарастание количества пациентов с данной патологией по мере увеличения продолжительности жизни, встречаемости ожирения, сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии (АГ) и других хронических заболеваний [16, 17].
Таблица 1. Заболеваемость СНсФВЛЖ на 1000 человек в мире
| Коллектив авторов | Средний возраст, годы | Заболеваемость, количество случаев на 1000 человек/страна |
| Brouwers и соавт. [11] | 49,2 | 1,3/Нидерланды |
| Silverman и соавт. [12] | 62,5 | 1,5/США |
| Ho и соавт. [13] | 60 | 2/США |
| Gerber и соавт. [14] | 76,4 | 3,2 (2000 г.)/США 2,2 (2010 г.)/США |
| C. Tsao и соавт.[15] | 73 | 4,7 (1990—1999 гг.)/США |
| 74 | 6,8 (2000—2009 гг.)/США |
На долю СНсФВЛЖ приходится более половины всех случаев госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью, что требует точной и своевременной диагностики данной патологии. Ежегодно госпитализируется от 9,7% [4] до 24,5% [3] пациентов с СНсФВЛЖ. Кроме того, 23% пациентов с впервые выявленной СНсФВЛЖ после выписки из стационара повторно госпитализируются в течение 30 дней [18]. В течение года частота повторных госпитализаций достигает 1,39 случаев на человеко-год [14]; 34% пациентов с СНсФВЛЖ госпитализируются по причине декомпенсации сердечной недостаточности, по крайней мере, один раз в течение среднего периода наблюдения в 4,7 года [10]. Высокая встречаемость фенотипа СНсФВЛЖ, особенно в старшем возрасте, атипичность и малосимптомность клинических проявлений, отсутствие лекарственной терапии, достоверно улучшающей прогноз и увеличивающей продолжительность жизни пациентов, повышают актуальность своевременной диагностики и поиска рациональных и надежных алгоритмов, позволяющих упростить и ускорить выявление данной патологии на догоспитальном этапе. Немаловажную роль в искомых алгоритмах играют маркеры декомпенсации клинического состояния, основными требованиями к которым являются низкая стоимость и высокая воспроизводимость в амбулаторных условиях.
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка
СНсФВЛЖ следует подозревать у пациентов с типичными симптомами (например, утомляемость, слабость, одышка, ортопноэ, пароксизмальная ночная одышка, периферические отеки) и признаками сердечной недостаточности (хрипы в легких при аускультации, III тон сердца, смещение верхушечного толчка влево, набухшие яремные вены) на фоне нормальной (сохраненной) фракции выброса ЛЖ и нарушенной диастолической функции ЛЖ по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). Определение концентрации натрийуретических пептидов (НУП) облегчает диагностику СНсФВЛЖ в амбулаторных условиях [19]. Таким образом, четкие алгоритмы действий помогают подтвердить или исключить подозреваемое заболевание как на этапе амбулаторного приема, так и в стационарных условиях.
Терминология постоянно претерпевает коррекцию [20], так как СНсФВЛЖ представляет собой отдельную клиническую форму и не является родственным фенотипом сердечной недостаточности с низкой ФВЛЖ (СНнФВЛЖ) [21]. Пациенты характеризуются клиническими, гемодинамическими и эхокардиографическими особенностями, имеют специфический профиль биомаркеров по сравнению с пациентами с низкой ФВЛЖ, а также неблагоприятный прогноз, что требует изучения клеточных, генетических и патоморфологических структур миокарда. Среди пациентов с СНсФВЛЖ преобладают женщины пожилого возраста с избыточной массой тела и ожирением, инсулинорезистентностью или СД, вызывающими устойчивое провоспалительное состояние, усугубляющее имеющееся ремоделирование миокарда, обусловленное АГ, ИБС и/или перенесенным инфарктом миокарда [1, 21]. Компенсаторная нейрогормональная активация при снижении сократимости миокарда и сердечного выброса не столь характерны для СНсФВЛЖ в отличие от СНнФВЛЖ, что обуславливает наличие нормальных уровней НУП примерно у 30% пациентов с подтвержденной СНсФВЛЖ [9, 21]. При этом пациенты с СНсФВЛЖ и нормальным уровнем НУП обладают более высоким риском смерти или повторных госпитализаций по сравнению с пациентами без сердечной недостаточности (СН) (отношение рисков 2,74, 95% доверительный интервал 1,02—7,32), что подчеркивает важность этого фенотипа [22].
