Введение
Хронический панкреатит (ХП) — хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы (ПЖ). Длительно текущее воспаление при ХП приводит к неуклонному фиброзному перерождению ткани ПЖ и формированию кальцинатов как интрапаренхиматозных, так и внутрипротоковых [1]. Очевидно, что изменения паренхимы ПЖ и клинические проявления ХП взаимосвязаны. В течение последних 10 лет международное сообщество обратило внимание на морфологические особенности паренхимы ПЖ как фактор, позволяющий прогнозировать отдаленный результат хирургического лечения ХП [2—5].
Цель исследования — определение влияния на отдаленные результаты резекции головки ПЖ исходного морфологического состояния паренхимы ПЖ: доли сохранных ацинарных структур в резецированном участке головки ПЖ и особенностей контрастирования паренхимы ПЖ в различные фазы компьютерной томографии (КТ) с контрастным усилением.
Материал и методы
В абдоминальном отделении НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского с января 2014 г. по декабрь 2019 г. оперированы 158 пациентов с осложнениями ХП. Основным показанием к хирургическому лечению явился выраженный болевой синдром, не купируемый консервативными и эндоскопическими методами. В зависимости от тяжести поражения протоковой системы и паренхимы ПЖ выполняли резекцию головки, при которой удаляли значительную часть склерозированной паренхимы и вирсунголиты, производили продольное рассечение тела и хвоста через расширенный проток ПЖ. Операцию завершали наложением анастомоза с петлей тощей кишки, мобилизованной по Ру. При наличии кистозно-воспалительной трансформации двенадцатиперстной кишки или отсутствии возможности исключить наличие рака ПЖ 22 больным произведена панкреатодуоденальная резекция.
Критериями исключения из исследования являлись панкреатодуоденальная резекция (22 случая), утрата контактных данных (15), отказ от участия в исследовании (7), отсутствие необходимого количества морфологического материала или низкое качество представленных пациентом компьютерных томограмм (6), летальный исход (4).
Таким образом, из 158 пациентов в исследование включены 104 пациента, которым выполнена резекция головки ПЖ с продольной панкреатоеюностомией.
Большинство пациентов, включенных в исследование, были мужчины средних лет, страдающие ХП алкогольной этиологии, — 45 (36; 52). Индекс массы тела до операции составил 21,7 (20,1; 23,2) кг/м2, длительность операции — 210±50 мин, интраоперационная кровопотеря — 150 (50; 250) мл, время нахождения в стационаре после операции — 11 (8; 14) койко-дней, медиана послеоперационного наблюдения — 12 мес.
Мультиспиральная КТ брюшной полости с внутривенным болюсным контрастным усилением и регистрацией фаз исследования выполнена всем пациентам до операции. В качестве контрастного вещества использовали неионные рентгеноконтрастные водорастворимые препараты с концентрацией йода 350 мг/мл, в объеме 1,2 мл/кг массы тела со скоростью 3,5—4 мл/с. Регистрацию артериальной фазы контрастирования осуществляли на 10-й секунде от достижения целевой плотности в просвете аорты, венозной — на 40-й секунде, отсроченной — через 6 мин после введения препарата.
Компьютерные томограммы интерпритировали независимо друг от друга 2 специалиста по КТ с опытом работы от 5 лет. Специалисты не имели доступа к информации о клиническом течении заболевания и гистологическому заключению. Определение плотности паренхимы ПЖ в единицах Хаунсфилда (HU) осуществляли в венозную и отсроченную фазы путем трехкратного измерения плотности паренхимы головки, тела и хвоста ПЖ и расчета среднего арифметического значения полученных результатов. При измерении плотности избегали захвата в зону интереса области панкреатического протока и интрапаренхиматозных кальцинатов. Возникшие расхождения в заключениях устраняли в результате совместного обсуждения.
Весь операционный материал исследовали 2 независимых патоморфолога центра с не менее чем 5-летним опытом работы. Определение количества ацинусов было доступно в 100 случаях. Долю сохранных ацинарных структур определяли во время срочного либо планового гистологического исследования. Для окраски препаратов использовали гематоксилин и эозин по принятой методике. Количество ацинусов определяли как площадь, занимаемую ацинарными структурами в срезе резецированного участка ПЖ. Результат представлен в процентах от общей площади среза.
