Введение
Несмотря на многочисленные программы ранней диагностики немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), расширения возможностей лекарственного лечения и лучевой терапии, операция — единственный радикальный метод лечения пациентов с локальными формами заболевания [4]. Более 75% пациентов с впервые установленным диагнозом НМРЛ имеют генерализованный или местно-распространенный опухолевый процесс (III — IV стадия) [5]. Отдельная проблема эффективности лечения пациентов с раком легкого — компенсация сопутствующих и конкурирующих заболеваний, ограничивающих возможности хирургического лечения и снижающих качество жизни ряда пациентов после резекции легкого [2, 6]. Послеоперационные легочные осложнения — одна из наиболее актуальных проблем торакальной хирургии, что обусловлено преимущественно распространением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ишемической болезни сердца и прогрессивным увеличением среднего возраста оперируемых пациентов [7, 8].
При критическом снижении скоростных показателей функции внешнего дыхания и толерантности к физической нагрузке с целью объективной оценки риска хирургического лечения рекомендовано проведение нагрузочных проб (оценки диффузионной способности легких и кардиореспираторного нагрузочного тестирования), которые до настоящего времени не имеют широкого распространения и доступны в рутинной практике только в специализированных центрах [1, 8, 9]. Объективная оценка кардиореспираторных резервов на основании нагрузочного тестирования может расширить границы операбельности пациентов [10—12]. Таким образом, сохраняют актуальность оценка и изучение практического и прогностического вклада кардиореспираторного нагрузочного тестирования (КРНТ) в комплексное обследование пациентов при планировании анатомических резекций легкого.
Материал и методы
Проведено ретроспективное нерандомизированное исследование эффективности кардиореспираторного нагрузочного тестирования в оценке риска дыхательных осложнений при планировании анатомических резекций по поводу НМРЛ на базе отделения торакальной хирургии городской клинической онкологической больницы №1 Департамента здравоохранения города Москвы и кабинета вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний городской клинической больницы №1 им Н.И. Пирогова. В период с 1 декабря 2020 г. по 31 апреля 2021 г. на обследовании и лечении находились 236 пациентов с новообразованиями легких, требующих хирургического лечения. Все пациенты были обследованы по алгоритму, включавшему: осмотр, 6-минутный шаговый тест (6MWT) и/или спирометрию, ЭХО-КГ, УЗИ вен нижних конечностей, МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости [1].
Кардиореспираторное нагрузочное тестирование назначали пациентам с ХОБЛ и/или эмфиземой легких, у которых при первичной спирометрии было выявлено значимое снижение скоростных показателей функции внешнего дыхания, выражавшееся в снижении предсказательных значений объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ppoОФВ1) <50% от расчетных величин и/или с исходно низкой толерантностью к физической нагрузке, выражавшейся в сокращении расстояния, проходимого пациентом за 6 мин, менее 300 метров.
Прогностические послеоперационные (ппо) скоростные показатели внешнего дыхания рассчитывали по формуле: ппоОФВ1 = ОФВ1×[19—а]/19, где а — количество удаляемых сегментов легкого. На основании предсказательных послеоперационных значений при ппоОФВ1<50% на КРНТ были направлены 34 пациента (группа А). При расчетном значении ппоОФВ1 выше 50% (группа Б, n=202) пациенты были направлены на хирургическое лечение без дополнительного нагрузочного тестирования.
Пациенты группы А были разделены по степени риска кардиореспираторных осложнений в зависимости от пикового потребления кислорода (VO2max) при КРНТ: низкий (VO2max >20 мл/кг/мин), n=8 (23,5%); средний (VO2max от 15 до 20 мл/кг/мин), n=11 (32,3%); высокий (VO2max <15 мл/кг/мин), n=10 (29,4%) и крайне высокий (VO2max <10 мл/кг/мин), n=5 (14,7%) риски соответственно (рис. 1).
Рис. 1. Распределение пациентов группы А по степени риска кардиореспираторных осложнений по результатам кардиореспираторного нагрузочного тестирования.
Пациентам с VO2max <10 мл/кг/мин было отказано в плановом хирургическом лечении, в связи с чем они исключены из статистического анализа.
Резекции легкого в объеме лоб-, билоб-, сегмент- и пневмонэктомии выполнены в 199, 4, 17 и 7 наблюдениях соответственно. Пациенты из группы А, которым выполнены неанатомические резекции легких (n=4), исключены из статистического анализа. Распределение пациентов в зависимости от объема хирургического лечения по группам представлено в табл. 1.