Современные возможности диагностики СНсФВЛЖ на амбулаторном этапе
Ранними проявлениями СН, в том числе и с сохраненной ФВЛЖ, могут быть утомляемость, проявляющаяся при обычной физической нагрузке, и одышка, которая обусловлена как кардиальными, так и некардиальными причинами [23, 24]. Изученные физиологические механизмы, лежащие в основе СНсФВЛЖ, представлены гипертрофией и фиброзом миокарда ЛЖ, нарушением диастолической функции и субклинической систолической дисфункцией ЛЖ, нарушением функции почек, что приводит к повышению внутрисердечного давления наполнения, задержке жидкости и снижению переносимости физической нагрузки [25, 26]. В этой связи изучение патофизиологических механизмов на клеточном митохондриальном уровне, лежащих в основе СН вообще и СНсФВЛЖ в частности, может улучшить понимание формирования данного фенотипа и позволит найти подходы как к ранней диагностике, так и к своевременной коррекции у этой категории пациентов. Вместе с тем, диагностика СНсФВЛЖ вызывает существенные затруднения, особенно у эуволемических амбулаторных пациентов с одышкой при физической нагрузке и видимым отсутствием застойных явлений в состоянии покоя. Иследование Germing A., в котором приняли участие 291 женщина в возрасте от 69 до 79 лет с синусовым ритмом, ФВЛЖ >50% и индексом конечно-диастолического объема ЛЖ <97 мл/м2, показало превалирование диастолической дисфункции ЛЖ. По данным тканевой допплер-ЭхоКГ у 122 (41,9%) пациенток диагностирована диастолическая дисфункция, основанная в 94% случаев на 2 критериях: у 50 пациенток на критерии E/e’ >15”, у 65 пациенток на критерии «15 >E/e’1 >8, индексом массы миокарда ЛЖ >122 г/м2. Пациенты с диастолической дисфункцией имели более высокий индекс массы тела (ИМТ, 28,34±4,50 против 27,01±4,55 кг/м2; p=0,014) и уровень НУП (86,18±178,92 против 51,79±50,4 пг/мл; p=0,018), более частую встречаемость в анамнезе АГ (82 против 63,9%; p=0,001) и госпитализаций по поводу ХСН (13,1 против 5,3%; p=0,033) по сравнению с пациентами без признаков нарушения диастолической функции. Однако обратило на себя внимание одинаковое количество пациенток с жалобами на одышку при нагрузке в двух группах (40,2 и 40,8%, p=0,994). В качестве предикторов диастолической дисфункции логистическая регрессионная модель определила систолическое давление в легочной артерии (ОШ 1,249, 95% ДИ 1,113—1,400, p=0,0001), индекс объема левого предсердия (ОШ 1,098, 95% ДИ 1,037—1,162, p=0,001), НУП (ОШ 1,011, 95% ДИ 1,004—1,109, p=0,001) и ИМТ (ОШ 1,151, 95% ДИ 1,053—1,267, p=0,002) [27]. Отмечена слабая связь диастолической дисфункции с наличием одышки, что подтверждает вклад других структурных или гемодинамических изменений для объяснения механизмов появления одышки. Также неясно, дополнительные факторы являются вторичными по отношению к более поздней стадии диастолической дисфункции или связаны с сердечно-сосудистым заболеванием? В последние годы разрабатываются неинвазивные диагностические критерии, позволяющие дифференцировать одышку при СНсФВЛЖ от одышки иного генеза, поскольку основанных на доказательствах критериев в настоящее время нет. Концепция диагностических алгоритмов включает визуализирующие методы и биомаркеры в виде НУП [20]. Упрощенный диагностический алгоритм включает в себя оценку симптомов и признаков ХСН, ФВЛЖ ≥50%, объективные признаки структурных и/или функциональных аномалий сердца, согласующиеся с наличием диастолической дисфункции ЛЖ/повышенным давлением наполнения ЛЖ, включая повышение НУП (табл. 2) [28]. Такой подход позволяет начать диагностический поиск параллельно с оценкой гемодинамических параметров, данных Эхо-КГ или НУП и получить разнообразные данные для одного и того же пациента. В настоящее время предложен новый пошаговый алгоритм диагностики СНсФВЛЖ — «HFA-PEFF — diagnostic algorithm» [29], который включает оценку клинического состояния пациента, Эхо-КГ в покое и при нагрузке, определение уровня НУП и инвазивную оценку гемодинамики, предполагающую катетеризацию сердца (см. рисунок). Данный алгоритм включает 4 этапа. Этап 1 — предтестовая оценка (П), обычно проводится на амбулаторном этапе и включает оценку симптомов и признаков СН, типичные клинико-демографические показатели (ожирение, АГ, сахарный диабет, старший возраст, фибрилляция предсердий), диагностические лабораторные показатели, ЭКГ и Эхо-КГ. При отсутствии выраженных некардиальных причин одышки возможно заподозрить СНсФВЛЖ при условии нормальной ФВЛЖ, отсутствии патологии клапанов сердца или ишемии и наличии хотя бы одного фактора риска. Повышенный уровень НУП повышает вероятность, но его нормальный уровень не исключает СН. Это обусловлено высокой отрицательной (0,94—0,98) и низкой положительной предсказательной способностью НУП (0,66—0,67) при ХСН [17]. Этап 2 — расширенная Эхо-КГ (Э), обычно проводится с обязательным определением скорости трансмитрального кровотока в фазу раннего наполнения, скорости движения фиброзного кольца митрального клапана, давления наполнения ЛЖ с помощью оценки E/e’, индекса объема левого предсердия, массы миокарда ЛЖ, скорости трикуспидальной регургитации и уровней НУП. Большие (2 балла) и малые (1 балл) критерии определяются, исходя из этих данных. Сумма баллов 5 и выше свидетельствует в пользу СНсФВЛЖ, менее 1 балла исключает данный диагноз, промежуточное значение (2—4 балла) ставит под сомнение диагноз и требует проведения третьего этапа. Этап 3 — функциональное тестирование (Ф1), рекомендована Эхо-КГ или инвазивный тест с физической нагрузкой. Этап 4 — финальная этиология (Ф2), рекомендован для установления возможной специфической причины СНсФВЛЖ или поиска альтернативной причины. Стресс-Эхо-КГ с применением пробы с пассивным подъемом ног [30] и модифицированного алгоритма HFA-PEFF позволила выявить СНсФВЛЖ у 58,9% пациентов старше 55 лет с АГ высокого риска с сохраненной ФВ и симптомами СН при наличии ожирения и/или фибрилляции предсердий и СД с ФВЛЖ ≥50% с клиническими проявлениями в виде одышки при нагрузке, слабости, отеков. Это позволяет использовать данный метод в некоторых клинических ситуациях при наличии ожирения с ИМТ >35 кг/м2 (специфичность 88%), хронической болезни почек (ХБП) (≥3 ст., специфичность 90%), фибрилляции предсердий (специфичность 96%), СД (специфичность 88%), кардиостимулятора (специфичность 99%), кардиомегалии при рентгенографии органов грудной клетки (специфичность 96%), ФВЛЖ от 50 до 54% (специфичность 96%), E/e’>14 (специфичность 89%), систолическом давлении в легочной артерии >35 мм рт.ст. (специфичность 86%), NT-proBNP >450 пг/мл (специфичность 85%) и дисфункции правого желудочка специфичных для СНсФВЛЖ [24]. Предикторами СНсФВЛЖ рассматриваются фибрилляция предсердий, ИМТ >30 кг/м2, возраст >60 лет, лечение ≥2 антигипертензивными препаратами, соотношение скорости раннего митрального диастолического притока к скорости релаксации ткани митрального кольца, систолическое давление в легочной артерии >35 мм рт.ст., СД или предиабет, индекс объема левого предсердия 30 мл/м2, ХБП ≥3 ст., NT-proBNP >275 пг/мл (табл. 3). Прогностическими переменными рассматриваются ожирение, фибрилляция предсердий, возраст более 60 лет, лечение АГ с помощью 2 и более антигипертензивных препаратов, E/e’>9 и систолическое давление в легочной артерии >35 мм рт.ст. (табл. 1). На основании этих 6 переменных подсчитывают общий балл от 0 до 9. Каждый балл (ОШ 1,98; 95% ДИ 1,74—2,30; p<0,0001) с площадью под ROC кривой 0,841 (p<0,0001) увеличивает вероятность диагноза. У пациентов с одышкой и повышенным уровнем NT-proBNP вероятность СНсФВЛЖ и СН составляет 93%, у пациентов с нормальными значениями NT-proBNP — 68% (p=0,054) [31]. Независимым предиктором рассматривается выраженная АГ, требующая назначения ≥2 гипотензивных препаратов. Наличие СД не добавляло дополнительной диагностической ценности к ожирению, что подтверждает важность ожирения как одной из ведущей причины СНсФВЛЖ. Эти критерии положены в основу шкалы H2FPEF, которая помогает дифференцировать необъяснимую одышку при физической нагрузке и оценить необходимость дальнейшего обследования пациента. Проведенное исследование подтверждает гипотезу, что СНсФВЛЖ возможно рассматривать как многофакторное состояние с множественными сопутствующими заболеваниями. По мнению Y. Reddy и соавт. [23], минимум два заболевания (ожирение и фибрилляция предсердий) независимо друг от друга увеличивают вероятность наличия данного фенотипа ХСН.
