Медицинские технологии с применением клеток CAR-T (англ. Chimeric Antigen Receptor T-Cell, или T-клетки с химерным антигенным рецептором), относящиеся к новому поколению препаратов для персонифицированной (индивидуальной) противоопухолевой иммунотерапии, позволяют «перепрограммировать» собственные иммунные клетки пациента так, чтобы они распознавали злокачественные клетки и боролись с ними [1]. Разработка и развитие данной технологии происходили на протяжении нескольких десятилетий: в конце 80-х годов XX века CAR-T впервые предложена израильскими учеными [2, 3], а спустя почти 30 лет (в 2017—2018 гг.) первые два CAR-T препарата одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) [4, 5] и Европейским медицинским агентством (англ. European Medical Agency, EMA) [6]. В настоящее время в мире официально зарегистрировано для медицинского применения две CAR-T технологии: Kymriah (tisagenlecleucel) компании Novartis для лечения пациентов с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и крупноклеточной лимфомой (ККЛ) и Yescarta (axicabtagene ciloleucel) компании Gilead/Kite Pharma для лечения пациентов с ККЛ. Иммунотерапия данными препаратами показана пациентам с рефрактерными и рецидивирующими формами ОЛЛ, ККЛ во второй или последующих линиях и зачастую является единственной доступной терапией для этих пациентов.
Клинические исследования, на основании которых проводилась регистрация первых CAR-T препаратов, показали значительные преимущества перед существующими методами лечения [7, 8]. В частности, на основании обновленных результатов исследования II фазы JULIET пациенты с рецидивирующей или рефрактерной диффузной ККЛ продемонстрировали длительный ответ на терапию Kymriah с объективным показателем ответа (англ. objective response rate, ORR) 54% (95% ДИ: 41—62) после наблюдения, медиана длительности которого составила 19 мес [7]. Долгосрочные результаты II фазы исследования ZUMA-1 показали, что через 2 года 39% пациентов продолжают реагировать на терапию Yescarta [8].
Вместе с многообещающими клиническими перспективами технологии CAR-T определяют внушительное экономическое бремя, которое ограничивает доступность данного метода лечения. Стоимость одобренных технологий CAR-T Kimriah и Yescarta оценивается в $475 000 и $373 000 соответственно [9]. Высокая стоимость и недостаточность долгосрочных клинических данных об эффективности, а также малая популяция пациентов в клинических исследованиях приводят к сложностям при оценке данных технологий и принятии решений об их финансировании.
Цель данной статьи — обзор опыта экономической оценки и организации финансирования терапии CAR-T препаратами в зарубежных странах.
Поиск информации проводился на официальных сайтах агентств по оценке технологий в здравоохранении и министерств здравоохранения стран, включенных в обзор, а также в базах данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам «CAR-T», «reimbursement», «managed entry agreements», «cost-effectiveness analysis», «economic evaluation», «budget impact», «Kymriah» «Yescarta».
Обзор опыта экономической оценки терапии CAR-T в зарубежных странах
США
Клинико-экономическая эффективность технологии CAR-T в США оценивалась Институтом клинико-экономической экспертизы (англ. The Institute for Clinical and Economic Review, институт ICER) на основе двухкомпонентной модели, состоящей из краткосрочной модели дерева решений и долгосрочной полумарковской модели выживаемости с временным горизонтом до конца жизни пациента с целью сравнения терапии CAR-T с существующими методами лечения (химиотерапия) у пациентов с В-клеточными ОЛЛ, а также у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ [10].
Согласно отчету института ICER, в когорте пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-клеточным ОЛЛ общие прямые затраты на оказание медицинской помощи препаратом Kymriah составили приблизительно $667 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY (англ. quality-adjusted life years) — 10,34 и 9,28 соответственно. Общие прямые затраты на оказание медицинской помощи препаратом сравнения клофарабином составили около $337 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY — 2,43 и 2,10 соответственно. Таким образом, общие затраты на препарат Kymriah были почти в 2 раза выше, чем общие затраты на клофарабин, а прирост лет сохраненной жизни и QALY — более чем в 4 раза выше, чем у клофарабина. В результате инкрементный показатель «затраты — эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER) для Kymriah по сравнению с клофарабином составил $46 000 за QALY и приблизительно $42 000 за год сохраненной жизни [10].