Таблица 1. Виды операций, выполненные больным в исследуемых группах
| Операция | Группа А, n (%) | Группа Б, n (%) | Всего | p |
| Лобэктомия | 19 (56) | 180 (89) | 199 | 0,001 |
| Сегментэктомия | 1 (3) | 16 (8) | 17 | |
| Билобэктомия | 2 (6) | 2 (1) | 4 | |
| Пневмонэктомия | 3 (9) | 4 (2) | 7 | |
| Краевая резекция* | 4 (12) | — | 4 | |
| Отказано в хирургическом лечении на основании КРНТ** | 5 (14) | — | 5 | |
| Всего | 34 (100) | 202 (100) | 236 |
Примечание. *, ** — пациенты исключены из статистического анализа.
Таким образом, после исключения пациентов с крайне высоким риском осложнений на основании КРНТ (n=5) и пациентов, которым были выполнены краевые резекции легких (n=4), результаты лечения были оценены у 227 пациентов с медианой возраста 65 (84; 30) лет, соотношением мужчин и женщин 129 (57%) к 98 (43%) соответственно.
В зависимости от этиологии заболевания операции выполнены по поводу НМРЛ (n=188), нейроэндокринных опухолей легких (n=23), метастазов опухолей других локализаций (n=9) и доброкачественных новообразований (n=7) (рис. 2).
Рис. 2. Распределение пациентов в зависимости от первичного диагноза (результаты планового морфологического исследования во всех группах).
Пациенты с НМРЛ были стадированы по классификации TNM8: IA1 (n=6), IA2 (n=50), IA3 (n=37), IB (n=31), IIA (n=19), IIB (n=37), IIIA (n=25), IIIB (n=4), IV (n=2). Группы были неоднородны по стадии заболевания. Так, в основной группе (группа А) статистически значимо чаще были диагностированы II и III стадии заболевания: IIB (n=7, 29,2%) и IIIA (n=9, 37,5%) стадии против IIB (n=30, 16%) и IIIA (n=16, 8,6%) стадии в группе Б. В группе сравнения значительно чаще встречались стадии IA2 (n=49, 26,2%), IA3 (n=37, 19,8%), IB (n=29, 15,5%) и IIB (n=30, 16,0%) против основной группы (IA2 (n=1, 4,2%), IA3 (n=0), IB (n=2, 8,3%) соответственно) (рис. 3).
Рис. 3. Распределение пациентов по стадиям НМРЛ (TNM 8) (по оси ординат указаны стадии НМРЛ, по оси абсцисс — %).
Осложнения после операции оценивали по классификации Clavien—Dindo [13]. Летальность после выписки из стационара прослежена у 214 пациентов со сроками наблюдения от 1 до 28 мес и графически представлена в виде кривых Каплана—Мейера.
Статистический анализ полученных данных проведен на персональном компьютере с использованием пакетов прикладных программ Statistica 6.0 и StatTech v. 2.7.1 (разработчик ООО «Статтех», Россия). По всем исследуемым показателям рассчитаны параметры распределения (среднее значение, стандартное отклонение, частотный анализ). Оценка достоверности различий между исследуемыми группами проведена с помощью непараметрического критерия Манна—Уитни и параметрического t-критерия Стьюдента. При распределении результатов, отличных от нормального, данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей (Me). Бинарные данные представлены в виде относительных частот с указанием границ 95% доверительных интервалов (ДИ), рассчитанных по методу Вилсона.
Результаты
В связи с тем, что пациенты в группах были неоднородны по распределению стадий НМРЛ и размеру первичной опухоли, в основной группе преобладали открытые операции, включая бронхо- и ангиопластические реконструкции, в то время как в группе контроля значительно выше была доля видео-ассистированных операций. Торакоскопическая лобэктомия выполнена в 1 наблюдении из 14 (95% ДИ: 1,3—31,5) и в 63 из 168 (95% ДИ: 30,5—45,0) в группах А и Б соответственно. Ангиобронхопластическая лобэктомия в основной группе выполнена в 5 (26%) наблюдениях из 19 (95% ДИ: 1,8—48,8), в то время как в группе сравнения было выполнено 12 (6,6%) бронхо- и ангиопластических резекций из 180 лобэктомий (95% ДИ: 3,8—11,3). Характеристика выполненных лобэктомий и распределение по группам представлены в табл. 2.
