В последние годы анемия привлекает к себе пристальное внимание ученых, так как является частым осложнением опухолевых заболеваний и противоопухолевой цитотоксической терапии. На фоне лекарственного лечения частота анемии среднетяжелой (Нb 8—10 г/л) и тяжелой (Нb 6,5—8 г/л) степени достигает 75%, что отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов [1]. Кроме того, анемия ведет к тканевой гипоксии, снижает чувствительность опухоли к химиотерапии и лучевой терапии и является независимым прогностическим фактором, определяющим выживаемость онкологических больных [2].

В течение многих лет единственным методом лечения тяжелого анемического синдрома в онкологии была гемотрансфузия (ГТ), а точнее, переливание донорской эритроцитарной массы. ГТ и сейчас используется при необходимости быстрого повышения уровня гемоглобина, хотя обладает множеством побочных эффектов и, по данным американских авторов, существенно увеличивает риск тромбоэмболии и смерти [3].

Создание и внедрение в практику лечения онкологических больных рекомбинантных человеческих эритропоэтинов (ЭПО) значительно снизило количество ГТ и обусловленных ими осложнений. При этом отмечено положительное влияние ЭПО на качество жизни пациентов [4]. Однако, являясь единственным патогенетическим методом лечения анемии, ЭПО не всегда позволяют достичь желаемого результата. Одной из причин этого может быть дефицит железа.

Спорные вопросы, касающиеся использования ЭПО у онкологических больных, достаточно подробно освещены в ряде отечественных публикаций [5, 6]. Целью данного обзора является оценка роли дефицита железа и препаратов для его коррекции в лечении анемии у онкологических больных.

Железо является функциональным компонентом большого числа ферментов, играющих важную роль в основных метаболических процессах. По мнению M. Aapro и соавт. [7], дефицит железа у онкологических больных составляет 30—60%.

Этиопатогенетические механизмы развития анемии при злокачественных опухолях многофакторны и сложны. Активация иммунной системы и гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1 и 6, фактор некроза опухоли, интерферон-гамма и др.) нарушает продукцию эндогенного эритропоэтина, эритроцитов и метаболизма железа [8—10].

Гепсидин — гормон, синтезируемый печенью, открыт и описан A. Krause и соавт. [11] как LEAP — liver expressed antimicrobial peptide. Установлено, что гиперпродукция интерлейкина-6 способствует повышенному синтезу гепсидина. Циркулируя в плазме, гепсидин взаимодействует с транспортным белком ферропортином, подавляет всасывание железа в кишечнике, высвобождение его и макрофагов из депо, что приводит к дефициту железа в костном мозге и развитию анемии [12]. При том, что количество железа в организме может быть достаточным и даже повышенным, возникает так называемый функциональный дефицит железа (ФДЖ) [13, 14].

Таким образом, существует дефицит железа абсолютный и функциональный. Функциональный дефицит железа характеризуется нормальным или высоким уровнем ферритина в сыворотке (≤800 нг/мл), насыщением трансферрина <20%, увеличением пропорции гипохромных эритроцитов и ретикулоцитов, низким уровнем среднего объема эритроцитов (MCV <80 fl), низким содержанием гемоглобина в эритроците (МСН <27 pg). Может возникать в результате возросших потребностей костного мозга в железе после стимуляции эритропоэза ЭПО.

Абсолютный дефицит железа у онкологических больных может развиваться в результате недостаточного поступления с пищей и недостаточной его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, а также повышенной потребности организма при ряде клинических ситуаций (хирургическое вмешательство, желудочно-кишечное кровотечение и др.) Развитию железодефицитной анемии предшествуют стадии простого дефицита железа и железодефицитного эритропоэза. Простой дефицит железа характеризуется сниженной концентрацией ферритина в сыворотке (<30 нг/мл) и железа в костном мозге при нормальном уровне гемоглобина. Клинически отмечается утомляемость, снижение работоспособности, изменение настроения и ухудшение когнитивной функции. Железодефицитный эритропоэз развивается при дефиците железа, доступного для включения в протопорфириновую группу гемоглобина. Отмечается снижение уровня гемоглобина, низкий уровень железа в сыворотке, увеличение свободного протопорфирина в эритроцитах, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки, низкое насыщение трансферрина (<15%). Железодефицитная анемия характеризуется снижением запасов железа, низким уровнем железа в сыворотке, повышением общей железосвязывающей способности сыворотки, очень низким уровнем насыщения трансферрина железом и снижением уровня гемоглобина [15].