В когорте пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ общие прямые затраты на оказание медицинской помощи препаратом Yescarta составили приблизительно $617 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY — 7,35 и 5,87 соответственно. Общие прямые затраты в группе сравнения, получающей химиотерапию, составили приблизительно $155 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY — 3,23 и 2,48 соответственно. Таким образом, общие затраты на препарат Yescarta были почти в 4 раза выше, чем общие затраты на химиотерапию; прирост лет сохраненной жизни и QALY — более чем в 2 раза выше, чем при химиотерапии. В результате ICER для препарата Yescarta по сравнению с химиотерапией составил $136 000 за QALY и приблизительно $112 000 за год сохраненной жизни [10].
Помимо института ICER, оценка клинико-экономической эффективности технологий CAR-T в США проводилась рядом других исследователей. J.К. Lin и соавт. (2018) проведена оценка клинико-экономической эффективности препарата Kimriah у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным В-клеточным ОЛЛ по сравнению с тремя технологиями сравнения: блинатумомабом; комбинированной терапией клофарабином, циклофосфамидом и этопозидом; монотерапией клофарабином. Оценка выживаемости проводилась с применением метода Каплана—Мейера при следующих сценариях: 40% пятилетняя безрецидивная выживаемость, 20% пятилетняя безрецидивная выживаемость, 0% пятилетняя безрецидивная выживаемость. Согласно результатам данного исследования, полученный ICER за QALY при 40% пятилетней безрецидивной выживаемости по сравнению с блинатумомабом составил $61 000, при 20% пятилетней безрецидивной выживаемости — $151 000, при 0% пятилетней безрецидивной выживаемости — $92 000 [11].
В исследовании R. Sarkar и соавт. (2019) проведена оценка клинико-экономической эффективности препарата Kimriah в детской популяции пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-клеточным ОЛЛ по сравнению со стандартной терапией — клофарабин, этопозид и циклофосфамид с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Полученный ICER за QALY составил $64 600 [12].
В исследовании J. Roth и соавт. (2018) проведена оценка клинико-экономической эффективности препарата Yescarta у взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ по сравнению с консервативной химиотерапией в комбинации с ритуксимабом. Полученный ICER составил $58 146 за QALY и $55 128 за год сохраненной жизни [13].
Для оценки финансовых последствий возмещения CAR-T препаратов институтом ICER также проведен анализ влияния на бюджет, в котором использовались результаты той же модели, что и в анализе клинико-экономической эффективности [10]. Согласно подходу института ICER, влияние на бюджет определяется как разница в общих прямых затратах использования терапии CAR-T по сравнению с существующей терапией при оказании медицинской помощи целевой популяции пациентов.
Результат анализа среднегодового влияния на бюджет для препарата Kymriah в рамках соглашения об организации доступа пациентов (англ. managed entry agreements) не превысил принятое институтом ICER пороговое значение влияния на бюджет $915 млн в год, при этом целевая популяция пациентов составила 617 пациентов в год. Согласно результатам анализа, среднегодовое влияние на бюджет в течение пятилетнего периода для терапии пациентов препаратом Kymriah по сравнению с применением клофарабина составляет приблизительно $128 000 на пациента при условии, что оплата данной технологии производится только при ответе на терапию в течение одного месяца [10].
Результат анализа среднегодового влияния на бюджет для препарата Yescarta превысил пороговое значение влияния на бюджет института ICER $915 млн, при этом целевая популяция пациентов составила 5902 пациентов в год [10]. Среднегодовое влияние на бюджет препарата Yescarta при терапии пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой, трансформированной фолликулярной лимфомой и B-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности при оплате за инфузию оценено приблизительно в $184 000 на пациента по сравнению с химиотерапией при использовании схемы оплаты за инфузию независимо от ответа на терапию [10].
