Введение

В настоящее время выделяют 2 разновидности склеродермии: локализованную форму, которая классически представляет собой относительно доброкачественное склеротическое поражение кожи и подлежащих тканей, и системную, проявляющуюся не только кожным склерозом, но и поражением внутренних органов (особенно пищевода, легких, сердечно-сосудистой системы). В компетенцию врачей-дерматологов входит локализованная (ограниченная) склеродермия, или морфеа, — хроническое заболевание соединительной ткани с не до конца определенной этиологией, которое характеризуется утолщением кожи с повышенным отложением коллагена в очаге уплотнения [1]. Существует несколько типов морфеа, каждый из них имеет различные клинические проявления и уровни поражения соединительной ткани.

Клинические формы и распространенность

Согласно МКБ-10, выделяют локализованную (L 94.0) и линейную (L 94.1) склеродермию [2]. Однако в клинической практике кожная склеродермия подразделяется на ограниченную (бляшечная, каплевидная, узловатая, идеопатическая атрофодермия Пазини—Пьерини), линейную (в области головы по типу «удар саблей», в области туловища и конечностей, прогрессирующую гемиатрофию лица Парри—Ромберга), глубокую, буллезную и генерализованную морфею [3, 4]. Локализованная склеродермия — наиболее распространенная форма заболевания, особенно в детском возрасте, ее разные подтипы не являются взаимоисключающими, и у одного пациента могут наблюдаться сразу несколько из них.

Распространенность ограниченной склеродермии незначительна и составляет от 0,4 до 2,7 случая на 100 000 населения в год [5]. Заболевание чаще встречается у женщин европеоидной расы в соотношении 2–4 женщины на 1 мужчину. Среди детей и взрослых распространенность морфеи примерно одинакова, однако пик заболеваемости приходится на 5-е десятилетие жизни у взрослых и возраст от 2 до 14 лет у детей [6].

Несмотря на то что ограниченная склеродермия рассматривается в рамках дерматологической патологии, данные литературы свидетельствуют о том, что это заболевание не является исключительно кожной патологией и может быть ассоциировано с поражением внутренних органов, а также с другими заболеваниями соединительных тканей [7]. Следовательно, ведение больных с ограниченной склеродермией в ряде случаев следует проводить с участием врачей разных специальностей для своевременной диагностики и коррекции сопутствующей патологии и исключения системности склеротического процесса.

Цель исследования — изучить данные литературы, посвященные трудностям терапии локализованной склеродермии, включая эффективность и безопасность клобетазола-17-пропионата.

Материал и методы

Проведен обзор российских и зарубежных источников, посвященных этиологии, патогенезу, клинике, диагностике локализованной склеродермии, а также эффективности и безопасности различных методов и средств системной и местной терапии, включая топические кортикостероиды класса «очень сильные» на примере клобетазола-17-пропионата.

Результаты

Этиология и патогенез

Независимо от клинических особенностей склеродермии, патогенез локальной или системной формы заболевания, по-видимому, схож, хотя однозначного мнения относительно причин, механизмов, предикторов развития данной патологии не сформировано [8, 9]. Так, например, в литературе есть ссылки, указывающие на то, что склеродермия часто развивается после перенесения больным вирусной или бактериальной инфекции [8, 9]. Однако другие исследования эту связь отрицают [10]. Предполагается также наличие генетической предрасположенности к развитию склеродермии, хотя наследование предрасположенности к ней кажется маловероятным, подтверждением чему может служить тот факт, что среди близнецов развитие склеродермии наблюдалось только в 4,7% случаев, а у родственников больных первой степени родства — лишь в 1,6% случаев [11, 12]. Еще одной вероятной причиной развития склеродермии являются сосудистые аномалии, о чем свидетельствуют обнаруженные у больных склеродермией в ходе проведения ряда исследований нейроваскулярные изменения (главным образом, при линейных формах) [13]. В связи с тем, что при линейной склеродермии, а также при прогрессирующей гемиатрофии лица склеротические изменения наблюдаются на коже головы и часто сопровождаются поражением паренхимы головного мозга, сформировалась гипотеза о наличии у таких больных одностороннего порока развития ростральной нервной трубки, кортикального дисгенеза, при которых развивается нейрокожный синдром и поражение кожи индуцируется первичными аномалиями головного мозга [14]. В то же время унилатеральная локализация очагов атрофии на коже некоторых больных не всегда соответствует каким-либо сосудистым или нервным структурам и, вероятно, определяется различными типами кожного мозаицизма — наличием двух генетически разнородных популяций клеток или более, происходящих из изначально генетически гомогенной зиготы, что отражает возникновение спонтанных генетических мутаций преимущественно после оплодотворения, которые практически никогда не передаются потомкам [15].