Таблица 2. Объем выполненных лобэктомий
| Операция | Группа А, n (%) | Группа Б, n (%) | Всего | |||||
| открыто | торакоскопия | открыто | торакоскопия | |||||
| Традиционная лобэктомия | 14 (73,7) | 168 (93,3) | 182 | |||||
| 13 (92,9) | 1 (7,1) | 105 (62,5) | 63 (37,5) | |||||
| Ангиопластика | — | 7 (3,9) | ||||||
| 7 | — | 7 | ||||||
| Бронхопластика | — | 4 (2,22) | ||||||
| 4 | — | 4 | ||||||
| Бронхоангиопластика | 5 (26) | 1 (0,6) | ||||||
| 5 (100) | — | 1 | — | 6 | ||||
| Всего | 19 (100) | 180 (100) | 199 | |||||
| 18 (94,7) | 1 (5,3) | 117 (65) | 63 (35) | 135 | 64 | |||
Общая частота осложнений в двух группах после анатомических резекций легкого составила 23% (95% ДИ: 18—28,8). В соответствии с классификацией Clavien—Dindo были зарегистрированы осложнения I, IIIA, IIIB, IVA, IVB и V степеней в обеих группах (табл. 3).
Таблица 3. Распределение осложнений по классификации Clavien—Dindo
| Clavien—Dindo | Название осложнения | Группа А, n (%) | Группа Б, n (%) |
| I | Плеврит | — | 2 (1) |
| Ателектаз | — | 1 (0,5) | |
| Эмфизема мягких тканей | 1 (3,45) | — | |
| Недостаточность аэростаза (<5 сут) | 1 (3,45) | 3 (1,5) | |
| Длительная недостаточность аэростаза (>5 сут) | — | 7 (3,5) | |
| Синдром средней доли1 | — | 1 (0,5) | |
| Фибрилляция предсердий1 | 1 (3,45) | 3 (1,5) | |
| Обострение хронических заболеваний | 1 (3,45) | 2 (1) | |
| Релаксация диафрагмы | — | 1 (0,5) | |
| Пневмония | 1 (3,45) | 2 (1) | |
| Выраженный болевой синдром | — | 1 (0,5) | |
| Эмфизема | — | 1 (0,5) | |
| II | |||
| IIA | Пневмоторакс | 1 (3,45) | 4 (2) |
| Плеврит | — | 2 (1) | |
| Формирование остаточной полости | — | 3 (1,5) | |
| Эмпиема | 1 (3,45) | 2 (1) | |
| IIB | Реторакотомия по поводу миграции дренажа в плевральную полость | — | 1 (0,5) |
| Реторакотомия по поводу недостаточности аэростаза | 1 (3,45) | 2 (1) | |
| Реторакотомия по поводу свернувшегося гемоторакса | 1 | 5 (2,5) | |
| III | |||
| IIIA | Фибрилляция предсердий2 | 2 (6,9) | 3 (1,5) |
| ТЭЛА | — | 4 (2) | |
| Дисциркуляторная энцефалопатия | — | 1 (0,5) | |
| Обострение ХОБЛ | 1 (3,45) | 3 (1,5) | |
| Делирий | 1 (3,45) | 1 (0,5) | |
| ОНМК | — | 2 (1) | |
| IIIB | Сепсис | — | 1(0,5) |
| IV | Летальный исход | 1 (3,45) | 3 (1,5) |
| Всего | 29 | 202 |
Примечание. 1 — перевод в ОРИТ не требовался; 2 — был необходим перевод в ОРИТ.
Медиана продолжительности дренирования плевральной полости составила 4 (2; 5) сут в группе А против 3 (3; 4)) сут в группе Б. Медиана послеоперационного стационарного лечения — 6 (6; 8) против 7 (6; 8) в группах А и Б соответственно. Статистически значимой разницы между указанными показателями не получено (p>0,1, критерий Колмогорова—Смирнова).
В основной группе у 1 (4%) пациента (95% ДИ: 0,7—19,5) из 25 течение послеоперационного периода было осложнено обострением ХОБЛ с прогрессированием дыхательной недостаточности, потребовавшей длительной (более 5 сут) кислородотерапии. Развитие тяжелой дыхательной недостаточности и/или клинически значимого обострения ХОБЛ в группе сравнения не было. Таким образом, при подгрупповом анализе тяжелая дыхательная недостаточность отмечена в группе пациентов с пиковым потреблением кислорода <15 мл/кг/мин: 1 (10%) пациент из 10 (95% ДИ: 1,8—40,4).
