Хронические, длительно не заживающие язвы и раны кожи и подкожной клетчатки представляют собой актуальную проблему для мирового и отечественного здравоохранения. Наиболее часто они сопровождают такие патологические процессы, как сахарный диабет (СД) и венозную недостаточность, встречаются у больных, прикованных к постели (пролежни).

В России хроническими, длительно не заживающими язвами нижних конечностей страдают более 2,5 млн человек. Женщины и мужчины поражаются с одинаковой частотой. В 1/3 случаев язвы длительно не заживают, у 70% больных многократно рецидивируют и приводят к существенному ухудшению качества жизни пациентов [1].

Незаживающие язвы представляют собой тяжелое бремя как для пациентов, так и членов их семей; сопровождаются болями, инфицированием, потерей функций и финансовыми затратами, часто приводят к ампутациям или сепсису. В США ежегодно на уход за больными с незаживающими хроническими язвами нижних конечностей тратится около 15 млрд долл. [2]. Только у 30—75% пациентов такие язвы заживают после 6 мес стандартного лечения [3]. И хотя хронические язвы/раны в основном являются вторичными в сравнении с такими важными проблемами, как старение населения, ожирение и СД, они распространяются как «тихая эпидемия», влияющая на качество жизни более 40 млн человек во всем мире [4].

Трофические язвы нижних конечностей по этиологической структуре могут быть венозными, артериальными, развиваться на фоне и/или вследствие диабетической нейро- и ангиопатии, гипертонии (синдром Марторелла), системных заболеваний (болезни крови, обмена веществ, соединительной ткани, васкулиты), врожденных пороков развития сосудистой системы (ангиодисплазия), лучевого воздействия, подагры и антифосфолипидного синдрома [5—8].

Подавляющее большинство хронических язв/ран делятся на три основные категории: венозные язвы, диабетические язвы и пролежни. Меньшая группа (4-я) обусловлена артериальной ишемией [9].

Более ½ случаев всех хронических язв/ран нижних конечностей составляют венозные застойные язвы, которые осложняют течение хронической венозной недостаточности в 15—18% случаев [10, 11]. Болевой синдром, сопровождающий хронические язвы, приводит к депрессии, повышенной раздражительности, снижению самооценки и социальной активности пациентов [12.] Инвалидность среди больных варикозной болезнью при прогрессирующих язвах голени достигает 10—30%, а по данным ряда авторов — 50%. При этом почти у 10% людей в течение жизни развивается хроническая язва, которая является причиной летального исхода [13].

Артериальные язвы/раны встречаются реже, чем венозные. Они возникают вследствие артериальной недостаточности, вызванной обычно атеросклерозом, реже тромбоэмболией или лучевым поражением [14]. Сужение просвета артерии снижает перфузию крови, что приводит к ишемии и гипоксии. Окклюзия артерий нижних конечностей при этом определяется как заболевание периферических сосудов с такими факторами риска, как курение, СД, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия [15].

Трофические язвы выявляются у 5—10% больных СД и относятся к наиболее частому проявлению этого заболевания [16]. Пандемия С.Д. 2-го типа сопряжена с развитием такого осложнения, как синдром диабетической стопы. Тяжесть поражений конечностей при СД приводит к двукратному увеличению смертности этих больных относительно лиц без этого осложнения СД, а наиболее неблагоприятный прогноз имеют пациенты, перенесшие ампутацию [17]. Помимо серьезного прогноза для жизни, ампутация является высокозатратной частью расходов здравоохранения, и если стоимость первичного заживления язвы составляет от 7 до 17 тыс. долл., то расходы, связанные с ампутацией нижней конечности, достигают 30—60 тыс. долл. [18, 19]. В России прямые расходы на ампутацию эквивалентны примерно 1000—1200 долл. [20.]

Таким образом, экономическое бремя СД быстро увеличивается во всем мире, что обусловлено ростом стоимости медицинских услуг, старением популяции и увеличением заболеваемости СД [21—23].

Клинически важно, что 85% ампутаций у больных СД может быть предотвращено при проведении профилактических мероприятий, снижающих риск образования язвы, а также при правильном лечении уже возникшей язвы [24].