Наиболее распространенной теорией развития склеродермии является аутоиммунная. Так, в ходе проведения большого количества исследований на протяжении длительного времени выявлен ряд факторов, который указывает на аутоиммунный патогенез заболевания: повышение сывороточного уровня антиядерных антител, связь с другими аутоиммунными заболеваниями, стабилизация патологического процесса и улучшение состояния кожи на фоне иммуносупрессивной терапии. Таким образом, накопленные данные свидетельствуют о том, что патогенез склеродермии весьма сложен, в его основе лежит воспалительный процесс, развивающийся в результате аутоиммунных реакций, также весьма вероятным видится эмбриологическое происхождение заболевания как результат генетического мозаицизма, что в совокупности приводит к ухудшению локального кровоснабжения, нарушениям со стороны иммунной системы и внеклеточного матрикса.

Кожные клинические проявления

Как указано выше, ограниченная склеродермия имеет несколько субтипов, различающихся некоторыми клиническими проявлениями. Наиболее распространенной формой у взрослых является бляшечная склеродермия, характеризуемая четко очерченными плотными очагами круглой или овальной формы, расположенными в одной или нескольких анатомических областях (чаще на туловище и проксимальных отделах конечностей). На самой ранней стадии вокруг бляшки можно увидеть характерный сиреневый ореол (фиолетовое кольцо), что соответствует воспалительной фазе морфеи. В более поздней стадии в очагах поражения развивается атрофия кожи, сопровождаемая сглаживанием кожного рисунка, истончением эпидермиса, атрофией придатков кожи. При этом склеротические очаги приобретают характерный блеск и белесую окраску. Генерализованная морфея определяется как бляшечная форма, поражающая 2 анатомических области и более. Чаще встречается у женщин, у которых возникают слегка воспаленные пигментированные нечетко очерченные утолщенные бляшки на коже, спаянные с подлежащими фасциями и мышцами, чаще располагающиеся на туловище и конечностях. Формирование склеротических изменений происходит относительно быстро, в течение нескольких месяцев. Признаки острого воспаления, такие как отек и эритема, также могут отсутствовать.

Линейная склеродермия — форма, довольно распространенная среди детей, характеризуется формированием одного или нескольких линейных уплотнений, которые могут затрагивать дерму, подкожную клетчатку, мышцы, а также подлежащие кости. Примерно у 67% пациентов с линейной склеродермией дебют заболевания происходит в возрасте до 18 лет [16]. Обычно эта форма склеродермии проявляется единичными очагами с односторонним расположением на конечностях, лице или волосистой части головы, которые часто повторяют линии Блашко. При данном типе заболевания возможно поражение подлежащих мышц и костей, что у детей может вызывать нарушение роста и формирование анкилоза. Примерно 50% больных с линейной склеродермией имеют ассоциированную склеродермию в виде бляшек [17].

Склеродермия по типу «удар саблей» — редкая, ограниченная форма заболевания, которая впервые описана C. Addison в 1854 г. [18]. Она медленно прогрессирует и дебютирует в основном в детском возрасте, чаще поражая женщин, чем мужчин (3:1). Заболевание обычно начинается с сокращения, «усадки» и уплотнения кожи в пораженной области, образуя вдавленную борозду на волосистой части головы, коже лба, но может распространяться на область носа, верхнюю губу и иногда на десну. В ходе прогрессирования заболевания в патологический процесс возможно вовлечение костей черепа, развитие частичной атрофии языка [19]. Соответственно склеродермия по типу «удар саблей» может сопровождаться неврологическими и офтальмологическими симптомами, что, безусловно, требует междисциплинарного подхода к ведению больных.

Синдром Парри—Ромберга, или прогрессирующая гемиатрофия лица, впервые описан C. Parry в 1825 г. [20], а затем M. Romberg в 1846 г. [21]. Это редкое заболевание неизвестного происхождения, которое обычно развивается между 1-м и 2-м десятилетиями жизни и медленно прогрессирует в течение 2–20 лет. Клинически прогрессирующая гемиатрофия лица характеризуется односторонней атрофией кожи, подкожной клетчатки, мышц и подлежащих костных структур, при этом чаще всего поражаются дерматомы, иннервируемые одной или несколькими ветвями тройничного нерва. Развитию кожной атрофии могут предшествовать уплотнение и изменение цвета пораженного участка по типу депигментации или гиперпигментации, на пораженных участках волосистой части головы может формироваться рубцовая алопеция. В большинстве случаев воспаление и уплотнение кожи отсутствуют или минимальны. Чаще поражается область под глазами [22]. Клинические проявления синдрома Парри—Ромберга бывают очень похожи на очаговую склеродермию по типу «удар саблей» и могут сосуществовать примерно у 20–37% пациентов, что затрудняет проведение дифференциальной диагностики [23]. Прогрессирующая гемиатрофия лица нередко сопровождается патологией ЦНС, при этом частота неврологических осложнений составляет около 20%, офтальмологических — около 15% [19].

Буллезная морфея — относительно редкая форма заболевания, характеризуется появлением булл или эрозий на фоне типичных бляшек морфеи.

Подтип, классифицируемый как глубокая морфея, обычно проявляется в виде единичного поражения кожи на верхней части туловища, около позвоночника. Кожный покров над очагом глубокой склеродермии может не иметь каких-либо особенностей, быть атрофическим или слегка плотным на ощупь, но почти всегда будет вдавление или спаянность с подлежащими тканями.

Лабораторные и гистологические изменения

В то время как при системной склеродермии определенные изменения в сыворотке крови (например, наличие Scl-70) считаются маркерами заболевания, лабораторные изменения при локальной склеродермии изменчивы, их связь с основным заболеванием сомнительна, а обнаружение в периферической крови системных маркеров (ANF, ACA, Scl-70) не всегда является признаком системного заболевания [24]. Выявление аутоантител Ro/La, RNP, Scl-70 может наблюдаться у ряда больных со смешанными формами или при ограниченном поражении кожи, предшествуя системным проявлениям, что требует соответствующего динамического наблюдения. Помимо этого, при дебюте заболевания или его рецидиве наблюдаются эозинофилия и повышение скорости оседания эритроцитов [24].

Гистологические изменения кожи при склеродермии зависят от двух факторов: стадии заболевания и глубины поражения. В большинстве случаев морфологические изменения хорошо видны на границе дермы и подкожной клетчатки, поэтому при заборе биопсийного материала важно захватывать все слои кожи. Кроме того, воспалительная фаза склеродермии или ее ранняя стадия, клинически проявляющиеся очагами застойной эритемы, не имеют четких гистологических проявлений, в связи с чем верификация диагноза на основании биопсии затруднена. Обнаруживаются плотный, гомогенизированный коллаген, скопления эозинофилов (особенно вокруг сосудов и придатков кожи), могут визуализироваться лимфогистиоцитарный воспалительный инфильтрат с включениями фибробластов в периаднексальном и периваскулярном пространствах, вакуолизация эндотелия сосудов дермы и сужение их просвета [1]. На более поздних стадиях клинические признаки воспаления не определяются — характерен интенсивный фиброз в дерме, который постепенно замещает жировую ткань, дермальный коллаген эозинофилен, гомогенизирован, уплотнен. По мере прогрессирования наблюдается тенденция к замещению придатков кожи соединительной тканью, сосуды подкожной клетчатки имеют утолщенную стенку и суженный просвет [1]. Таким образом, гистологические изменения в коже при склеродермии характеризуются начальной стадией воспаления, за которой следует стадия фиброза, приводящая к замене нормальных структур дермы и подкожной клетчатки аномальным коллагеном [6].

Терапия

Несмотря на то что склеродермия известна на протяжении многих столетий, ее лечение по-прежнему не дает удовлетворительных результатов во всех случаях. Кроме того, проведено сравнительно мало рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности различных методов лечения этого заболевания. Тем не менее в настоящее время существуют разные терапевтические методы терапии ограниченной склеродермии, включая использование местных лекарственных средств, иммунодепрессивных фармакологических препаратов, физиотерапии и фототерапии (см. рисунок). Лечение следует начинать как можно раньше не только для достижения наилучшего результата, но и с целью предупреждения осложнений, связанных с распространением склероза, что может приводить к ограничению подвижности, косметическим/суставным деформациям. Следует учитывать и активность заболевания. Об активном патологическом процессе свидетельствуют появление новых очагов или расширение ранее существовавшего очага за последние 3 мес; эритема/бугристость очагов или их границ; уплотнение границы поражения; усиление выпадения волос на коже головы, бровях, ресницах, в области патологических очагов; повышение уровня креатинкиназы при отсутствии других изменений; гистологические признаки, а также визуализация активности заболевания или его прогрессирования при помощи МРТ или УЗИ кожи и их документирование.

Примерные схемы терапии ограниченной склеродермии.

В настоящее время предложены различные терапевтические стратегии для больных ограниченной склеродермией. В качестве системной терапии используют D-пеницилламин, витамин D, кортикостероиды, метотрексат, циклоспорин и интерферон [25]. Кроме того, применяют разные схемы фотохимиотерапии комбинацией псоралена и UVA, эксимерный лазер. В последние годы все чаще предпринимаются попытки разработать терапевтические стратегии с использованием биологических препаратов, таких как белимумаб, ритуксимаб, тоцилизумаб, батацепт, фрезолимумаб [26]. Местное лечение предпочтительно при более поверхностных и ограниченных формах морфеи, однако оно может применяться и в комбинации с системной терапией. На начальной, воспалительной, стадии рекомендуется применение сильных или очень сильных топических кортикостероидов. Некоторые исследования продемонстрировали эффективность местного применения такролимуса [27]. Эффективной оказалась комбинация кальципотриола с бетаметазоном.

Клобетазола-17-пропионат (Кловейт) — кортикостероид для наружного применения очень высокой активности, выпускается в виде 0,05% крема и мази. Одним из многих преимуществ клобетазола является более быстрый и продолжительный ответ по сравнению с другими сильнодействующими топическими кортикостероидами. Кловейт обладает наибольшим показателем вазоконстрикции (12) и высоким терапевтическим индексом (1,5), что позволяет эффективно применять его для лечения ряда стероидчувствительных дерматозов, отличающихся резистентностью к наружной терапии. Продолжительность непрерывного курса лечения ограничена 3–4 нед, суммарная доза препарата не должна превышать 50 г/нед.

Согласно современным российским клиническим рекомендациям, клобетазол следует использовать для наружной терапии склеродермии 1–2 раза в сутки в течение 3–4 нед, нанося препарат в виде крема или мази тонким слоем на пораженные участки кожного покрова [4]. По зарубежным клиническим рекомендациям, такую терапию можно продолжать до 3 мес. Однако на более длительный срок клобетазол следует назначать в качестве интервальной терапии [28]. В случаях высокой активности патологического процесса на коже, глубокого поражения кожного покрова с вовлечением подлежащих тканей возможно применение Кловейта под окклюзионную повязку. Исключение составляют дети в возрасте до 1 года.

В качестве системной адъювантной терапии в период прогрессирования склеродермии, также согласно российским клиническим рекомендациям 2020 г., взрослым больным можно рекомендовать пентоксифиллин по 100–200 мг per os 3 раза в сутки или по 400 мг 1–2 раза в сутки на протяжении 4–6 нед [4]. Пентоксифиллин является производным ксантина и способствует улучшению микроциркуляции и снабжения тканей кислородом в зонах нарушенного кровоснабжения. Согласно установившемуся мнению, пентоксифиллин в большинстве случаев рассматривают в качестве лекарственного средства для улучшения микроциркуляции тканей. Однако еще одним важным эффектом данного препарата является то, что он подавляет пролиферацию и определенную биосинтетическую активность фибробластов. Пентоксифиллин способен ингибировать выработку фибронектина фибробластами из очагов келоида и склеродермии, стимулирует фибринолиз [29]. Это позволяет эффективно использовать препарат для терапии больных со склеродермией.

Заключение

В последние годы наблюдается рост заболеваемости ограниченной склеродермией, что не в последнюю очередь связано с предшествующей пандемией COVID-19. При диагностировании этого заболевания особое внимание следует уделять поражению внутренних органов, ассоциации с другими заболеваниями соединительной ткани, исключению системности патологического процесса. Лечение всех форм склеродермии — сложный процесс, эффективность различных методик трудно оценивать ввиду продолжительности терапии, непредсказуемости прогноза и возможности спонтанной регрессии очагов. Наиболее доступный метод терапии локализованной склеродермии — применение сильных или очень сильных топических кортикостероидов, ярким представителем которых является клобетазола-17-пропионат — Кловейт. Такое лечение наиболее эффективно при дебюте или прогрессировании заболевания, в период воспаления, до формирования выраженного склероза. Грамотный подход, соблюдение режимов дозирования очень сильных топических кортикостероидов при лечении ограниченной склеродермии будут способствовать достижению клинического эффекта и снижению рисков развития побочных явлений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.В. Дворянкова

Сбор и обработка материала: Е.В. Дворянкова, Э.А. Султанова

Обоснование рукописи: Е.В. Дворянкова

Написание текста: Е.В. Дворянкова, Э.А. Султанова, К.М. Корешкова

Редактирование: К.М. Корешкова

Окончательное утверждение на представление: Е.В. Дворянкова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: E.V. Dvoryankova

Collecting and interpreting the data: E.V. Dvoryankova, E.A. Sultanova

Justification of the manuscript: E.V. Dvoryankova

Drafting the manuscript: E.V. Dvoryankova, E.A. Sultanova, K.M. Koreshkova

Revising the manuscript: K.M. Koreshkova

Final approval for submission: E.V. Dvoryankova