Пациенты стратифицированы в зависимости от особенностей контрастирования паренхимы ПЖ при КТ (плотность паренхимы больше в венозную фазу, чем в отсроченную, — 47/45,2% и наоборот — 57/54,8%) и доли сохранных ацинарных структур в резецированном участке ПЖ: 0—9% — 30 (30%) больных, 10—19% — 24 (24%), 20—49% — 19 (19%), 50—90% — 24 (24%), 5—90% — 3 (3%).
Послеоперационный контроль отдаленных результатов проводили не ранее 6 мес после выписки во время повторного визита в клинико-диагностическое отделение центра или с помощью телефонной связи. Приняты во внимание следующие показатели: болевой синдром, наличие эндокринной и экзокринной недостаточности, а также показатели КЖ, для чего использовали анкеты SF-36, QLQ-C30, валидированные для оценки состояния пациентов с ХП [6—9].
При характеристике болевого синдрома учитывали оценку по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), а также индексы боли (ВР, РА), полученные в результате анкетирования SF-36, QLQ-C30 [6].
Оценку экзокринной недостаточности проводили на основании потребности в заместительной ферментной терапии, ее суточной дозы, коэффициента DI (QLQ-C30), отражающего степень выраженности диареи. Об эндокринной недостаточности говорили при наличии установленного сахарного диабета.
Все результаты обработаны статистически. Количественные данные представлены в виде среднего с указанием интерквартильного промежутка или медианы с указанием первого и третьего квартилей, качественные показатели представлены в виде процентной доли. При статистическом анализе количественных показателей использовали t-критерий Стьюдента для нормально распределенных данных и тест Манна—Уитни, если распределение отличалось от нормального. Достоверность различий между качественными показателями рассчитана с помощью метода χ2 Пирсона или точного критерия Фишера для таблиц сопряженности 2×2. О достоверности различий могли говорить при двустороннем p<0,05 (точность 95%).
Результаты
Болевой синдром и особенности контрастирования паренхимы ПЖ при КТ
Разница КТ-плотности паренхимы ПЖ в венозную и отсроченную фазы исследования позволила косвенно судить о степени фиброзных изменений паренхимы ПЖ (рис. 1). Большая плотность ПЖ в венозную фазу, чем в отсроченную, свидетельствовала о большей доле функционирующей паренхимы, и, наоборот, большая плотность паренхимы в отсроченную фазу указывала на преобладание фиброзных изменений ПЖ [2, 8].
Рис. 1. Компьютерная томограмма органов брюшной полости, аксиальный срез.
Измерение плотности паренхимы поджелудочной железы в венозную (а) и отсроченную (б) фазы исследования. Плотность ткани железы в венозную фазу выше, что свидетельствует о сохраненной функционирующей ткани железы.
Интенсивность болевого синдрома на дооперационном этапе существенно не различалась (табл. 1). Полное исчезновение болевого синдрома после операции отметили 16 (34,9%) пациентов с большей плотностью паренхимы ПЖ в венозную фазу исследования и 23 (40,7%) пациента, у которых плотность паренхимы в отсроченную фазу КТ была больше, чем в венозную (p=0,19). В отдаленном периоде, несмотря на отсутствие достоверной разницы в интенсивности болевого синдрома по ВАШ, различия показателей боли в анкетах SF-36 и QLQ-C30 были статистически достоверными. Так, в обеих анкетах отмечено, что послеоперационный болевой синдром достоверно интенсивнее у пациентов с более выраженными фиброзными изменениями паренхимы ПЖ (см. табл. 1).
Таблица 1. Болевой синдром и особенности контрастирования паренхимы поджелудочной железы, баллы
| Метод оценки | Плотность паренхимы больше | p | ||
| в венозную фазу | в отсроченную фазу | |||
| ВАШ | до | 8,0 (7,0; 9,0) | 7,0 (6,0; 9,0) | 0,87 |
| после | 1,0 (0; 2,0) | 1,0 (0; 4,0) | 0,3 | |
| ВР (SF-36)a | до | 21 (0; 36,5) | 22 (0; 52) | 0,12 |
| после | 94 (74; 100) | 74 (64; 84) | 0,0002 | |
| PA (QLQ-C30)b | до | 83,3 (50; 100) | 66,7 (33,3; 83,3) | 0,52 |
| после | 0 (0; 16,7) | 16,7 (0; 33,3) | 0,02 | |
Примечание. a — при характеристике боли в анкете SF-36 большие значения соответствуют лучшему состоянию, т.е. чем больше коэффициент ВР, тем меньше респондента беспокоит боль; b — наоборот, большее значение РА в анкете QLQ-C30 указывает на более интенсивный болевой синдром.
Болевой синдром и гистологические данные
Полное исчезновение болевого синдрома (0 баллов по ВАШ) наблюдали в 22 (40,7%) случаях при количестве ацинусов до 20% и в 14 (30,4%) случаях при наличии >20% ацинусов (p=0,001) (табл. 2). Тем не менее довольно разрозненные показатели интенсивности болевого синдрома по ВАШ не позволяют однозначно заявлять о влиянии на боль количества сохранных ацинарных структур.
Таблица 2. Уровень боли при различной доле сохранных ацинарных структур, баллы
| АШ, баллы | Доля сохранных ацинарных структур, % | Всего | ||||
| 0—9 | 10—19 | 20—49 | 50—90 | 5—90* | ||
| 0 | 13 (43,3%) | 9 (37,5%) | 8 (42,1%) | 5 (20,8%) | 1 (33,3%) | 36 (36,0%) |
| 1 | 9 (30,0%) | 1 (4,2%) | 1 (5,3%) | 8 (33,3%) | 1 (33,3%) | 20 (20,0%) |
| 2 | 2 (6,7%) | 6 (25,0%) | 5 (26,3%) | 3 (12,5%) | 0 | 16 (16,0%) |
| 3 | 2 (6,7%) | 2 (8,3%) | 2 (10,5%) | 2 (8,3%) | 0 | 8 (8,0%) |
| 4 | 1 (3,3%) | 3 (12,5%) | 1 (5,3%) | 5 (20,8%) | 0 | 10 (10,0%) |
| 5 | 1 (3,3%) | 1 (4,2%) | 2 (10,5%) | 0 | 0 | 4 (4,0%) |
| 6 | 2 (6,7%) | 2 (8,3%) | 0 | 1 (4,2%) | 0 | 5 (5,0%) |
| 7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (33,3%) | 1 (1,0%) |
Примечание. * — у 3 (3%) пациентов не удалось определить точное процентное содержание ацинарных структур в связи с их неравномерным распределением в удаленном материале.
Экзокринная недостаточность и особенности контрастирования паренхимы ПЖ при КТ
В послеоперационном периоде почти 95% (54%; 94,7%) пациентов с большей плотностью паренхимы ПЖ в отсроченную фазу нуждались в дополнительном приеме ферментных препаратов, в то время как пациенты с большей плотностью паренхимы ПЖ в венозную фазу реже нуждались в использовании панкреатических ферментов (38%; 80,9%), p=0,027. При этом доза принимаемых пациентами ферментных препаратов была примерно одинаковой в обеих группах (табл. 3).
Таблица 3. Потребность в ферментных препаратах после операции
| Показатель | Плотность паренхимы больше | Всего | p | |
| в венозную фазу | в отсроченную фазу | |||
| Потребность в ферментах после операции | ||||
| нет | 9 (19,1%) | 3 (5,3%) | 12 (11,5%) | 0,027 |
| есть | 38 (80,9%) | 54 (94,7%) | 92 (88,5%) | |
| Доза ферментных препаратов, тыс. ЕД | 75 (30; 98,75) | 75 (30; 85) | 75 (30; 85) | 0,75 |
Экзокринная недостаточность и доля сохранных ацинарных структур
Уменьшение количества сохранных ацинарных структур в резецированном участке ПЖ связано с большей частотой развития экзокринной недостаточности (табл. 4). Этот факт подкреплен результатами анкетирования: по данным QLQ-C30, DI, отражающий степень диареи, составил 33,3 (0; 66,7) у пациентов с 10% и менее сохранных ацинарных структур в площади среза и достоверно стремился к нулю 0 (0; 16,7) при содержании >10% ацинусов (p=0,022).