Одними из серьезных проблем современной медицины являются профилактика и терапия пролежней, возникающих у пациентов медико-профилактических учреждений. Пролежни распространены у больных с нарушенной подвижностью и сенсорным восприятием, парализованных или находящихся без сознания, которые не могут ни ощущать, ни реагировать на периодическую потребность в изменении положения тела. Частота возникновения пролежней составляет от 2,7 до 29%, достигая 40—60% у пациентов, перенесших позвоночно-спинномозговую травму, 66% у больных с переломами бедра и 33% у пациентов, госпитализированных в отделения интенсивной терапии [25]. При развитии пролежней увеличивается продолжительность пребывания пациента в стационаре, растет потребность в перевязочных средствах, инструментарии, оборудовании. В ряде случаев требуется хирургическое лечение. Оценочная стоимость лечения пролежней у одного пациента в США составляет от 5 до 40 тыс. долл. В Великобритании затраты на уход за пациентами с пролежнями оценивают в 200 млн фунтов стерлингов с ежегодным ростом на 11%. Помимо экономических затрат, связанных с лечением пролежней, нужно учитывать тяжелые физические и моральные страдания, испытываемые пациентом и его родственниками. Возникновение пролежней часто сопровождается выраженным болевым синдромом, депрессией, инфекционными осложнениями (абсцесс, гнойный артрит, остеомиелит, сепсис). Развитие пролежней сопровождается неизменно высокой летальностью. Так, смертность у пациентов, поступивших в дома престарелых с пролежнями, по разным данным [25], составляет от 21 до 88%.

Что известно о патогенезе?

В настоящее время хронические язвы/раны и трофические язвы рассматривают как единое понятие с учетом того, что их развитие и формирование обычно являются симптомами или следствием одного или нескольких фоновых заболеваний [26].

Условиями формирования хронической язвы/раны являются местная тканевая гипоксия, повторяющиеся травмы (например, нейропатические язвы стоп у больных СД), ишемия, наличие хронической персистирующей местной инфекции, избыточная продукция протеаз в ране и сниженная активность факторов роста [27].

В последнее время начинает превалировать мнение, что основу патогенеза хронических язв составляют дефекты васкуляризации и снабжения раны кислородом, снижение активности эндотелиальных прогениторных клеток, подавление пролиферации и миграции кератиноцитов и фибробластов и, как результат, резкое снижение регенеративной способности ткани. Важную роль в этом играет дисфункция регуляторного каскада гипоксией индуцируемого фактора-1 (HIF-1 — гетеродимер, состоящий из двух субъединиц — HIF-1α и HIF-1β), который является основным регулятором гомеостаза кислорода и опосредует адаптивные клеточные ответы на гипоксию, регулируя экспрессию генов, участвующих в ангиогенезе, метаболических изменениях, пролиферации, миграции и выживаемости клеток [28].

Считают, что для хронических язв/ран характерны удлинение фазы воспаления, старение клеток и уменьшение их способности к пролиферации, дефицит рецепторного аппарата к факторам роста, отсутствие кровотечения, способного запустить каскад процессов нормального заживления, высокий уровень протеаз [29].

Показано, что в хронических язвах/ранах часто увеличивается cодержание факторов роста, но уменьшается их биодоступность, а провоспалительные цитокины, такие как IL-1α, IL-1β, IL-6 и TNF-α, нарушают баланс между протеазами и их ингибиторами, потенцируя воспаление. Этот дисбаланс увеличивает деградацию экстрацеллюлярного матрикса, нарушает миграцию клеток и уменьшает пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. Таким образом, многофакторные стимулы создают и усиливают враждебное микроокружение, в котором нарушается тонкое равновесие между провоспалительными цитокинами, хемокинами, протеазами и их ингибиторами, которые существуют в острых ранах [30, 31].

Важную роль в стагнации воспалительного процесса играет симбиоз патогенных и сапрофитных микроорганизмов, приводящий к усилению продукции протеаз и факторов роста, разрушению экстрацеллюлярного матрикса, усилению тканевой гипоксии [26]. Отмечено, что бактерии, которые колонизируют хронические раны, часто образуют полимикробные биопленки, при этом внутри острых ран частота таких образований минимальна [32]. Высказано предположение, что биопленка «управляет» воспалительной реакцией организма хозяина, потенцируя получение питательных веществ в виде воспалительного экссудата [33].

Что известно о лечении?

К настоящему времени разработан ряд методов терапии хронических незаживающих язв, но разработки в данном направлении продолжаются.

Традиционные методы лечения хронических язв/ран основаны на туалете раны и консервативных подходах, включающих применение компрессии и медикаментозной терапии с использованием тромбоцитарных дезагрегантов, флеботонизирующих препаратов, периферических вазодилататоров, препаратов метаболического действия, иммунотропных, антибактериальных средств. Хирургическую обработку раны (или дебридмент) проводят при наличии большого количества некротических тканей и фибрина. Однако сроки заживления язв при такой тактике лечения остаются довольно длительными, а применение описанных методологий зачастую не приводит к полному заживлению хронических язв/ран и дает лишь временный эффект или заканчивается ампутацией.

Одной из современных методологий является терапия хронических ран/язв отрицательным давлением (vacuum-assisted closure therapy, negative-pressure wound therapy) — контролируемое применение давления ниже атмосферного в локальной среде раны с помощью герметичной раневой повязки, соединенной с вакуумным насосом [34, 35]. Однако в РФ пока еще не накоплен достаточный опыт практического применения данной методики.

Показана целесообразность использования в комплексной терапии хронических язв физических факторов, в частности низкоинтенсивного лазерного излучения, тромбоцитарной массы и аутологичной, богатой тромбоцитами плазмы, комбинированных методов лечения с применением лазерофореза гиалуроновой кислоты и цинка, ультразвуковой, фотодинамической терапии, гипербарической оксигенации [26, 36—42].

Для лечения хронических незаживающих язв предлагают различные гидрогели, в том числе на основе полиэтиленгликоля (starpeg) и производных гепарина гликозаминогликана (GAG) для максимальной секвестрации из раны хемокинов; гидрогели на основе желатина в качестве «распыляемого» перевязочного материала, который может доставлять клеточные интерлейкины (IL-8 И MIP-3Α) непосредственно в рану; гели, содержащие оксид азота (NO) [45], и факторы роста (αFGF и βFGF); гидрогели, ингибирующие активность матриксных металлопротеиназ и миелопероксидазы, окислительный стресс и бактериальное загрязнение [43—47]. Однако это в основном экспериментальные работы на лабораторных животных.

К числу современных методологий лечения хронических язв, не получивших пока широкого распространения в РФ, относятся методы, связанные с применением биологических препаратов, в частности инфликсимаба, являющегося антителом к TNF-α, а также стволовых клеток [48—51].

Показаны эффективность и экономическая целесообразность применения препарата эпидермального фактора роста при синдроме диабетической стопы, несмотря на высокую стоимость терапии [52, 53]. Однако препараты в настоящее время в РФ в продаже отсутствуют.

Первым и единственным одобренным Управлением США по контролю над продуктами и лекарствами (FDA) фактором роста явился тромбоцитарный фактор роста PDGF (или becaplermin), используемый с 1997 г. под торговым названием Regranex для заживления ран/язв, в частности, диабетических язв стопы [54]. Для лечения различных острых и хронических ран с тем или иным успехом использовались и другие факторы роста [55]. Относительно недавно для лечения диабетических язв стопы был применен агонист ангиотензинового рецептора, названный аклерастидом; однако при переходе в III фазу клинических испытаний исследование было прекращено после установления его неэффективности [56]. При применении других факторов роста, таких как βFGF и VEGF, получены неоднозначные клинические результаты, несмотря на многообещающие результаты исследований in vitro и на животных [57—63].

Таким образом, этиология хронических язв/ран разнообразна, клеточные и молекулярные механизмы их развития и заживления сложны и малоизучены, что мешает исследователям найти единый терапевтический подход к терапии. Широкий спектр сопутствующих заболеваний затрудняет определение терапевтических целей и проведение клинических испытаний.

Несмотря на разработанные методы терапии, существует относительно небольшое количество эффективных процедур для лечения хронических язв/ран из-за отсутствия знаний о биологических механизмах действия существующих методов лечения.

Медленному продвижению исследований в данной области способствуют недостаточное финансирование, ограничение использования доклинических моделей на животных и сложность оценки конечного результата в клинических испытаниях (полное закрытие хронических ран) [64].

Вышеизложенное определяет необходимость поиска и внедрения в практическое здравоохранение новых путей и методов лечения, диагностики и профилактики хронических незаживающих язвенных и раневых дефектов кожи, прежде всего основанных на использовании передовых клеточных и генных технологий.

Сведения об авторах

Н.Н. Потекаев — д.м.н., проф., директор ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы. https://orcid.org/0000-0002-9578-5490

Н.В. Фриго — д.м.н., заместитель директора по научной работе ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы. https://orcid.org/0000-0001-6231-971X

А.В. Миченко — к.м.н., ведущий научный сотрудник ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы. https://orcid.org/0000-0002-2985-5729

А.Н. Львов — д.м.н., проф., руководитель отдела клинической дерматовенерологии и косметологии ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы. https://orcid.org/0000-0002-3875-4030

А.А. Пантелеев — к.биол.н., начальник лаборатории тканевой инженерии, Курчатовский комплекс НБИКС-технологий, «НИЦ Курчатовский институт». https://orcid.org/0000-0002-8733-9183

Н.В. Китаева — к.м.н., ведущий научный сотрудник ГБУЗ ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы. https://orcid.org/0000-0002-3620-2494

Автор, ответственный за переписку: Фриго Наталия Владиславовна — ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия
e-mail: frigo2013@yandex.ru