Канада
Оценку CAR-T препаратов в Канаде проводило Канадское агентство по лекарствам и технологиям в здравоохранении (англ. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH). Согласно отчету агентства, для пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-клеточным ОЛЛ применение препарата Kymriah при сравнении с паллиативной химиотерапией связано с дополнительными затратами за QALY в размере C$53 269 [14]. По результатам анализа влияния на бюджет подсчитано, что дополнительные расходы за 3 года возмещения препарата Kymriah с точки зрения плательщика составляют C$25,6 млн. Для пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ применение препарата Kymriah по сравнению с паллиативной химиотерапией связано с дополнительными затратами за QALY в размере C$211 870 [14]. По результатам анализа влияния на бюджет, дополнительное финансовое бремя за три года возмещения препарата Kymriah оценивается в C$387,4 млн [14].
Согласно другому отчету CADTH, препарат Yescarta для терапии пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией связан с дополнительными затратами в C$226 131 за QALY [15]. По результатам анализа влияния на бюджет подсчитано, что с точки зрения плательщика общественного здравоохранения дополнительные затраты за 3 года на возмещение препарата Yescarta на национальном уровне составляют C$98,8 млн при условии, что другой препарат технологии CAR-T, Kimriah, также возмещается.
Нидерланды
Национальный институт здравоохранения Нидерландов (англ. National Health Care Institute, нидерл. Zorginstituut Nederland, ZiN) [16] оценил дополнительные затраты бюджета в год на терапию препаратом Kimriah по сравнению с обычной терапией блинатумомабом для лечения рефрактерного/рецидивирующего В-клеточного ОЛЛ в €1,8 млн, если учитывать только затраты на лекарственную терапию, и в €2,1 млн, если учитывать дополнительные затраты на ведение и мониторинг пациента. При учете стоимости трансплантации стволовых клеток ежегодные дополнительные затраты на препарат Kimriah составляют €1,8 млн, поскольку, согласно опросу медицинских работников, доля пациентов, получающих аллогенную трансплантацию стволовых клеток после препарата Kimriah, будет ниже, чем после терапии блинатумомабом (10% и 30% соответственно) [16]. Авторы отчета отмечают, что ожидаемое влияние на бюджет невелико и является ниже принятого порога ZiN для обязательного проведения анализа клинико-экономической эффективности, поэтому данный анализ в рамках исследуемого показания не проводился. Следует отметить, что, согласно отчету ZiN [17], препарат Kimriah по показанию «терапия пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ» в настоящее время не рекомендован к возмещению на территории Нидерландов ввиду недостаточной научной базы и неопределенности в клинической эффективности из-за низкого качества доказательств.
Институтом ZiN также проводилась экономическая оценка препарата Yescarta по сравнению с традиционной химиотерапией по показанию «терапия взрослых пациентов рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой» [18]. Предполагаемое количество пациентов целевой популяции варьировалось, поэтому анализ влияния на бюджет проведен для двух сценариев. При сценарии с популяцией, состоящей из 90 пациентов, дополнительные затраты через 3 года после введения препарата Yescarta составили €29,3 млн. При сценарии с популяцией, состоящей из 135 пациентов, дополнительные затраты через 3 года составили €43,9 млн [18]. В отчете ZiN отмечено, что существует неопределенность в отношении численности популяции, распределения пациентов по различным линиям терапии и доступа на фармацевтический рынок. Поскольку оцененное влияние на бюджет превысило установленный порог ZiN, для препарата Yescarta проведена оценка клинико-экономической эффективности, в результате которой полученный ICER варьируется от €46 048 до €600 262 за QALY [18]. Данный факт объяснен неудовлетворительным методологическим качеством клинико-экономического исследования, предоставленного компанией-производителем. По мнению ZiN, в настоящее время недостаточно данных о выживаемости в долгосрочной перспективе, поэтому экономическую эффективность оценить достоверно невозможно. ZiN отмечает, что фактическое значение ICER для препарата Yescarta, вероятно, будет превышать пороговое значение €80 000 за QALY, используемое в Нидерландах. Таким образом, ZiN не рекомендует к возмещению препарат Yescarta по показанию «терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой», пока не будет согласовано снижение цены [18].