Таблица 4. Частота развития экзокринной недостаточности в зависимости от количества ацинарных структур, % от площади среза
| Показатель | Доля сохранных ацинарных структур,% | Всего | p | ||||
| 0—9 | 10—19 | 20—49 | 50—90 | 5—90 | |||
| Экзокринная недостаточность | 0,005 | ||||||
| нет | 10 (30,3%) | 14 (60,9%) | 11 (68,8%) | 16 (69,6%) | 0 | 51 (52,0%) | |
| есть | 23 (69,7%) | 9 (39,1%) | 5 (31,3%) | 7 (30,4%) | 3 (100%) | 47 (48,0%) | |
Эндокринная недостаточность и особенности контрастирования ПЖ
Статистически достоверной взаимосвязи между особенностями контрастирования ПЖ и развитием сахарного диабета не обнаружено. В послеоперационном периоде сахарный диабет возник у 9 (19,1%) пациентов с большей плотностью паренхимы ПЖ в венозную фазу и у 8 (14%) пациентов с большей плотностью паренхимы ПЖ в отсроченную фазу (p>0,05) (рис. 2).
Рис. 2. Частота развития сахарного диабета после операции (гистограмма).
Эндокринная недостаточность и доля сохранных ацинарных структур
Аналогичные результаты получены и при анализе частоты развития сахарного диабета в зависимости от доли сохранных ацинарных структур. Сахарный диабет возник в послеоперационном периоде у 12 (20%) пациентов с минимальном количеством ацинусов (до 20% площади среза) и у 8 (17,4%) пациентов с долей сохранных ацинарных структур >20% площади среза (p=0,368).
КЖ при различном контрастировании ПЖ
Анкетирование позволило выявить достоверные различия в КЖ после операции. Так, пациенты с большей величиной КТ-плотности в венозную фазу, чем в отсроченную, продемонстрировали более высокие показатели КЖ по всем шкалам опросника SF-36 (рис. 3).
Рис. 3. Гистограмма результатов оценки качества жизни пациентов после операции в зависимости от показателей КТ-плотности поджелудочной железы (SF-36).
Здесь и на рис. 4: PF — физическое состояние; RP — работоспособность; BP — отсутствие боли; GH — общее состояние здоровья; VT — жизненная активность; SF — самообслуживание; RE — работоспособность, связанная с психологическим состоянием; MH — психологический статус; MH — совокупный психологический компонент здоровья; PH — совокупный физический компонент здоровья.
Кроме того, после подсчета результатов анкетирования QLQ-C30 выявлена тенденция, согласно которой пациенты с более высокой КТ-плотностью паренхимы ПЖ в венозную фазу в меньшей мере испытывали общее недомогание и слабость: индекс FA (fatigue) составил 11,1 (0; 22,2) против 22,2 (11,1; 44,4); p=0,09.
КЖ при различном морфологическом состоянии ПЖ
Анкетирование пациентов позволило с достоверной долей вероятности заявить, что КЖ напрямую зависит от количества сохранных ацинусов. Показатели физического состояния (PF), работоспособности (RP), общего здоровья (GH) и жизненной активности (VT) анкеты SF-36 были достоверно выше среди пациентов с большей долей ацинарных клеток (рис. 4).
Рис. 4. Гистограмма результатов оценки качества жизни пациентов после операции в зависимости от доли сохранных ацинарных структур (SF-36).
Сверху указан достоверный или приближающийся к достоверному уровень значимости, в других случаях p>0,05.