Общая летальность в стационаре после операции в обеих группах составила 1,7% (95% ДИ: 0,7—4,4) (4 наблюдения из 227). Причиной смерти послужили: острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) (n=1), полисегментарная пневмония (n=2), полиорганная недостаточность вследствие развития сепсиса (n=1), табл. 3. Послеоперационная и 30-дневная летальность составила 3,4% (1 из 29 (95% ДИ: 0,6—16,1)) и 1,5% (3 из 198 (95% ДИ: 0,5—4,4)) для групп А и Б соответственно.
При анализе общей выживаемости в течение 1-го года наблюдения в основной группе зафиксировано 7 (24%, 95% ДИ: 12,2—42,1) летальных исходов против 14 (7,4%, 95% ДИ: 4,2—11,3) летальных исходов в группе Б соответственно. Причины летальных исходов приведены в табл. 4.
Таблица 4. Причины послеоперационной летальности
| Причина смерти | Группа А, n (%) | Группа Б, n (%) | ||
| в течение 1 года | общая | в течение 1 года | общая | |
| Основное заболевание | 3 (10,7) | 3 (10,7) | 6 (3,2) | 7 (3,8) |
| Другие причины | 2 (7,1) | 3 (10,7) | 2 (1,1) | 7 (3,8) |
| COVID-19 | 2 (7,1) | 2 (7,1) | 4 (2,2) | 5 (2,7) |
| ТЭЛА | — | — | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
| ОНМК | — | — | 1 (0,5) | 2 (1,1) |
| Инфаркт миокарда | — | — | — | 2 (1,1) |
| Всего | 7 (25) | 8 (28,6) | 14 (7,6) | 24 (13,0) |
| Всего пациентов | 28 | 185 | ||
На рис. 4 представлены кривые выживаемости Каплана—Мейера.
Рис. 4. Кривые выживаемости Каплана—Мейера в группах А и Б (A, B, C — при распределении пациентов по стадиям НМРЛ; D — при групповом анализе).
При анализе канцер-специфической летальности установлено, что в группе А в связи с прогрессированием заболевания умерли 3 (12%) пациента из 25 (95% ДИ: 4,2—30), в группе Б — 6 (3,2%) из 185 (95% ДИ: 1,5—6,9). Таким образом, среди всех причин летальных исходов доля прогрессирования основного заболевания составила 10,7 и 3,2% для групп А и Б соответственно.
Обсуждение
До настоящего времени операция — единственный радикальный метод лечения локальных форм НМРЛ, когда отсутствуют признаки регионарного и отдаленного распространения заболевания [14]. Совершенствование методов анестезиологического обеспечения операций, развитие хирургических технологий, взаимодействие специалистов разных профилей (анестезиологов, пульмонологов, торакальных хирургов, кардио- и сосудистых хирургов) расширили границы возможностей выполнения операций, в том числе при местно-распространенных формах злокачественных опухолей легких [27]. Сопутствующие заболевания со стороны респираторной и сердечно-сосудистой систем значительно повышают риск не только послеоперационных осложнений, но могут иметь отрицательное прогностическое значение и в отсроченном периоде после операции [7].
Непосредственные результаты плановых операций по поводу НМРЛ в большей степени обусловлены не только распространенностью и стадией опухолевого процесса, но и исходным функциональным состоянием пациента, тяжестью течения и компенсацией сопутствующих заболеваний [15]. По данным P. Oliveira и соавт., среди сопутствующих заболеваний ведущее значение в определении риска периоперационных осложнений имеют ХОБЛ, ишемическая болезнь сердца и нарушения ритма сердца [16—18].
ХОБЛ — наиболее частая причина отказа в хирургическом лечении пациентам с НМРЛ [19]. Сегодня в литературе и среди экспертов не подвергается сомнению факт негативного прогностического значения ХОБЛ при планировании резекции легкого любого объема, вне зависимости от показаний к операции [3, 4]. Однако не меньшее значение имеет факт необоснованного отказа в хирургическом лечении пациентам, для которых операция может быть лучшей лечебной стратегией, определяющей радикальность лечения [21]. До сегодняшнего дня отсутствует общая точка зрения на такие понятия, как «функциональная операбельность», пациент «высокого риска», не определены однозначно критерии отказа в хирургическом лечении [4, 20]. Несмотря на существование международных рекомендаций в стратификации риска и комплексного обследования пациентов при отборе на хирургическое лечение рака легкого, наиболее сложные функциональные методы нагрузочного тестирования не распространены широко и недоступны для рутинного использования в большинстве учреждений.
Целью настоящего исследования стала оценка клинической эффективности применения КРНТ при отборе пациентов на радикальное лечение по поводу НМРЛ.
Первые данные о роли КРНТ в оценке риска хирургических осложнений были опубликованы R. Morice и соавт. в 1992 г. [21]. Мощность физической нагрузки, выраженная в процентах от прогнозируемого значения VO2max, была первым эргометрическим параметром, связанным с послеоперационными осложнениями и летальностью [22].
В нашем исследовании частота общих осложнений и послеоперационной летальности была сопоставима и статистически значимо не отличалась у пациентов, допущенных к хирургическому лечению после спироэргометрии (КРНТ), и в группе сравнения (без значимых отклонений функции внешнего дыхания, ppoОФВ1>50%, и ограничений в переносимости физической нагрузки). Также отсутствовала объективная разница в сроках послеоперационного стационарного лечения, длительности дренирования плевральной полости и послеоперационной летальности.
В представленной работе были отобраны для прохождения КРНТ 34 (15%) из 236 (95% ДИ: 10,7—19,9) пациентов, направленных на хирургическое лечение. Только 5 (14,7%) пациентам из 34 (95% ДИ: 6,4—30,1) по результатам нагрузочного тестирования в хирургическом лечении было отказано. Важно подчеркнуть, что частота послеоперационных осложнений, непосредственных результатов лечения и послеоперационной летальности не отличалась значимо в основной и группе сравнения, даже у пациентов высокого риска, в отличие от 1-годичной летальностии частоты прогрессирования дыхательной недостаточности после выписки из стационара.
Важным критерием тяжести течения послеоперационного периода при планировании резекции легкого у пациентов с ХОБЛ остается риск прогрессирования дыхательной недостаточности. В представленном исследовании тяжелое обострение ХОБЛ с прогрессированием дыхательной недостаточности и потребности в длительной кислородотерапии развилось у 1 (3,5%) пациента из 29 (95% ДИ: 0,6—17), исходно направленных на КРНТ. Схожие данные были прослежены в исследовании C. Bolliger и соавт., в котором острая дыхательная недостаточность была отмечена лишь у 1 пациента из 16 (6,25%) с VO2max <20 мл/кг/мин [24]. Однако в нашей работе при пересчете на 10 пациентов с высоким риском респираторных осложнений (VO2max: 10—15 мл/кг/мин), включенных в исследование, риск тяжелой дыхательной недостаточности увеличивается до 10% в абсолютном пересчете и достигает 1,8—44% при расчете 95% ДИ, что требует особого отношения к этой группе пациентов и дальнейшего анализа частоты осложнений.
В нашей работе группы сравнения были разнородны по стадиям НМРЛ и, следовательно, по объему хирургического лечения — пациенты с более распространенными стадиями заболевания преобладали в группе, отобранной для КРНТ. Таким образом, пациенты, относящиеся к группе высокого и среднего риска на основании функционального тестирования, как правило, имеют более распространенную стадию основного заболевания, что должно стать отдельным предметом для обсуждения с точки зрения современных возможностей мультимодального лечения НМРЛ и требует дальнейших исследований.
Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в непосредственных результатах хирургического лечения, бóльшее значение приобретают качество жизни пациентов после хирургического этапа и отдаленные результаты лечения. Именно поэтому в работе проведен анализ 1-годичной летальности в зависимости от исходной стратификации риска пациентов. Наши результаты по канцер-специфической летальности имели различия, наиболее вероятно, в связи с гетерогенностью групп по стадиям болезни, однако общая летальность в группах статистически значимых различий не имела, что соотносится с результатами исследования G. Loewen, в котором летальность составила 2% [4].
Следовательно, КРНТ имеет важное прогностическое значение в комплексном обследовании для оценки рисков респираторных осложнений при отборе пациентов на анатомические резекции легкого: наибольший риск прогрессирования дыхательной недостаточности имеют пациенты со снижением VO2max <15 мл/кг/мин. Более 80% пациентов, расцененных как неоперабельные при стандартных методах обследования, могут быть допущены к хирургическому лечению после оценки результатов КРНТ.
Заключение
Таким образом, при планировании анатомических резекций легкого КРНТ позволяет объективно оценить толерантность к физической нагрузке и выделить пациентов высокой группы риска по развитию респираторных осложнений. Проспективная оценка отдаленных функциональных результатов анатомических резекций легкого в группе пациентов высокого риска по данным нагрузочного тестирования представляет особый интерес и должна быть учтена в рамках мультидисциплинарного консилиума при выборе стратегии лечения у пациентов с местно-распространенным НМРЛ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.