Великобритания
Экономическую оценку CAR-T препаратов в Великобритании проводил Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (англ. National Institute for Health and Care Excellence, NICE).
Применение препарата Kymriah для пациентов в возрасте до 25 лет с рефрактерным рецидивирующим ОЛЛ связано с ICER, равным £29 501, по сравнению с блинатумомабом и £48 265 по сравнению с паллиативной химиотерапией [19].
Применение препарата Kymriah для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной КЛЛ после двух или более линий системной терапии связано с ICER, равным £46 325 за QALY, по сравнению с химиотерапией (с ритуксимабом или без него) [20]. Данная клинико-экономическая оценка подразумевала применение соглашения об организации доступа пациентов к препарату. При этом с учетом скидки, оговоренной в рамках коммерческой договоренности, полученный ICER варьировался от £42 991 до £55 403 за QALY. Цена препарата Kymriah составила £282 000 [19, 20].
При оценке клинико-экономической эффективности препарата Yescarta по сравнению с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной КЛЛ после двух или более линий системной терапии выявлено, что базовый уровень ICER, представленный компанией-заявителем, превышает пороговый уровень £50 000 за QALY [21]. Однако после пересмотра базовой модели с обновленными клиническими данными, а также после снижения стоимости препарата ICER для препарата Yescarta по сравнению с химиотерапией стал ниже £50 000 за QALY. При проведении собственной клинико-экономической оценки NICE включил использование большей доли трансплантации стволовых клеток после инъекции клеток CAR-T, а также использовал допущение об излечении в течение пяти лет вместо двух и допущение о проведении терапии иммуноглобулинами в течение трех последующих лет. В результате ICER составил более £50 000 за QALY [22].
Учитывая риски неэффективного использования финансовых ресурсов системы здравоохранения, NICE не рекомендовал препараты Kymriah и Yescarta для использования в рутинной врачебной практике. В то же время обе технологии CAR-T признаны передовыми методами лечения, и институтом вынесены рекомендации о финансировании данных препаратов в рамках фонда противоопухолевых препаратов (англ. Cancer Drug Fund). В рамках соглашения об организации доступа пациентов через фонд противоопухолевых препаратов ведется сбор дополнительных данных о клиническо-экономической эффективности препаратов, в частности собираются данные о затратах и долгосрочных клинических преимуществах в условиях реальной практики [22].
В таблице представлена общая информация по найденным клинико-экономическим исследованиями. Необходимо подчеркнуть, что большинство исследований оценивают эффективность и затраты на протяжении всей жизни пациентов на основе экстраполированных данных клинических исследований. Таким образом, моделирование проводится на допущении о том, что продолжительность жизни выживших пациентов соответствует продолжительности жизни общей популяции, то есть CAR-T препараты полностью излечивают пациента. Данное допущение обусловливает высокий уровень неопределенности результатов клинико-экономических исследований и осложняет принятие решения о финансировании. Возникает ситуация, когда отказ в финансировании из-за высокой стоимости закрывает доступ к эффективной терапии, а финансирование по старым моделям создает риск неэффективного расходования средств. Таким образом, в большинстве зарубежных стран стали применять новые модели финансирования и ценообразования, которые позволяют обеспечить доступ, но и снижают риски плательщика.
