Введение
Лечение пациентов с воротной холангиокарциномой (ВХ) остается одной из нерешенных проблем, с которой сталкиваются хирурги-гепатологи [1]. По данным ведущих клиник мира, 5-летняя выживаемость после обширных резекций печени при раке конфлюенса долевых протоков составляет от 20 до 60% в зависимости от стадии заболевания [2, 3].
На протяжении последних десятилетий углубление знаний об анатомии печени и желчевыводящих путей, совершенствование реанимационно-анестезиологической службы и хирургических технологий позволили расширить показания к обширным и комбинированным резекциям печени, что привело к увеличению процента радикальных операций и улучшило отдаленные результаты лечения [4, 5]. «Агрессивный» подход в хирургическом лечении больных ВХ позволяет достичь резектабельности опухоли в 70% случаев, а 5-летняя выживаемость в ряде хирургических центров достигает 60% [4, 6]. В некоторых исследованиях показано, что расширение объема операции за счет резекции I сегмента печени статистически достоверно увеличивает выживаемость больных ВХ [7, 8].
В настоящее время считается, что, помимо радикальности, на отдаленные результаты хирургического лечения влияют многие клинические и морфологические факторы [9—11]. Такие прогностические факторы, как степень дифференцировки клеток опухоли, глубина инфильтрации окружающих опухоль тканей, периневральная и микрососудистая инвазия, а также наличие отдаленных метастатических очагов коррелируют с показателями выживаемости пациентов с ВХ [12, 13].
Рядом авторов также отмечено, что край резекции, поражение регионарных лимфатических узлов, степень дифференцировки опухоли и сосудистая инвазия, возраст больных, соматический статус, стадия заболевания по TNM (стадия Т) являются независимыми прогностическими факторами продолжительности жизни пациентов [12, 14].
Вместе с тем единого понимания роли прогностических факторов у больных ВХ нет [12], что связано с небольшими выборками включаемых в исследование пациентов и отсутствием глубокого анализа морфологических характеристик опухоли в аспекте отдаленных результатов хирургического лечения.
Цель исследования — анализ результатов хирургического лечения больных ВХ с учетом клинико-морфологических характеристик опухоли.
Материал и методы
В период с 2003 по 2016 г. в ФГБУ «НМИЦХ им. А.В. Вишневского» Минздрава России прооперированы 84 пациента с диагнозом «воротная холангиокарцинома» (табл. 1),
Большинство операций проведено в объеме гемигепатэктомии (ГГЭ) или расширенной гемигепатэктомии (РГГЭ). Реже выполняли изолированную резекцию желчных протоков. В период с 2003 до 2010 г. выполняли резекцию SIV, V печени с резекцией желчных протоков.
При поражении конфлюенса желчных протоков (IV тип по Bismuth—Corlette) выбор варианта хирургического лечения прежде всего зависел от результатов срочной интраоперационной биопсии проксимального края желчного протока, а в ряде случаев от технической возможности формирования билиодигестивного анастомоза. В 34% случаев опухолевые клетки выявлены в левом долевом протоке, в 8,6% — в правом, что определило преимущественное выполнение левосторонней ГГЭ в этой группе больных.
Критерии исключения из анализа: первично-множественный рак, внепеченочное распространение ВХ, ранее проведенные операции на печени и желчных протоках без их резекции, паллиативные варианты резекции печени и желчных протоков, отсутствие сохранности биологических характеристик опухоли, комбинированный гепатохолангиоцеллюлярный рак.
В нашей работе исследованы морфологические характеристики опухоли (всего 9), которые ответственны за опухолевую прогрессию и ассоциируются, по данным литературы, с отдаленными результатами хирургического лечения. Определена большая встречаемость положительного результата таких параметров, как микрососудистая (42,9%) и лимфососудистая (11,8%) инвазия, положительный край резекции (59,2%), периневральная инвазия (83,3%), глубина инвазии (полная инвазия стенки протока 83,3%), наличие клеток в окружающей жировой клетчатке (92,3%), прорастание всей толщи стенок желчных протоков с выходом за ее пределы (57,1%).
Указанные показатели использованы для оценки регионального распространения опухоли и стадирования заболевания по pTNM, а также для определения радикальности операции. Для этого все факторы разделены на две группы в зависимости от типа характеристик опухоли — клинические (1-я группа), морфологические (2-я группа). В 1-ю группу отобраны стадия заболевания (по данным TNM), локализация опухоли по Bismuth—Corlette и вовлечение в опухолевый процесс региональных лимфатических узлов гепатодуоденальной связки (ГДС). Вторая группа охватывает полный набор гистологических параметров (степень дифференцировки опухолевых клеток, наличие микрососудистой и лимфососудистой инвазии, опухолевые клетки в крае резекции желчного протока, инвазия в печень, периневральная инвазия, опухолевые клетки в окружающей жировой клетчатке протока, глубина инвазии стенки желчного протока, форма роста опухоли).
Анализ зависимости между выживаемостью и прогностическими факторами проведен с помощью регрессионной модели Кокса. Корреляционные связи изучены по методу Спирмена. Анализ выживаемости выполнен с помощью метода Каплана—Майера, сравнительный анализ — с помощью критерия log-rank.
Результаты
С целью выявления прогностических факторов, которые могут использоваться для составления прогностических шкал, а также выявления значимой степени влияния факторов проведен моно- и полифакторный анализ по 12 факторам, отражающим распространенность опухолевого процесса у пациентов после резекции печени и желчных протоков. Зависимость между клиническими характеристиками опухоли и выживаемостью представлена в табл. 2 (за
Как следует из табл. 2, степень дифференцировки опухолевых клеток, наличие клеток в крае резекции протока, периневральная инвазия и глубина инвазии стенки являются статистически значимыми факторами. Тип по Bismuth—Corlette не отражает распространенность опухолевого процесса, а лишь указывает на локализацию опухоли. В то же время этот фактор является важным критерием выбора варианта резекции печени и желчных протоков. Такой показатель, как поражение регионарных лимфатических узлов гепатодуоденальной связки, также не является статистически значимым.
Следует подчеркнуть, что по результатам полифакторного анализа только лимфососудистая инвазия (наличие опухолевых клеток и эмболов в лимфатических сосудах) является достоверным фактором, влияющим на отдаленные результаты. Но и степень дифференцировки опухоли не достигает статистически значимого показателя, составляя лишь 0,07.
Вместе с тем для более точного анализа влияния стадии заболевания пациенты были разделены на три группы: в 1-ю группу вошли пациенты со II стадией заболевания, во 2-ю — с IIIА и IIIВ стадиями, в 3-ю — с IV стадией (рис. 1).
Таким образом, можно заключить, что анализ влияния «клинических» факторов на выживаемость показал достоверность влияния только стадии заболевания на отдаленные результаты (р=0,05).
Изучено также влияние 9 морфологических факторов на выживаемость в зависимости от стадии заболевания по TNM и края резекции желчного протока в сформированных группах. Полифакторный анализ проведен в зависимости от наличия опухолевых клеток в крае резекции желчного протока. Пациенты разделены на 3 группы в зависимости от значения R-резекции (табл. 3).
Данные табл. 3 показывают достоверную степень влияния на выживаемость только лимфососудистой инвазии, что подтверждает результаты предыдущего общего полифакторного анализа. Сравнительный анализ с учетом деления пациентов на группы в зависимости от наличия клеток в крае резекции и без них также подтвердил статистически достоверное влияние данного фактора на отдаленные результаты (р=0,00083) (рис. 2).
Корреляционные связи между клиническими и морфологическими факторами изучены с помощью индекса корреляции Спирмена. На основании статистического анализа для изучения отобраны стадия заболевания по классификации ТNM и выживаемость как показатель отдаленных результатов хирургического лечения. Среди гистологических характеристик отобраны степень дифференцировки опухолевых клеток, лимфососудистая и периневральная инвазия, клетки в крае резекции и глубина инвазии стенки протока.
Проведенный анализ не выявил статистически значимой корреляционной связи между стадией заболевания и выживаемостью. Между данными факторами связь очень слабая и составляет 0,057. Анализ корреляционной связи между глубиной инвазии и выживаемостью также не показал статистически достоверной связи. Корреляционное отношение является отрицательным (–0,229), т. е. обратным. Между лимфососудистой инвазией и выживаемостью имеется недостоверная очень слабая обратная связь.