Таблица 2. Признаки СНсФВЛЖ
| Критерий | Значение |
| NT-proBNP | >125 пг/мл (СР); >365 пг/мл (ФП) |
| BNP | >35 пг/мл (СР); >105 пг/мл (ФП) |
| Е/е´ | >9 |
| ТР | >2,8 м/с |
| СДЛА | >35 мм рт.ст. |
| Индекс объема ЛП | >34 мл/м2 (СР); >40 мл/м2 (ФП) |
| иММЛЖ | ≥115 г/м2 (мужчины); ≥95 г/м2 (женщины); ИОТ >0,42 |
Примечание. NT-proBNP — N-концевой фрагмент мозгового НУП; Е/е´ — отношение трансмитрального Е пика к тканевому миокардиальному допплеровскому е´;ТР — регургитация на трикуспидальном клапане; СДЛА — систолическое давление в легочной артерии; СР — синусовый ритм; ФП — фибрилляция предсердий; иММЛЖ — индекс массы миокарда ЛЖ; ИОТ — индекс относительной толщины.
Алгоритм диагностики СНсФВЛЖ.
Таблица 3. Предикторы СНсФВЛЖ согласно многофакторному анализу
| Параметр | Отношение шансов (95% ДИ) | Коэффициент бета | p-критерий |
| Фибрилляция предсердий | 4,59 (1,84—13,22) | 1,52 | 0,0007 |
| Индекс массы тела >30 кг/м2 | 2,90 (1,68—5,09) | 1,07 | 0,0001 |
| Возраст >60 лет | 2,12 (1,12—3,82) | 0,75 | 0,01 |
| Прием ≥2 антигипертензивных средств | 1,78 (1,04—3,02) | 0,58 | 0,03 |
| E/e’ >9 | 1,87 (1,07—3,26) | 0,63 | 0,03 |
| Систолическое давление в легочной артерии >35 мм рт.ст. | 1,74 (0,92—3,35) | 0,55 | 0,09 |
| Сахарный диабет или предиабет | 1,67 (0,97—2,87) | 0,51 | 0,06 |
| Индекс объема ЛП 30 мл/м2 | 1,59 (0,88—2,88) | 0,47 | 0,1 |
| ХБП ≥3 ст. | 1,46 (0,66—3,30) | 0,37 | 0,4 |
| NT-proBNP >275 пг/мл | 1,26 (0,66—2,41) | 0,23 | 0,5 |
| Оценка шкалы H2FPEF (площадь под кривой 0,841; p<0,0001) | |||
| Индекс массы тела >30 кг/м2 | 3,10 (1,85—5,18) | 1,13 (Балл 2) | <0,0001 |
| Фибрилляция предсердий | 5,78 (2,28—14,62) | 1,75 (Балл 3) | <0,0001 |
| Возраст >60 лет | 2,83 (1,65—4,84) | 1,04 (Балл 1) | 0,0001 |
| Прием ≥2 антигипертензивных средств | 1,99 (1,18—3,33) | 0,69 (Балл 1) | 0,01 |
| E/e’ >9 | 2,15 (1,27—3,67) | 0,77 (Балл 1) | 0,005 |
| Систолическое давление в легочной артерии >35 мм рт.ст. | 2,05 (1,11—3,78) | 0,72 (Балл 1) | 0,02 |
Воспалительно-метаболический фенотип СНсФВЛЖ
Одним из направлений изучения СНсФВЛЖ является фенотип-ориентированный подход. Пациенты с СНсФВЛЖ достаточно гетерогенны, что обусловлено разнообразием факторов риска, сопутствующих заболеваний, этиопатогенетических факторов, способствующих декомпенсации и трансформации в ХСН [32]. Большинство пациентов с СНсФВЛЖ относятся к фенотипу, ассоциируемому с системным воспалением и метаболическими расстройствами [33]. M. Packer и соавт. [34] выделили воспалительно-метаболический фенотип СНсФВЛЖ, который, преимущественно, встречается у женщин старшего возраста и характеризуется повышенной активностью биомаркеров воспаления, увеличением эпикардиальной жировой ткани, микрососудистой эндотелиальной дисфункцией, нормальным или слегка увеличенным конечно-диастолическим объемом ЛЖ и повышенным систолическим АД. Предположительно, в основе развития данного фенотипа лежит нарушение активности медиаторов хронического воспаления, продуцируемых адипоцитами. Широкий спектр таких метаболических и воспалительных хронических заболеваний и состояний, как сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, псориаз и ревматоидный артрит может способствовать формированию данного фенотипа независимо от наличия