Таблица. Результаты опубликованных клинико-экономических исследований технологии CAR-T
| Исследование | Технология CAR-T | Показание (альтернатива сравнения) | Инкрементные затраты | Годы сохраненной жизни | Количество QALY | ICER на год сохраненной жизн | ICER на QALY |
| M. Whittington и соавт., 2018, США [10, 41] | Kimriah | Терапия пациентов в возрасте до 25 лет с В-клеточным ОЛЛ, рефрактерным или имеющим 2 и более рецидивов, по сравнению с тремя технологиями сравнения: 1) кофарабин; 2) комбинированная терапия; 3) блинатумомаб | $329 498 | 10,34 по сравнению с 2,43 | 9,28 по сравнению с 2,10 | $41 642 | $45 871 |
| J. Lin и соавт., 2018, США [11] | Kimriah | Рецидивирующий/рефрактерный В-клеточный ОЛЛ по сравнению с тремя технологиями сравнения: 1) блинатумомаб; 2) комбинированная терапия клофарабином, циклофосфамидом и этопозидом; 3) монотерапия клофарабином при следующих сценариях: — 40% 5-летняя безрецидивная выживаемость; — 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость; — 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость | 40% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $599 000 ($535 000—662 000); 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $573 000; 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $548 000 ($493 000—607 000) | 40% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 20,6 (16,4—25,0); 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 12,30 (8,28—16,10); 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 5,95 (4,22—9,14) | 40% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 8,74 (7,03—10,60); 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 5,50 (3,90—7,11); 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 2,96 (2,20—4,44) | — | 40% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $61 000 по сравнению с блинатумомабом; 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $151 000; 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $92 000 |
| R. Sarkar и соавт., 2019, США [12] | Kimriah | Детская популяция пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-клеточным ОЛЛ по сравнению со стандартной терапией (клофарабин, этопозид и Циклофосфамид с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток) | $528 200 | — | Стандартная терапия: 8,58; Технология CAR-T: 16,76 | — | $64 600 |
| J. Roth и соавт. 2018, США [13] | Yescarta | Терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой по сравнению с консервативной химиотерапией на основе ритуксимаба | $380 184 | 9,49 по сравнению с 2,6 | 7,67 по сравнению с 1,13 | $55 128 | $58 146 |
| Отчет института ICER, 2018, США [10] | Yescarta | Терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой по сравнению с химиотерапией | $462 043 | 7,35 по сравнению с 3,23 | 5,87 по сравнению с 2,48 | $112 168 | $136 078 |
| Отчет CADTH, 2019, Канада [14] | Kimriah | Рецидивирующий/рефрактерный B-клеточный ОЛЛ по сравнению с паллиативной химиотерапией | C$565 624 | — | 10,60 | — | C$53 269 |
| Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома по сравнению с паллиативной химиотерапией | C$416 750 | — | 1,97 | — | C$211 870 | ||
| Отчет CADTH, 2019, Канада [15] | Yescarta | Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома по сравнению с паллиативной химиотерапией | C$519 689 | — | 2,30 | — | C$226 131 |
| Отчет ZiN, 2018 [18] | Yescarta | Терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой | — | — | — | — | €46 048—600 262 (в зависимости от метода анализа выживаемости) |
| Отчет NICE, 2019 [20] | Kimriah | Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома после двух или более линий системной терапии | — | — | — | — | £42 991 за 2 года; £49 963 за 3 года; £55 403 за 4 года |
| Отчет NICE, 2018 [19] | Kimriah | Терапия пациентов в возрасте до 25 лет с рецидивирующим/рефрактерным В-клеточным ОЛЛ по сравнению с: блинатумомабом; паллиативной химиотерапией | — | — | — | — | £29 501 по сравнению с блинатумомабом; £48 265 по сравнению с паллиативной химиотерапией |
Примечание. ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз.