Анализ коэффициента ранговой корреляции между периневральной инвазией, степенью дифференцировки опухоли, краем резекции, с одной стороны, и выживаемостью, с другой, показал статистически значимую отрицательную связь. Связь всех указанных параметров умеренная (рис. 3, определение
Обсуждение
В большинстве случаев ВХ является небольшой опухолью, инфильтрирующей конфлюенс долевых протоков, представленной клетками аденокарциномы. Статистика показывает, что часто диагноз ВХ устанавливают на поздних стадиях заболевания, когда опухоль инфильтрирует сосудистые структуры и распространяется по периневральным пространствам, несмотря на довольно медленный рост [15].
Следует отметить, что классификация по Bismuth—Corlette не отражает распространенность опухолевого процесса, а лишь указывает на локализацию опухоли. В нашем исследовании продемонстрировано, что данная классификация не является достоверно значимым фактором прогноза, влияющим на выживаемость.
Детальное изучение морфологических особенностей ВХ показало, что метастазирование данного типа опухоли наблюдается на поздних стадиях заболевания [15]. По данным S. Song и соавт. [6], такие факторы, как степень дифференцировки опухоли, глубина инфильтрации прилегающих тканей и периневральная инвазия, наличие отдаленных метастазов, являются прогностическими для оценки выживаемости пациентов. В то же время при выборе объема резекции печени важен индивидуальный подход к обоснованию ее объема. Большинство проведенных нами операций составили лево- и правосторонняя ГГЭ, что было обусловлено преобладанием пациентов с III и IV типом опухоли по классификации Bismuth—Corlette.
По мнению специалистов клиники университета в г. Нагойя (Япония), где правосторонняя РГГЭ выполнялись только у 7,5—10% пациентов с опухолью Клацкина, проведение данной операции при IIIb и IV типах опухоли без вовлечения паренхимы или протока IV сегмента не является онкологически и анатомически обоснованным объемом операции [16]. Но также необходимо учесть, что предложенная проф. P. Neuhaus из клиники Charite—Virchow (Германия) концепция правосторонней трисекционэктомии с резекцией воротной вены имеет немало сторонников [17].
М. Nagino и соавт. [16] по результатам многофакторного анализа установили, что прогностически значимыми факторами, достоверно повлиявшими на выживаемость после резекции печени и желчных протоков, являлись комбинированная резекция воротной вены и печеночной артерии, проведение гемотрансфузии, гистологическая характеристика опухоли, метастазы в лимфатические узлы и степень радикальности операции.
По полученным данным, состояние лимфатических узлов гепатодуоденальной связки достоверно не влияет на выживаемость пациентов после хирургического лечения. По-видимому, такие результаты можно объяснить тем, что только у 1/3 больных имеются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Что касается лимфососудистой инвазии, то полифакторный анализ выявил достоверную степень влияния этого фактора на выживаемость. Данный факт можно объяснить тем, что лимфогенный путь является основным для диссеминации опухолевых клеток при В.Х. Следует отметить, что в отношении стадии заболевания, по данным регрессионного анализа, мы нашли ее достоверное влияние на отдаленные результаты (р=0,05), хотя статистически значимой корреляционной связи с выживаемостью пациентов не выявлено.
Итак, исходя из результатов исследования морфологических характеристик опухоли, факторами, также влияющими на выживаемость, являются степень дифференцировки опухолевых клеток, наличие клеток в крае резекции протока, периневральная инвазия, глубина инвазии. Необходимо отметить, что достоверность влияния факторов, которые не ассоциируются с отдаленными результатами, могла зависеть от малого числа «отрицательных» показателей факторов в исследуемой выборке.
Некоторые авторы указывают, что степень дифференцировки клеток опухоли является спорным фактором. S. Hasegawa и соавт. [18] не выявили изменения в выживаемости пациентов при различной степени дифференцировки опухоли, тогда как А. Saxena и соавт. [19] показали, что дифференцировка опухоли является биологическим маркером инвазивного потенциала опухоли и возможных метастазов, а также прогнозирования выживаемости пациентов.
Проведенный нами корреляционно-регрессионный анализ позволил выявить достоверные связи и зависимость между изучаемыми параметрами, что, в свою очередь, может внести ясность в понимание причинно-следственных связей между выживаемостью и факторами опухолевой прогрессии. Новые данные показывают необходимость пересмотра критериев радикальности операции с позиции отдаленного прогноза.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: dr_zharikov@mail.ru