В онкологии лечение анемии при абсолютном дефиците начинают с применения препаратов железа. При функциональном дефиците железа их сочетают со стимуляторами эритропоэза. При уровне ферритина ≥800 мг/мл и насыщении трансферрина — 20% препараты железа не вводятся.

В клинической практике для внутривенного введения используются следующие препараты: карбоксимальтозат железа (феринжект), сахарат железа (венофер), глюконат железа (ферлицит), декстран железа (феррум-лек, космофер). Все они представляют собой сферические железо-углеводные коллоидные комплексы, включающие железо-(III)-оксигидроксидное ядро, сходное по структуре с ферритином, которое покрыто углеводной оболочкой. Оболочка придает комплексу стабильность и замедляет выделение железа. Эффективность и переносимость внутривенных препаратов зависят от состава оболочки, молекулярной массы и стабильности комплекса. Глюконаты имеют низкую молекулярную массу, менее стабильны и быстрее высвобождают железо: период полувыведения (Т¹/₂) — 1 ч. Декстраны имеют большую молекулярную массу, более стабильны — Т¹/₂ — 30—60 ч, но наиболее часто дают аллергические реакции, включая анафилактический шок. Сахараты имеют Т¹/₂ — 5,3 ч, значительно реже дают аллергические реакции.

Карбоксимальтозат железа (феринжект) характеризуется медленным физиологическим высвобождением железа из стабильного комплекса с углеводом, что определяет его низкую токсичность. Феринжект после внутривенного введения захватывается ретикулоэндотелиальной системой и распределяется на железо и карбоксимальтозу. После однократного внутривенного введения препарата в дозах от 100 до 1000 мг максимальная его концентрация в сыворотке (37—333 мкг/мл) достигается через 15 мин — 1,21 ч. Время полувыведения составляет 7—12 ч, среднее время удержания в организме 11—12 ч. Препарат практически не выделяется почками. Феринжект вводится внутривенно струйно в максимальной дозе 200 мг не более 3 раз в нед или в дозе 1000 мг внутривенно капельно 15 мин не чаще 1 раза в неделю. Препарат хорошо переносится и не требует проведения тест-дозы, возможность возникновения аллергических реакций минимальна [16].

Таким образом, больные со злокачественными опухолями часто страдают анемией, которая может быть железодефицитной. Для лечения этих состояний используют средства, стимулирующие эритропоэз и гемотрансфузии. Одновременно необходимо возмещение дефицита железа.

Впервые эффективность комбинации ЭПО с препаратами железа была выявлена в нефрологии, причем было установлено преимущество именно внутривенных форм железа по сравнению с пероральными. В последнее десятилетие проведен ряд исследований по оценке такого лечения у онкологических больных с анемией, индуцированной химиотерапией. Результаты некоторых из них представлены ниже.

В исследовании М. Auerbach и соавт. [17] 157 пациентов, получавших эритропоэтин альфа еженедельно в течение 6 нед, были рандомизированы на три группы: 1-я — дополнительно вводился декстран железа внутривенно струйно или капельно; 2-я — получала препарат железа внутрь, 3-я — была контрольной. Все пациенты имели исходный уровень Нb≤105 г/л и низкое насыщение трансферрина ≤19%. При оценке через 6 нед лечения в контрольной группе средний уровень Нb ≤105 г/л (анемия сохраняется), во 2-й группе Нb — 112 г/л, целевой уровень не достигнут, существенной разницы с контролем нет. В 1-й группе достигнут максимальный уровень гемоглобина — 119—122 г/л, отличий при струйном и капельном введении нет. Дополнительно оценивали частоту гематологического ответа — процент больных, достигших уровень Нb ≥120 г/л или имевших увеличение Нb≥20 г/л. Гематологический ответ достоверно превышал показатели 2-й группы и контроля: 68, 36 и 25% соответственно (р<0,01).

В исследовании D. Henry и соавт. [18] 187 пациентов получали лечение эритропоэтином альфа 1 раз в неделю в течение 12 нед. Из них 129 были рандомизированы на три группы: 1-я — получала дополнительно глюконат железа внутривенно; 2-я — сульфат железа внутрь; 3-я — была контрольной. Включались больные с исходным уровнем Нb ≤110 г/л и насыщением трансферрина ≤15%. При оценке через 8 нед лечения прирост уровня Нb в 1-й группе составил 24 г/л, а во 2-й и 3-й — 16—15 г/л. Гематологический ответ в 1-й группе составил 73%, во 2-й и 3-й группе соответственно 45 и 41%. Разница статистически достоверна как между 1-й и 2-й группами (р=0,009), так и между 1-й и контролем (р=0,0044).

В 2008 г. L. Bastit и соавт. [19] опубликовали результаты крупного (n=396) открытого рандомизированного исследования III фазы. Пациенты с исходным уровнем Hb ≤105 г/л и насыщением трансферрина ≥15% получали лечение дарбэпоэтином альфа по 500 мкг 1 раз в 3 нед в течение 16 нед. Сравнивались две группы: исследовательская — дополнительно внутривенно 1 раз в неделю вводился сахарат железа; контрольная — железо вводилось перорально или не вводилось. Частота гематологического ответа в исследовательской группе составила 86%, а в контрольной — 73%. Дополнительно оценивалась потребность в заместительных гемотрансфузиях, которая в группе комбинированного лечения достоверно различалась с контролем (9% против 20% соответственно, р=0,005).

В исследовании P. Pedrazzoli и соавт. [20] 149 больным дарбэпоэтин вводился по 150 мкг 1 раз в нед с внутривенным железом или без него. Авторы показали достоверное преимущество комбинированного лечения с включением внутривенного железа. Интересные данные получили М. Hedenus и соавт. [21], оценившие не только гематологический ответ, но и количество израсходованного ЭПО. Было установлено, что комбинированное применение ЭПО с внутривенным железом в среднем на 25% снижает расход ЭПО по сравнению с контролем.

В литературе имеются публикации, указывающие на возможность достижения целевого уровня гемоглобина и снижения потребности в гемотрансфузиях у онкологических больных с анемией при использовании только внутривенных форм железа. В 2010 г. Р. Dangsuvan и соавт. [22] опубликовали результаты локального исследования (n=44), в котором сравнивался сахарат железа и пероральные препараты у пациенток с анемией на фоне химиотерапии без дополнительного введения ЭПО. Потребность в заместительных гемотрансфузиях в группе внутривенного сахарата железа составила 22,7%, с пероральным препаратом железа — 63,6%. Опубликованы данные, показавшие эффективность внутривенных препаратов железа для лечения анемии у онкологических больных без применения средств, стимулирующих эритропоэз. В 2010 г. Т. Steinmetz и соавт. [23] опубликовали результаты исследования по оценке эффективности и переносимости карбоксимальтозата железа у онкологических больных с анемией и абсолютным или функциональным дефицитом железа. Оценка эффективности проведена у 420 пациентов, которые были рандомизированы в группу внутривенного железа без средств стимулирующих эритропоэз (n=347), и группу, получавших этот же препарат в комбинации со стимуляторами эритропоэза (n=73). Через 5 нед лечения гемоглобин в обеих группах повысился до 11—12 г/л. Нежелательные явления (в основном тошнота и диарея), возможно связанные с карбоксимальтозатом железа, составили 2,3%. Препарат в обоих случаях эффективно повышал и стабилизировал уровень гемоглобина у онкологических больных [23].

Анемия часто встречается у больных со злокачественными новообразованиями и связана как с основным заболеванием, так и с его лечением: цитотоксическая и лучевая терапия оказывают прямое подавляющее действие на кроветворение. Анемия при злокачественных опухолях по патогенезу ассоциируется с анемией при хронических заболеваниях и нередко сочетается с дефицитом железа — функциональным или абсолютным. Результаты международных исследований показали необходимость использования внутривенных форм железа с гемостимулирующей терапией ЭПО для лечения анемии, возникшей на фоне химиотерапии. Одновременно существуют указания на эффективность внутривенного железа в монотерапии при функциональном его дефиците. Это явилось основанием для включения в международные рекомендации (NCCN, ESMO) по проведению гемостимулирующей терапии у онкологических больных внутривенных форм железа [15, 24]. При отсутствии дефицита железа (ферритин >800 нг/мл и насыщение трансферрина ≥20%) вводить его не рекомендуется, как и пациентам с признаками активной инфекции [15]. Целевой уровень гемоглобина при лечении анемии не должен превышать 12,0 г/дл (120 г/л), его достижение сопровождается улучшением качества жизни пациентов и, возможно, результатов противоопухолевого лечения и выживаемости. Надеемся, что дальнейшее проведение хорошо спланированных международных исследований позволит ответить на многие вопросы, еще существующие в этой проблеме.

Недавно в клинической практике появился новый препарат для внутривенного введения — железа карбоксимальтозат (феринжект), показавший высокую эффективность как в комбинации с ЭПО, так и в монорежиме. Феринжект не требует проведения тест-дозы, обладает хорошей переносимостью и минимальным риском развития аллергических реакций.