Обзор подходов к финансированию терапии CAR-T в зарубежных странах
В связи с инновационным характером препаратов CAR-T агентства по оценке технологий в здравоохранении учитывают высокую степень неопределенности, существующую по отношению к их реальной ценности, так как при принятии решения о возмещении из бюджетов здравоохранения этих дорогостоящих препаратов необходимо оценить потенциальную пользу для здоровья пациентов на протяжении всей жизни на основе краткосрочных данных клинических исследований. Такая неопределенность стимулирует разработку и применение инновационных способов оплаты, в различной степени применяющихся в странах для финансирования дорогостоящих медицинских технологий. На рисунке схематически представлены используемые за рубежом механизмы оплаты CAR-T препаратов.
Рис. Инновационные схемы оплаты, применяемые к CAR-T препаратам.
США
В рамках системы здравоохранения США компанией-заявителем для технологий CAR-T предложено ценообразование на основе результатов (англ. Outcomes-Based Pricing Arrangement). При подписании данного соглашения о возмещении клинические центры США будут обязаны оплатить препарат Kymriah в случае, если у пациентов получен ответ на терапию в конце первого месяца после инфузии [23]. Центром Medicare и Medicaid Services (англ. Center for Medicare and Medicaid Services, CMS) решено возмещать терапию CAR-T для пациентов, относящихся к программе Medicaid/Medicare, с рефрактерными/рецидивирующими злокачественными новообразованиями и без сопутствующих патологий по схеме разработки (сбора) доказательств (англ. Evidence Development Schema). Данная схема предусматривает участие в ней всех пациентов, получающих данную терапию, в рамках двухлетнего наблюдения [24—26].
Выделено два подхода к возмещению технологии CAR-T посредством CMS в США: для терапии CAR-T в амбулаторном звене возмещение происходит в полном объеме с соплатежом $1340 со стороны пациента [27]; в стационарном сегменте с недавнего времени возмещается 65% от стоимости медицинской помощи, которую предлагает производитель. Спустя 2 года после одобрения FDA препарата Kimriah CMS заявил, что увеличит свой вклад в возмещение технологий CAR-T через систему Medicare с 50 до 65% через систему дополнительной оплаты новой технологии (англ. New Technology Add-on Payment, NTAP). Следует отметить, что NTAP в США — это временное решение (на 3 года), которое применяется к новым технологиям до того, как их стоимость включается в соответствующую клинико-статистическую группу (КСГ) [28].
Согласно CMS, технологии CAR-T входят в КСГ в рамках программы Medicare (англ. Medicare Severity-Diagnosis Related Group, MS-DRG) номер (код) 016 — «Аутологичная трансплантация костного мозга с осложнениями и сопутствующими заболеваниями или с основными осложнениями и сопутствующими заболеваниями или T-иммунотерапия с кодами МКБ-10 — XW033C3 и XW043C3 для препаратов Yescarta и Kymriah в условиях стационара». По данным Американского общества гематологов (англ. American Society of Hematology), оплата 65% от данного тарифа едва покрывает стоимость терапии, не учитывает общие затраты на госпитализацию и составляет лишь примерно половину стоимости технологии CAR-T [29].
Италия
Медицинским агентством Италии (итал. Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA) одобрено финансирование применения препарата Kymriah через фонд инновационных онкологических препаратов (англ. Fund for Innovative Oncology Drugs) [30]. Препараты Kymriah и Yescarta одобрены для применения в стране в рамках зарегистрированных показаний [31]. Финансирование их применения происходит с использованием соглашений об организации доступа пациентов, в частности с применением соглашения об оплате за результат (англ. pay-for-performance).
AIFA имеет большой опыт организации финансирования медицинских технологий посредством соглашений подобного рода, однако для препаратов CAR-T разработан новый платежный механизм. Оплата за результат будет состоять из нескольких выплат по установленному графику в три этапа: для Kymriah первый этап — при введении препарата, второй этап — через 6 мес, третий этап — через 12 мес; для Yescarta первый платеж — через 180 дней после инфузии, второй платеж — через 270 дней, а последний платеж — через 365 дней [31]. В случае если болезнь прогрессирует после применения технологии CAR-T, то компания-производитель возвращает стоимость препарата [32]. Фонд инновационных лекарственных средств будет оплачивать технологии CAR-T на региональном уровне; регионы, в свою очередь, должны включить препараты CAR-T в региональные перечни лекарственных средств и предоставить список центров, которые имеют лицензию для лечения пациентов с данными заболеваниями.
