Меланома кожи является редкой опухолью в детском возрасте и составляет около 0,3—0,9% всех злокачественных опухолей до 14 лет [1, 2]. С возрастом заболеваемость возрастает. При распределении по полу отмечено незначительное преобладание девочек [3].

Опухоль локализуется по всему кожному покрову. Наиболее частой локализацией являются конечности (50%), почти в равной степени нижние (24%) и верхние (25%), и туловище (24%) [4].

К настоящему времени установлено существование как спорадических, так и семейных форм меланомы, общей биологической особенностью проявления которых является развитие опухоли на фоне расстройств пигментации кожи или без каких-либо предшествующих изменений на ней. Эти наследственные синдромы, интегральной частью которых является меланома, включают в себя синдром семейных диспластических невусов, нейрокожный меланоз, нейрофиброматозы (NF1, NF2), синдром базально-клеточного невуса, синдром Гаднера, пигментная ксеродерма, синдром «семейного рака» (синдром Линча II), Li—Fraumeni синдром [5]. В 1—2% случаев меланома имеет наследственный характер [6]. Наличие в семье родственников с меланомой повышает риск развития заболевания в 2—3 раза [6].

Описаны гены, ответственные за развитие опухоли. Ген CDKN2A локализуется на коротком плече хромосомы 9 (9р21) и кодирует два белка — p16INK4A и P14ARF [7]. Эти белки контролируют клеточный цикл. Кроме того, описаны семьи с мутацией гена CDK4. Мутации приводят к инактивации генов и наследуются по аутосомно-доминантному типу [3]. Мутации гена CDKN2A были выявлены в 20—40% семей, имеющих 3 заболевших родственника и более, а также у 15% пациентов с первично-множественной меланомой [6, 7].

В зависимости от возраста у детей выделяют врожденную, инфантильную, детскую и пубертатную форму меланомы. Врожденная и инфантильная меланома является крайне редкой. Врожденная меланома развивается у плода de novo. Кроме того, описано трансплацентарное поражение плода при наличии метастатической меланомы у матери [8, 9].

Как у взрослых, так и у детей изменение внешнего вида пигментного невуса должно настораживать врача в отношении возможности развития меланомы. Изменения включают быстрое увеличение размера пигментного невуса (особенно вертикальный рост), изъязвление или кровотечение, изменение цвета, выпадение волос, зуд, увеличение регионарных лимфатических узлов и появление сателлитов [3].

Стандартные диагностические критерии, известные как ABCD-критерии, включают: асимметрию кожного элемента (asymmetry — А), неровные границы образования (border irregularity — В), пестрый, неоднородный цвет (color variegation — С), диаметр более 6 мм (diameter greater than 6 mm — D). Соответствие изменений этим критериям позволяет диагностировать меланому в 65% случаев у взрослых [10]. Диагностика, стадирование и лечебные подходы в целом у детей и у взрослых не отличаются [11, 12].

При гистологическом исследовании первичной опухоли учитывают степень инвазии опухоли по Кларку и толщину опухоли по Бреслоу [13, 14]. Толщина опухоли по Бреслоу отражает вертикальный размер опухоли и измеряется в гистологических препаратах с помощью окуляр-микрометра от верхней точки наружного слоя опухолевых клеток до клеток, наиболее глубоко проникших в толщу дермы. Различают опухоли толщиной менее 0,75 мм, толщиной 0,76—1,5; 1,6—3 мм и более 3 мм [14].

В 2001 г. опубликована система стадирования меланомы кожи, разработанная Американским объединенным комитетом по раку [15]. Данная система используется как у взрослых пациентов, так и у детей, и включает наиболее важные прогностические факторы (табл. 1).

У детей трудно отличить меланому от других пигментных образований не только клинически, но и гистологически. Приходится проводить дифференциальную диагностику с веретеноклеточными невусами (Спитц невус), атипичными и диспластическими невусами, галоневусами, травмированными невусами, пиогенными гранулемами, гемангиомами и ангиопапилломами [3].

Лечение меланомы кожи зависит от распространенности заболевания и включает хирургическое удаление опухоли, химиотерапию, иммунотерапию и лучевую терапию [13, 16].

Хирургический метод лечения является ведущим в терапии первичной меланомы кожи. На ранних стадиях заболевания радикальное удаление опухоли, как правило, приводит к излечению большинства пациентов [3, 13]. Границы отступа зависят от толщины опухоли. Так, согласно рекомендациям Общенационального объединения онкологических центров США, при меланоме in situ границы отступа составляют 0,5 см, при толщине опухоли менее 1 мм — 1 см, при толщине опухоли 1,01—2 мм — 1—2 см, при толщине опухоли более 2,01 мм — 2 см [17].

Результаты последних рандомизированных исследований у взрослых пациентов показали, что профилактическое иссечение лимфатических узлов не влияет на общую выживаемость, при этом оно приводит к большому числу послеоперационных осложнений. В связи с этим проведение профилактического иссечения регионарных лимфатических узлов в настоящее время не рекомендуется [13, 18]. Показаниями к иссечению регионарных лимфатических узлов являются наличие их клинического увеличения и выявление микрометастазов при проведении биопсии сторожевых лимфатических узлов [16, 19].

В последние годы для лечения различных онкологических заболеваний стали широко использовать интерферон (ИФН-α). Основные механизмы лечебной активности ИФН-α у онкологических больных обусловлены его способностью подавлять пролиферативную активность опухолевых клеток, стимулировать процесс их созревания, восстанавливать сдерживающий контроль за пролиферацией, повышать экспрессию опухолевых антигенов. Одно из крупных исследований (ECOG 1684) предусматривало изучение эффективности ИФН-α2b у больных с меланомой IIB и III стадий и имеющих высокий риск рецидива. ИФН-α2b применяли в дозе 20 млн МЕ/м² в сутки внутривенно 5 раз в неделю в течение 4 нед и далее в поддерживающей дозе 10 млн МЕ/м² в сутки подкожно 3 раза в неделю в течение 48 нед [20].

Лечение распространенной меланомы остается нерешенной проблемой. Дакарбазин является наиболее эффективным препаратом у детей и у взрослых [21]. Другие химиопрепараты, такие как винкристин, циклофосфамид, цисплатин, этопозид также могут быть активными у некоторых больных.

Хорошую перспективу имеет применение биотерапевтических технологий, в первую очередь это генная терапия и противоопухолевая вакцинация.

Лучевая терапия редко используется в терапии первичной меланомы кожи у детей. Обычно ее применяют с паллиативной целью при метастазах в различных органах [3].

Целью настоящей работы являлось изучение отдаленных результатов лечения детей с меланомой кожи в Республике Беларусь.

Нами проанализированы результаты лечения детей с меланомой кожи с 1991 по 2011 г. Клинико-терапевтическая характеристика больных представлена в табл. 2.

У 4 детей при метастазах в регионарных лимфатических узлах или при подозрении на таковые одновременно с широким иссечением произведена лимфодиссекция. У 3 из них выявлены множественные метастазы в лимфатических узлах. Им дополнительно проводили химиотерапию и/или биотерапию и лучевую терапию. Одному из этих детей (11 лет) проводили химиотерапию дакарбазином в комбинации с тамоксифеном. Всего проведено 4 курса химиотерапии с интервалом 3—4 нед. После завершения химиотерапии провели биотерапию Интроном А (ИФН-α2b) до 6 мес. Второму пациенту (12 лет) провели биотерапию Интроном А согласно рекомендациям EPOG-1684 и лучевую терапию в суммарной дозе 36 Гр на пораженную зону лимфатического аппарата [20]. У третьего ребенка (6 лет) имелась невероятно большая пигментная меланома кожи передней брюшной стенки (толщина опухоли 22 мм) с множественными метастазами в лимфатических узлах обеих подмышечных областей (рис. 1).

Сеансы системной термохимиотерапии проводили на базе ГУ «НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» под общим наркозом в сочетании с нейролептаналгезией. Время выхода в режим 41 °С составляло в среднем 35—45 мин. Температура тела контролировалась датчиками, установленными в прямой кишке, в наружном слуховом проходе и при необходимости в пищеводе. При достижении этой температуры начиналось охлаждение головы обдувом холодного воздуха (4 °С). Необходимый температурный режим поддерживался не менее 60 мин [13, 22].

Отдаленные результаты лечения оценивали по методу Каплана—Мейера.

Больные в целом удовлетворительно переносили лечение. Осложнений при проведении операции и химиобиотерапии отмечено не было. Практически у каждого второго больного на введение Интрона А была температурная реакция (≥38 °С), легко купируемая жаропонижающими препаратами. Сеансы общей гипертермии с химиотерапией удовлетворительно переносились пациенткой.

Умерли 2 детей от прогрессирования опухолевого процесса в течение 2 лет. Остальные больные живы без признаков болезни. Сроки наблюдения составляют 1—20 лет (медиана наблюдения 73 мес).

Бессобытийная 10-летняя выживаемость детей в этой значительной группе составила 90% (рис. 2).

В настоящее время унифицированной лечебной тактики для лечения детей с метастатическими формами меланомы кожи нет. Несмотря на химиорезистентность, меланома является иммуногенной опухолью, что обусловливает применение иммунобиотерапии (интерлейкин-2, ИФН-α2b, дендритная вакцина и др.) [23]. При этом использование общей гипертермии и химиотерапии как компонента мультимодальной терапии может оказаться перспективным [22].

Таким образом, меланома кожи у детей и подростков является редкой солидной патологией. Широкое иссечение опухоли, как правило, приводит к выздоровлению у подавляющего числа больных при неметастатических формах заболевания. Химио- и/или биотерапия, а также лучевая терапия могут быть применены при лечении метастатических форм заболевания.

Необходимо кооперированное исследование для оптимизации лечебной стратегии для этой категории больных.