атеросклеротического поражения коронарных артерий. Аналогично коронарным артериям, миокард также является мишенью системного воспалительного процесса, который инициируется в тканях некардиального происхождения. Эти заболевания негативно влияют на коронарное микрососудистое русло, способствуют накоплению и дисфункции эпикардиальной жировой ткани, внутримиокардиальному накоплению липидов. Эпикардиальное высвобождение провоспалительных медиаторов может вызывать микрососудистую дисфункцию и фиброз в прилегающей миокардиальной ткани. Когда данный процесс распространяется на предсердия, то формирование электроанатомического ремоделирования может способствовать развитию ФП. При вовлечении в патологический процесс миокарда ЛЖ снижается податливость камер сердца, увеличиваются диастолическая жесткость и давление наполнения ЛЖ. Таким образом, формируется воспалительно-метаболическая СНсФВЛЖ, идентификация которой основана не на определении ФВЛЖ, а на выявлении именно признаков системного воспаления и воспаления жировой ткани, микроваскулярной эндотелиальной дисфункции и миокардиального фиброза [35].
Патогенетические механизмы, которые запускают формирование воспалительно-метаболического фенотипа, особенно характерны для женского организма из-за более высокой склонности к развитию системных метаболических и аутоиммунных процессов, запускающих воспаление. Экспансия адипозной ткани сопровождается инфильтрацией макрофагами, синтезирующими фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, продукцией адипоцитокинов, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
В последние годы огромное значение уделяется изучению эпикардиальной адипозной ткани как отдельному эндокринному органу, влияющему на метаболизм и функции разных органов и тканей, включая сосуды и сердце. Тесная ассоциация нарушенной диастолической функции ЛЖ с толщиной эпикардиальной адипозной ткани отмечена только у женщин (p=0,002) [36]. При этом наблюдается корреляционная взаимосвязь между метаболическими и гормональными нарушениями, сопровождающимися экспансией и воспалением эпикардиальной жировой ткани, микроциркуляторной дисфункцией, фиброзом желудочков, нарушением диастолического наполнения ЛЖ и высоким риском ИБС и СН [19]. В перечне предикторов СНсФВЛЖ наблюдаются хронические системные воспалительные заболевания в виде ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориаза, системного склероза, воспалительных заболеваний кишечника, хронической болезни почек, астмы, рассеянного склероза, ожирения, СД, полиорганного метаболического синдрома с неалкогольным жировым стеатозом печени, гипотиреозом, первичным гиперальдостеронизмом, эректильной дисфункцией [37]. У женщин, в отличие от мужчин, более высокие уровни лептина и альдостерона сопряжены с более выраженными сердечно-сосудистыми последствиями системного воспаления и метаболических нарушений. Вместе с тем уровень циркулирующих НУП гораздо ниже у женщин, особенно при сопутствующем ожирении, СД, метаболическом синдроме. Эти расстройства сопровождаются нарушением ответа на действия НУП в жировой ткани, кровеносных сосудах и почках, так как НУП подавляют задействованные при системном воспалении механизмы и уменьшают выработку провоспалительных цитокинов макрофагами и адипоцитами [38].
Индекс глобальной функции ЛЖ и бендопноэ в качестве маркеров воспалительно-метаболического фенотипа СНсФВЛЖ
Наличие хронических воспалительных и метаболических заболеваний позволяет предположить наличие воспалительно-метаболического фенотипа у пациентов с СНсФВЛЖ. В качестве маркера воспалительно-метаболического фенотипа СНсФВЛЖ рассматривается индекс глобальной функции (ИГФ) левого желудочка (ЛЖ). Это визуализирующий маркер, объединяющий функциональные и структурные параметры ЛЖ, наиболее полно отражающий компенсаторные изменения объема и массы миокарда, производительность и ремоделирование ЛЖ, по сравнению с ФВЛЖ [39]. ИГФ ЛЖ является отношением ударного объема ЛЖ к глобальному объему ЛЖ и представлен суммой среднего объема полости ЛЖ [(конечный диастолический объем ЛЖ + конечный систолический объем ЛЖ)/2] и объема миокарда (масса миокарда ЛЖ/плотность ЛЖ) [39]. ИГФ ЛЖ ≤21,1% ассоциирован с худшей выживаемостью пациентов (ОШ 4,16, 95% ДИ 1,31—13,28, p=0,016) и может рассматриваться в качестве предиктора декомпенсации СНсФВЛЖ с последующим летальным исходом (площадь под ROC-кривой 0,828±0,057, 95% ДИ 0,72—0,94, p<0,001; чувствительность 73,3%, специфичность 70,0%) [40]. Данный показатель можно использовать на амбулаторном этапе в качестве маркера декомпенсации клинического состояния пациентов с СНсФВЛЖ и прогнозирования летального исхода. В 2014 г. J.T. Thibodeau и соавт. [41] впервые описали симптомы бендопноэ или флексодиспноэ при СНсФВЛЖ. Развивающаяся в течение 30 с одышка при наклоне корпуса вперед из положения сидя свидетельствует о гемодинамической перегрузке левых отделов сердца и неблагоприятном прогнозе вследствие декомпенсации ХСН и смерти от всех причин [42, 43]. Данный симптом чаще встречается у лиц мужского пола с ФВЛЖ <45% [42]. К преимуществам бендопноэ относится отсутствие взаимосвязи со значениями индекса массы тела выше нормы [42], что позволяет проводить оценку данного симптома у лиц с избыточной массой тела и ожирением, к которым относятся пациенты с воспалительно-метаболическим фенотипом СНсФВЛЖ. Наличие бендопноэ у пациентов с воспалительно-метаболическим фенотипом СНсФВЛЖ обуславливает необходимость дальнейшего изучения и разработки методов коррекции.
Механизмы участия митохондриальной дисфункции в развитии СН
В реальной клинической практике у большинства пациентов с воспалительно-метаболическим фенотипом СНсФВЛЖ сложный механизм ее развития необходимо рассматривать как нарушение клеточного метаболизма, обусловленное митохондриальной недостаточностью [33]. Это, прежде всего, отражается на метаболизме в кардиомиоцитах в виде нарушения функционирования энерговырабатывающих органелл клетки (митохондрий). Основная роль митохондрий — обеспечение клеток энергией. Образование энергии происходит за счет молекул АТФ в биохимических циклах клеточного дыхания. Степень выраженности патологического процесса в кардиомиоцитах связана со степенью зависимости его тканевых элементов от аэробного дыхания. Основными биохимическими процессами, происходящими в митохондриях, являются цикл трикарбоновых кислот, окисление жирных кислот, карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи и окислительное фосфорилирование. Провоцирующими и инициирующими факторами являются нарушения липидного обмена, гипергликемия, формирование белковых агрегатов в клетках. Аутоиммунные воспалительные повреждения под влиянием свободно-радикальных процессов, активизации механизмов деградации митохондрий, стимуляции апоптогенных сигналов, увеличения концентрации ионов кальция в цитоплазме клеток миокарда обусловливают нарушение баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. В условиях недостатка кислорода происходит замедление работы наиболее эффективного с энергетической точки зрения аэробного пути окисления глюкозы, основную роль в котором играет цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) и пируват-дегидрогеназная реакция, играющая ключевую роль в сопряжении гликолиза и ЦТК. Оба этих биохимических каскада происходят в матриксе митохондрий, и в результате образуются субстраты, окисляющиеся в дыхательной цепи митохондрий, локализованной во внутренней митохондриальной мембране и непосредственно отвечающей за синтез аденозинтрифосфата — основного источника энергии для всех процессов, протекающих в клетке. В результате торможения аэробного окисления глюкозы происходит вынужденная перестройка энергообразования на анаэробный механизм, активируется гликолитическое расщепление глюкозы. Анаэробный гликолиз — сложный ферментативный процесс распада глюкозы, протекающий без потребления кислорода, конечным продуктом которого является молочная кислота. В процессе гликолиза образуется аденозинтрифосфорная кислота. Основная роль в процессе гликолиза принадлежит нескольким ферментам. В их число входят лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и альфа-глицерофосфатдегидрогеназа (α-ГФДГ) [44, 45]. ЛДГ действует на последнем этапе гликолиза, происходящего в анаэробных условиях и сопровождающегося восстановлением лактата из пирувата. Большая часть фермента, непрочно связанная с клеточными структурами, встречается в цитоплазматическом матриксе, меньшая его часть прочно прикреплена к мембранам митохондрий. В условиях гипоксии и угнетения ЦТК не происходит превращения пировиноградной кислоты в ацетил-СоА в пируватдегидрогеназной реакции, и весь накопившийся пируват под действием ЛДГ превращается в лактат. Таким образом, в условиях гипоксии происходят накопление молочной кислоты и формирование внутриклеточного ацидоза. α-ГФДГ обеспечивает челночный механизм между гликолизом и циклом Кребса. Сущность этого механизма состоит в переносе восстановительных эквивалентов из цитозоля в митохондрии. Торможение аэробного окисления глюкозы ведет к разобщению гликолиза и ЦТК за счет торможения пируватдегидрогеназной реакции. В результате в ЦТК перестает поступать ключевой субстрат-ацетилСоА. Функцию основного его поставщика берет на себя бета-окисление свободных жирных кислот (СЖК) [6]. СЖК не могут подвергаться никаким биохимическим превращениям, в том числе окислению, пока не будут активированы. Активация жирной кислоты протекает на наружной поверхности мембраны митохондрий при участии АТФ, коэнзима A и ионов Mg2+. Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой. Переносчиком активированных жирных кислот с длинной цепью через внутреннюю митохондриальную мембрану служит карнитин. Реакция протекает при участии специфического цитоплазматического фермента карнитин-ацилтрансферазы. Процесс окисления жирных кислот в митохондриях клетки включает несколько последовательных энзиматических реакций, в результате которых происходит последовательное отщепление молекул ацетил-СоА с последующим окислением их в цикле Кребса с образованием АТФ. Одним из ключевых ферментов этого энзиматического каскада является длинноцепочечная 3-кетоацил-КоА-тиолаза. Такой путь образования АТФ требует больших затрат кислорода и в условиях ишемии оказывается метаболически затратным и невыгодным. Кроме того, избыток СЖК и ацетил-КоА ингибирует пируватдегидрогеназную реакцию и приводит к дальнейшему разобщению процессов гликолиза, окислительного декарбоксилирования и ЦТК. Накопление СЖК в цитоплазме оказывает повреждающее действие на клеточные мембраны, в том числе и на мембранные структуры митохондрий, нарушая их функцию. Таким образом, в результате вызванного гипоксией перехода метаболизма миокарда на преимущественное использование с энергообразующей целью окисления СЖК в противовес аэробному окислению глюкозы происходит накопление в клетке избыточного количества лактата и протонов водорода, и, как следствие, развивается внутриклеточный ацидоз, усугубляемый избыточным накоплением СЖК. Последние при имеющем место в условиях недостатка кислорода снижении скорости окислительного фосфорилирования не успевают окислиться в ЦТК. Происходит накопление ацетил-СоА. Внутриклеточный ацидоз ведет к активации H/Na-насоса и накоплению в цитозоле ионов натрия. Снижение концентрации натрия достигается работой Na/Ca-насоса, в результате чего происходит накопление в цитозоле ионов кальция. Перегрузка кальцием ведет к нарушению сокращения и расслабления кардиомиоцитов и снижению сократительной способности миокарда, что может провоцировать развитие СНсФВЛЖ. Избыток кальция непосредственно оказывает повреждающее действие на мембраны митохондрий, активируя Са-зависимые фосфолипазы, разрушающие липидный бислой митохондриальных мембран. Это ведет к перегрузке кальцием самих митохондрий и, как следствие, разобщению окислительного фосфорилирования [44—46]. Таким образом, развивается так называемый «кальциевый парадокс», когда происходит замыкание порочного круга, начатого угнетением митохондриального энергообразования за счет недостатка кислорода. Как следствие «кальциевого парадокса», торможение окислительного фосфорилирования во внутренней мембране митохондрий в условиях ишемии и его разобщение ведут к снижению активности ключевого фермента энергетического обмена — сукцинатдегидрогеназы. Рассмотренные механизмы приводят сначала к электрофизиологическим нарушениям, диастолической, а затем и систолической дисфункции ЛЖ, СНсФВЛЖ и лишь позднее к клиническим проявлениям. Данная последовательность изменений получила название «ишемического каскада». Очевидно, что развивающиеся в дальнейшем те или иные клинические проявления представляет собой его конечный этап, по сути «верхушку айсберга», в основании которого лежат возникшие из-за нарушений перфузии изменения метаболизма миокарда и, прежде всего, митохондриальная дисфункция [46]. Во многих случаях СНсФВЛЖ миокардиальный кровоток может быть нормальным или почти нормальным в покое, но имеется снижение коронарного резерва, когда повторяющиеся эпизоды ишемии, индуцированной нагрузкой, вызывают хроническую сократительную дисфункцию. В контексте приведенной концепции встает закономерный вопрос о методах диагностики митохондриальной дисфункции у больных с СНсФВЛЖ и оценки степени ее выраженности. Для диагностики митохондриальных нарушений применим цитохимический анализ активности митохондрий в клетках периферической крови, определение активности ЛДГ и ГФДГ, а также целого спектра митохондриальных ферментов с компьютерной морфометрической оценкой результатов микроскопии. Высокочувствительный цитохимический метод является ценным диагностическим инструментом при подборе медикаментозного лечения и при оценке динамики митохондриальной дисфункции в процессе терапии, позволяет сделать вывод о его эффективности и прогнозировать результат лечения [46]. Изменения метаболизма кардиомиоцитов при СНсФВЛЖ могут рассматриваться как таргетная точка приложения медикаментозного воздействия с помощью препаратов, способных прямо воздействовать на процессы, протекающие в митохондриях. К настоящему моменту создан ряд препаратов, прямо воздействующих на метаболические процессы в митохондриях кардиомиоцитов, получивших название «миокардиальные цитопротекторы». Одним из представителей является фосфокреатин (Неотон) с митохондриальной кардиопротективной эффективностью.
Таргетный механизм действия фосфокреатина обусловлен мембранопротекцией и энергетической стабилизацией сарколеммы кардиомиоцитов, способностью повышать устойчивость ишемизированного миокарда на трех уровнях: мембранном, внутриклеточном и внеклеточном. Улучшая реологические показатели крови и микроциркуляции, стабилизируя мембрану кардиомиоцитов, нормализуя внутриклеточный метаболизм, фосфокреатин корректирует митохондриальную дисфункцию. Являясь ключевым компонентом внутриклеточной системы энергетической буферизации и транспортировки энергии с места синтеза к месту использования, фосфокреатин поддерживает сократительную способность миокарда. Дозирование инфузионной формы фосфокреатина (Неотон) индивидуально. Таким образом, дальнейшее изучение значения митохондриальной дисфункции в развитии СНсФВЛЖ будет способствовать формированию более целостной картины их патогенетических механизмов и разработке новых оригинальных технологий профилактики и лечения данного заболевания.
Заключение
СНсФВЛЖ представляет собой прогрессирующее патологическое состояние, включающее группу хронических неинфекционных заболеваний, каждое из которых вносит вклад в развитие данного фенотипа. Своевременная диагностика СНсФВЛЖ, особенно у лиц старшего возраста с эуволемией и сопутствующей патологией, затруднена, особенно на догоспитальном этапе, в связи с чем на сегодняшний день предложены комплексные алгоритмы диагностики с учетом клинических, демографических и гемодинамических показателей.
Фенотипирование, основанное на патогенетических механизмах развития СНсФВЛЖ, является перспективным направлением в изучении сердечной недостаточности и позволит выбрать верную тактику лечения этой категории пациентов с учетом гендерных, гемодинамических (гипертензия левого предсердия, легочная гипертензия и увеличение объема плазмы), воспалительных и метаболических изменений (системное микрососудистое воспаление, кардиометаболические функциональные нарушения, фиброз миокарда). ИГФ ЛЖ и бендопноэ являются перспективными маркерами определения тяжести клинического состояния и неблагоприятного прогноза у пациентов с воспалительно-метаболическим фенотипом СНсФВЛЖ. Однако ограниченное количество работ, посвященных изучению данных маркеров, обуславливает потребность в дальнейших исследованиях. Учитывая молекулярную основу патогенетических нарушений при гипоксии и ишемии, составляющих, главным образом, процессы нарушения ключевых функций митохондрий (АТФ-продуцирующей и Ca2+-депонирующей) и приводящих к энергетической дисфункции кардиомиоцитов, нарушению возбудимости миокарда, невозможности осуществления сократительной функции, правомочно рассматривать митохондриальную дисфункцию как один из механизмов, участвующий в развитии СНсФВЛЖ. Диагностическая оценка митохондриальной дисфункции позволяет в качестве метода коррекции рассматривать кардиопротекторную терапию фосфокреатином (Неотоном) и, вместе с тем, заслуживает дальнейшего клинического изучения при СНсФВЛЖ.
Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1Е/е´ — отношение трансмитрального Е пика к тканевому миокардиальному допплеровскому е´.