Франция
Во Франции Kymriah и Yescarta сделаны доступными для пациентов до их авторизации на европейском рынке в рамках программы раннего доступа «Временное разрешение на использование» (франц. Autorisation Temporaire d’Utilisation, ATU) [33]. После регистрации препаратов в EMA препараты возмещаются в статусе «после ATU» до тех пор, пока не будут окончательно вынесены решения о возмещении и ценообразовании. В течение периода «ATU/после ATU» производители устанавливают цену на лекарства свободно, однако комитет по ценообразованию имеет право установить максимальную цену за единицу (франц. indémnité maximale). Кроме того, на лекарства с годовыми затратами до налогообложения, превышающим 30 млн евро в течение периода «ATU/после ATU», производители обязаны предоставлять скидки [34].
В рамках программы ATU для Kymriah и Yescarta производился сбор данных о безопасности, эффективности и клинической практике с целью последующей оценки и определения условий возмещения с помощью платформы LYSARC (англ. Lymphoma Academic Research Organisation). После получения рыночной авторизации препаратов комитет по прозрачности на основании собранных данных о терапии оценил терапию Yescarta как имеющую «важные актуальные клинические преимущества (франц. service médical rendu, SMR) и умеренное улучшение преимуществ по сравнению с доступными методами лечения (франц. amélioration du service médical rendu, ASMR III) по обоим показаниям». Согласно заявлению комитета, Kymriah имеет важное фактическое клиническое преимущество (SMR: important) и умеренное улучшение дополнительных преимуществ по сравнению с доступными методами лечения (ASMR III) для лечения B-клеточного ОЛЛ; по показанию «КЛЛ» Kymriah получил статус имеющего важное фактическое клиническое преимущество (SMR: important), однако небольшое улучшение дополнительных преимуществ по сравнению с терапией сравнения (ASMR IV) [35, 36]. Комитет рекомендовал возмещать Kymriah и Yescarta при условии, что будет создан специальный реестр CAR-T для сбора дополнительных данных реальной практики с целью проведения повторной оценки.
В июле 2019 г. Yescarta перешла от финансирования «после ATU» к финансированию через дополнительный список дорогостоящих лекарств (франц. liste en sus), что предполагает дополнительное финансирование больниц (как дополнительный платеж сверх тарифов КСГ, используемых для оплаты стационарной помощи во Франции) [37]. Данный способ финансирования предоставляется технологиям, получившим статус ASMR III, ASMR II или ASMR I по решению комитета. Препарат Kymriah еще не включен в список, но по-прежнему финансируется в рамках соглашения «после ATU», однако, поскольку Kymriah присвоен ASMR III по показанию «ОЛЛ», его можно считать кандидатом на финансирование через дополнительный список дорогостоящих лекарств.
Испания
Основным движущим фактором ценообразования в Испании традиционно выступает международное и внутреннее референтное ценообразование, однако приход дорогостоящих инновационных технологий создал основу для более широкого применения ценностно-ориентированного финансирования. В 2019 г. Министерство здравоохранения Испании представило новую систему сбора данных и управления национальной системы здравоохранения под названием Valtermed [38]. Система Valtermed предназначена для сбора реальных клинических данных через веб-инструмент для снижения неопределенности, связанной с новыми методами лечения, и преимуществ, наблюдаемых в клинической практике. Kymriah и Yescarta — два из нескольких методов лечения, использованных для пилотирования и валидации системы Valtermed перед ее полноценным развертыванием [39]. Препараты возмещаются в Испании по одинаковой цене €320 000 через два поэтапных платежа на основе данных системы Valtermed: первый платеж совершается в момент лечения, а второй платеж — через 18 мес после инфузии при условии, что пациент достиг полного ответа на лечение [40].