Обсуждение
В настоящее время в область интереса мирового сообщества панкреатологов входит взаимосвязь между морфологическими особенностями паренхимы ПЖ и отдаленным результатом хирургического лечения. Идея использовать степень фиброза в качестве предикторов отдаленного результата хирургического лечения ХП возникла в последние 5 лет [2—5, 10—12]. В первую очередь в своих работах исследователи используют прямые показатели, характеризующие выраженность фиброза, полученные при оценке интраоперационного морфологического материала. Лучевые исследования позволяют косвенно определить степень фиброзных изменений паренхимы ПЖ. Например, E. Bieliuniene и соавт. использовали для этого анализ T1-взвешенных МРТ-изображений [13]. Расчет КТ-плотности паренхимы ПЖ сейчас активно применяется с целью прогноза возникновения панкреатического свища после резекционных вмешательств на ПЖ [13].
Специалисты Университета Джонса Хопкинса в 2015 г. установили, что выраженный фиброз паренхимы ПЖ является независимым предиктором положительного эффекта резекционных вмешательств. Так, уменьшение или полное исчезновение болевого синдрома чаще наблюдалось у пациентов с выраженным фиброзом ПЖ (86% против 46%, p=0,001) [15].
T. Keck и соавт., проанализировав отдаленный результат у 92 пациентов после резекции ПЖ, определили, что выраженный фиброз паренхимы является благоприятным фактором купирования болевого синдрома в отдаленном периоде [16].
В 2019 г. исследователи университетской клиники Hamburg-Eppendorf, проведя анализ отдаленных результатов хирургического лечения 1146 пациентов, выделили выраженный фиброз ПЖ как благоприятный прогностический фактор [5]. Это довольно любопытное заключение, так как оно входит в противоречие с естественным восприятием процесса патоморфологии ХП и патофизиологии процесса пищеварения на этом фоне.
В нашем исследовании степень фиброза определена на основании данных контрастирования паренхимы ПЖ в венозную и отсроченную фазы КТ. Мы получили показатели, отличающиеся от результатов гамбургских коллег: уровень боли после операции был статистически значимо выше среди пациентов с более выраженными фиброзными изменениями (плотность паренхимы ПЖ больше в отсроченную фазу КТ). В этой группе также чаще отмечалась потребность в дополнительном приеме ферментных препаратов. Особенности контрастирования ПЖ и их влияние на отдаленный результат подлежат дальнейшему изучению, особенно в отношении взаимосвязи КТ-показателей плотности и гистологической картины.
В существующих публикациях при анализе гистологических препаратов ПЖ при ХП специалисты акцентируют внимание на фиброзных изменениях ПЖ, а не на содержании ацинарных структур [5, 17, 18]. В нашем исследовании проанализировано влияние доли сохранных ацинарных структур в срезе резецированной паренхимы ПЖ на отдаленные результаты. Полное исчезновение болевого синдрома чаще наблюдалось у пациентов с не более чем 20% сохранных ацинарных структур (40,7% против 30,4% пациентов). Однако значительный разброс в интенсивности болевого синдрома по ВАШ не позволяет говорить о более благоприятном течении ХП у пациентов с минимальным количеством сохранных ацинарных структур. Следует отметить, что выявлена закономерная связь между количеством ацинусов и экзокринной недостаточностью: в 68,1% наблюдений экзокринная недостаточность после операции возникла среди пациентов с менее чем 20% ацинарных структур в срезе.
По нашим данным, в отдаленном периоде менее выраженные фиброзные изменения паренхимы ПЖ благоприятно влияют на КЖ пациентов.
Таким образом, сравнение показателей плотности паренхимы ПЖ в венозную и отсроченную фазы КТ с контрастным усилением позволяет судить о степени ее фиброзного перерождения и может быть использовано в качестве предиктора интенсивности болевого синдрома и развития экзокринной недостаточности в отдаленном периоде после операции. Количество сохранных ацинарных структур, определяемых при морфологическом исследовании, позволяет прогнозировать степень выраженности экзокринной недостаточности в отдаленном послеоперационном периоде и не влияет на эндокринный статус больных.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.К., Г.К., Д.К.
Сбор и обработка материала — М.З., Е.К, А.Г.
Статистическая обработка — М.З.
Написание текста — М.З., А.К., А.Г.
Редактирование — А.К., Г.К.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.