Низкодифференцированная аденокарцинома ободочной кишки — относительно редко встречающаяся в детском возрасте опухоль [1—3]. Данное новообразование, обладая высоким потенциалом злокачественности, нередко приводит к развитию карциноматоза брюшины даже при своевременном радикальном хирургическом лечении. Опыт лечения этой нозологии у детей относительно небольшой. Колоректальный рак у детей, хоть и является достаточно редким заболеванием, составляет примерно 1% всех детских новообразований. Он также является наиболее распространенной формой первичных злокачественных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей [4]. Тем не менее из-за редкой встречаемости в большинстве случаев диагноз рака устанавливается при распространенном опухолевом процессе [5].

Одними из последних в мировой литературе случай заболевания колоректальным раком у детей до 18 лет описали в 2015 г. сотрудники Sijhih Cathay General Hospital в Тайвани. Ученые диагностировали у подростка 17 лет низкодифференцированную аденокарциному правого отдела ободочной кишки, по поводу чего пациенту выполнена гемиколэктомия справа. Интраоперационно диагностировано наличие ограниченного перитонеального канцероматоза, а также по результатам планового гистологического исследования подтверждено наличие измененных регионарных лимфатических узлов в объеме N2. При иммуногистохимическом исследовании отмечена высокая экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). В послеоперационном периоде пациенту назначена адъювантная химиотерапия препаратами бевацизумаб и иринотекан. Авторы сообщают о 12-месячном безрецидивном периоде у данного пациента [6].

Известно, что применение гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии (ГИВХ) в сочетании с радикальной операцией значительно улучшает прогноз у взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями ЖКТ, с высоким риском перитонеального канцероматоза. Основными критериями для оценки риска развития диссеминации являются глубина инвазии стенки полого органа, площадь поражения серозного покрова и степень дифференцировки опухоли.

Установлено достоверное увеличение частоты развития карциноматоза брюшины при распространении опухоли на серозную оболочку по сравнению с прорастанием до субсерозного слоя [7]. Так, на примере больных раком желудка было показано, что при поражении субсерозного слоя частота обнаружения свободных опухолевых клеток в интраоперационных смывах с брюшины не превышает 10%. При прорастании серозной оболочки их обнаруживают уже у 43% больных, а с увеличением площади поражения серозной оболочки этот показатель возрастает до 64% и выше [8, 9]. Как показали исследования [10], именно свободные опухолевые клетки, обладающие высокой пролиферативной активностью, служат одним из источников развития перитонеальной диссеминации. В 1998 г. известный американский хирург Р.Н. Sugarbакеr сформулировал теорию «захвата опухолевых клеток», согласно которой механизм развития перитонеальной диссеминации представляется следующим: свободные опухолевые клетки проникают в брюшную полость с поверхности органа при поражении серозной оболочки, а также при пересечении кровеносных и лимфатических сосудов (опухолевые эмболы) и мобилизации опухоли в процессе хирургического вмешательства с последующим их захватом в состав фибриновых сгустков, их имплантацией и ростом под воздействием ростовых факторов, выделяемых в процессе репарации [11]. Метод комбинированного лечения, включающий циторедуктивную операцию в сочетании с ГИВХ, базируется на двух принципах. Во-первых, системная химиотерапия, как правило, неэффективна при перитонеальной диссеминации аденокарциномы ЖКТ. Единственным эффективным режимом в этом случае является внутриполостное введение химиопрепаратов, что позволяет повысить интенсивность дозы без развития системной токсичности благодаря наличию «париетально-плазменного барьера» [12]. Показано, что внутрибрюшная химиотерапия позволяет создать концентрацию химиопрепарата в брюшной полости, в 20—1400 раз превышающую таковую в плазме крови при внутривенном его введении [13]. Во-вторых, известно, что глубина проникновения цитостатиков при внутриполостном введении ограничена несколькими слоями клеток, возрастая до 1—2 мм при использовании гипертермии. Поэтому для реализации максимального эффекта решающее значение имеет выполнение хирургической циторедукции, в ходе которой производят удаление пораженной брюшины, рассекают спайки и контролируют распределение гипертермического раствора [14]. Гипертермия, помимо самостоятельного противоопухолевого эффекта, выступает в качестве модификатора действия цитостатиков, повышая проницаемость мембран и цитотоксичность препаратов [15]. Первая попытка использования внутрибрюшной химиотерапии для лечения специфического асцита была описана еще в XVIII веке [16]. В 1976 г. в работах Ardene было показано, что воздействие на опухолевую клетку температуры 42 °C в течение 1 ч приводит к необратимой деструкции клеточной структуры [17]. В 1980 г. в США была выполнена первая операция с применением ГИВХ пациенту 35 лет с рецидивом псевдомиксомы брюшины. Процедура проводилась в течение полутора часов, при температуре раствора 42 °C и завершилась успешно [18]. На основании многочисленных исследований, включая рандомизированные, в 2006 г. National Cancer Institute (США) признал гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию стандартом медицинской помощи при раке яичников [19], a также при злокачественной мезотелиоме и псевдомиксоме брюшины [20]. На сегодняшний день гипертермическая химиотерапия проводится во многих медицинских центрах по всему миру, однако единого протокола лечения не существует. Так, длительность перфузии варьирует от 30 до 120 мин, применяются различные препараты и дозы, процедуру выполняют как открытым, так и закрытым способом. Полагают, что закрытая методика (с ушитой брюшной полостью) является более безопасной для медицинского персонала, однако открытый способ позволяет лучше контролировать температурный режим и распределение раствора в брюшной полости [21, 22].

Публикации в литературе, посвященные применению гипертермической перфузии цитостатика в детском возрасте, немногочисленны [23, 24].

Одним из родоначальников применения данной методики у детей в настоящее время является Anderson Cancer Center в Хьюстоне США. Ученые этого центра провели клиническое исследование по применению ГИВХ у детей с десмопластическими опухолями. Процедуру проводили в течение 90 мин, при рабочей температуре 40 °C по открытой методике, с использованием в качестве цитостатика препаратов платины [25].

Высокие риски развития мезентериального тромбоза и острой почечной недостаточности, а также отсутствие значительного опыта применения данной методики в Российской Федерации ограничивают применение ГИВХ у детей. Однако, по нашему мнению, необходимо внедрение и развитие данной технологии в детской онкологии с обязательным четким определением показаний к ней у детей.

Больная 11 лет, госпитализирована в Морозовскую ДГКБ с жалобами на боль в правой подвздошной области, тошноту, субфебрильную лихорадку. Из анамнеза известно, что болевой синдром беспокоил ее в течение 1 мес, за последние 3 мес отмечено снижение массы тела более чем на 10 кг, что, по мнению родителей, было связано с чрезмерными психоэмоциональными нагрузками. При осмотре девочка астенического телосложения, живот при пальпации мягкий, доступен для пальпации во всех отделах, болезненный в правой подвздошной области, где пальпируется плотноэластическое округлое образование диаметром около 10 см.

При ультразвуковом исследовании брюшной полости выявлено многоузловое объемное образование с ровными, четкими контурами размером 101×54×30 мм, расположенное в области илеоцекального угла. Структура образования пониженной эхогенности. Кровоток в режиме ЦДК определяется достоверно. В малом тазу и правом латеральном канале умеренное количество свободной жидкости.

При КТ-исследовании органов грудной клетки и брюшной полости с двойным контрастированием отдаленного метастазирования не выявлено. В брюшной полости на уровне позвонков L_II—S_IV справа определяется многоузловое мягкотканное образование размером 65×70×100 мм, при внутривенном усилении неравномерно накапливающее контрастный препарат до 90 Нu. В правом латеральном канале, в малом тазу над мочевым пузырем, а также в дугласовом пространстве имеется свободная жидкость. Отмечается увеличение мезентериальных лимфатических узлов до 14 мм (рис. 1).

При колоноскопии диагностировано затрудненное прохождение эндоскопа на уровне восходящей ободочной кишки вследствие сдавления последней объемным образованием. Пациентке выполнена диагностическая лапароскопия, при которой отмечено наличие объемного образования в проекции илеоцекального угла, исходящего из брыжейки тонкой кишки (рис. 2). Выполнена лапароскопическая биопсия опухоли.

При плановом гистологическом исследовании биоптата у пациентки диагностирована низкодифференцированная аденокарцинома. Уровень онкомаркеров СА-125 на старте лечения составил 152 Ед/мл (референтные значения 0—35).

Тактика лечения пациентки обсуждена на консилиуме, принято решение о выполнении на первом этапе хирургического лечения в объеме правосторонней гемиколэктомии, биопсии мезентериальных лимфатических узлов. Учитывая массивный выход опухоли на серозную оболочку органа, высокий риск развития перитонеального канцероматоза в послеоперационном периоде, хирургическое вмешательство решено дополнить ГИВХ.

Интраоперационно в брюшной полости определялось до 200 мл асцитической жидкости, при срочном цитологическом исследовании которой обнаружены клетки аденокарциномы. При ревизии в брюшной полости в проекции илеоцекального угла определялась плотная бугристая опухоль размером до 10 см в максимальном измерении, исходящая из дистального отдела подвздошной кишки. Больной выполнена правосторонняя гемиколэктомия с удалением 30 см подвздошной кишки (рис. 3, 4).

Сформирован илеотрансверзоанастомоз по типу бок-в-бок двухрядным швом. Дефект брыжейки ушит узловыми швами.

Проведен сеанс ГИВХ согласно протоколу Anderson Cancer Center. В качестве цитостатика использовали цисплатин в дозе 110 мг, температура перфузата составила 40 °С, длительность сеанса — 90 мин. Процедуру проводили с помощью аппарата SunChip (Франция).

Объем интраоперационной инфузионной терапии рассчитывали по формуле Холидея—Сигара (4−2-1) с учетом интраоперационной потери жидкости, потери в «третье пространство» и постоянного мониторинга лабораторных показателей. Периоперационный диурез составил 2,8 мл/кг/ч. На фоне терапии и применения физических методов охлаждения проводили термометрию тела с использованием пищеводного и накожного датчиков. Отмечено максимальное повышение температуры тела до 37,8 °С. Гемодинамика больной во время всей процедуры оставалась стабильной. Необходимости использования кардиотонической и вазопрессорной поддержки не было. Отклонений в кислотно-щелочном состоянии в течение всего операционного периода не отмечено (рис. 5).

По окончании сеанса ГИВХ брюшная полость дренирована 3 силиконовыми дренажами, установленными в малый таз, подпеченочно и в левое поддиафрагмальное пространство. По окончании хирургического вмешательства и завершения анестезиологического пособия больная была переведена на самостоятельное дыхание и экстубирована в операционной. Послеоперационный период протекал без осложнений. В раннем послеоперационном периоде она находилась в отделении интенсивной терапии, где проводилась массивная инфузионная и антибактериальная терапия. Энтеральное питание начато с 4-х суток после разрешения пареза кишечника.

Гистологическое заключение операционного материала: низкодифференцированная аденокарцинома, опухоль прорастает все слои стенки органа с выходом на серозную оболочку, в одном из 13 исследованных лимфатических узлов определялось метастатическое поражение. Таким образом, больной установлен заключительный диагноз: рак слепой кишки IV стадии, pT4aN1M1 (асцит).

После полной реабилитации согласно решению консилиума ребенку проведена адъювантная полихимиотерапия (ПХТ) по программе FOLFOX (фторурацил, оксалиплатин, лейковорин). Всего проведено 4 курса ПХТ с интервалом в 2 нед (рис. 6).

При комплексном обследовании через 6 мес после окончания комбинированного лечения прогрессирования заболевания не выявлено. Через 12 мес после удаления опухоли выполнена диагностическая лапароскопия по типу second-look с целью исключения перитонеального рецидива болезни и определения дальнейшей тактики. При тщательной ревизии брюшной полости признаков местного рецидива нет. Париетальная и висцеральная брюшина во всех отделах брюшной области имеет обычный вид. Наличия перитонеального канцероматоза не выявлено.

Согласно данным литературы, представленный случай является первым успешным отечественным опытом лечения больной 11 лет с аденокарциномой толстой кишки с применением ГИВХ. По данным литературы, использование ГИВХ в качестве дополнительного интраоперационного воздействия при радикальном хирургическом лечении местно-распространенных опухолей ЖКТ является эффективным способом профилактики перитонеального карциноматоза и позволяет улучшить прогноз заболевания. Соблюдение разработанных протоколов периоперационного ведения, в частности температурного режима и адекватной инфузионной терапии во время и после операции, позволяет свести риск послеоперационных осложнений к минимуму. Выполнение second-look-лапароскопии не является обязательной процедурой, однако, по нашему мнению, может быть необходимо у больных с высоким риском диссеминации, поскольку позволяет выявить начальные признаки карциноматоза брюшины, которые не могут быть визуализированы другими, менее инвазивными методами. В нашем случае диагностическая лапароскопия через 12 мес после операции позволила исключить перитонеальный рецидив болезни, несмотря на исходно высокий риск прогрессирования по брюшине.

Таким образом, гипертермическую интраоперационную внутрибрюшную химиотерапию можно рассматривать в качестве эффективного и безопасного метода профилактики перитонеального карциноматоза у детей с местно-распространенными злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта. Учитывая редкость такой патологии в детском возрасте, требуется дальнейшее накопление опыта, при этом представляется оправданным использование лечебных подходов, показавших свою эффективность у взрослых пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.