Заключение
Практические примеры того, как различные системы здравоохранения подходили к решению задач финансирования дорогостоящих медицинских технологий на основе ограниченных клинических данных в условиях неопределенности, демонстрируют повышенный интерес к ценностно-ориентированному ценообразованию и возмещению.
Такие страны, как Великобритания, США, Нидерланды и Канада, традиционно принимают решения о способах финансирования на основе результатов оценки клинико-экономической эффективности и анализа влияния на бюджет. Ценообразование затем происходит на основе полученного уровня ICER и оценки влияния на бюджет, а компании-производители предоставляют скидки, чтобы соответствовать установленному порогу стоимости QALY (пороговому ICER) и влияния на бюджет. Однако результаты экономической оценки CAR-T препаратов широко варьируются. Так, прямые затраты помимо затрат на препараты CAR-T в США варьируются от $30 000 до $900 000 [41, 42], так как терапия CAR-T препаратами имеет высокие сопутствующие прямые медицинские затраты, связанные с лейкаферезом, лимфодеплецией (устранение собственных клеток, способных снижать активность CAR-T-лимфоцитов) и терапией осложнений. Более того, исследователи отмечают неоднородность в возникновении осложнений (развитие синдрома выброса цитокинов с госпитализацией пациента, симптоматическую гипоглобулинемию с потребностью в длительной терапии внутривенными иммуноглобулинами), а также рассматривают возможность использования данной терапии в качестве подготовки к трансплантации. Таким образом, помимо ценообразования и возмещения расходов на CAR-T препараты важно формирование специализированных механизмов оплаты сопутствующих медицинских услуг, возможное создание или обновление КСГ.
Ряд стран Европы, такие как Италия, Франция и Испания, чаще основывают решение о возмещении на результатах экономической оценки, анализируя в первую очередь клинические выгоды и неудовлетворенные потребности пациентов. Италия и Испания служат примером применения совершенно новых подходов с поэтапной оплатой результата лечения, что позволяет снизить риск неэффективного распределения ресурсов системы здравоохранения и выйти за рамки традиционных схем с предоставлением скидки на оплату.
В Великобритании и Франции возмещение Kymriah и Yescarta происходит с условием сбора данных реальной практики, в то время как в Испании и Италии данные об эффективности собираются в специальных регистрах.
Общей чертой большинства стран является применение соглашений об организации доступа пациентов как на основе конфиденциальной скидки, предоставляемой производителем (Великобритания), так и на основе оплаты за результат несколькими платежами (Италия и Испания).
Сегодня в России не зарегистрирован ни один CAR-T препарат. В соответствии с российским законодательством наиболее вероятна регистрация CAR-T препаратов как биомедицинских клеточных продуктов1. Это определит путь финансирования для CAR-T через включение в перечень видов высокотехнологичной медицинской помощи и участие в клинической апробации. Очевидно, что многие из зарубежных подходов не могут быть применены в России в силу устоявшихся негибких механизмов финансирования системы здравоохранения и отечественной правоприменительной практики.
Однако при существующей неопределенности долгосрочного клинического эффекта и высокой стоимости препаратов CAR-T отсутствие новых моделей финансирования значительно сокращает доступность и повышает риск неэффективности расходования ресурсов системы здравоохранения. Отсутствие ценностно-ориентированных механизмов финансирования и полная оплата терапии CAR-T могут повлечь значительное увеличение бремени для бюджета. Применение «старых» подходов к финансированию дорогостоящих медицинских технологий может грозить отсутствием доступа к данным технологиям для пациентов. Более гибкие модели финансирования могут позволить справиться с проблемой неопределенности клинических и экономических результатов терапии CAR-T. Указанные модели должны реализовываться на основе сбора данных реальной практики о результатах лечения и фактически понесенных затратах, а также своевременной экономической переоценки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
1Федеральный закон от 23 июня 2016 г. №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах».