Рак пищевода является распространенным онкологическим заболеванием. По результатам Global Cancer Statistics от 2012 г., среди опухолей ЖКТ рак пищевода по заболеваемости занимает 1-е место и насчитывает до 16 000 заболевших ежегодно. Наибольшая заболеваемость отмечается в странах Азиатского региона, таких как Монголия, Китай [1]. В эндемичных зонах с высоким уровнем заболеваемости преобладает плоскоклеточный рак пищевода. Низкая заболеваемость наблюдается в странах западной Европы, США и Австралии. В этих регионах преобладает аденокарцинома пищевода [2].
Несмотря на прогресс современной онкологии, результаты лечения больных раком пищевода остаются малоудовлетворительными. Так, по данным американского онкологического регистра (SEER) [3], при локализованном процессе 5-летняя выживаемость составляет около 37%, при местно-распространенных опухолях – всего 18%, а при наличии отдаленных метастазов не превышает 3%. Общая 5-летняя выживаемость составляет, по разным оценкам, около 15—20%.
На протяжении XX века в морфологической структуре рака пищевода преобладал плоскоклеточный рак. Так, в 60-е годы в США плоскоклеточный рак пищевода составлял более 90% среди всех опухолей этого органа, а аденокарцинома считалась настолько редкой, что некоторые исследователи ставили под сомнение ее существование. Однако за последние десятилетия ситуация в корне изменилась, и в настоящее время более 60% всех злокачественных новообразований пищевода в США представлены аденокарциномой [4]. Определенную роль в подобном изменении структуры заболеваемости сыграло объединение классификации TNM для аденокарциномы пищевода и кардиоэзофагеального рака (2-й тип по Siewert). Учитывая различия в патогенезе и особенности клинического течения, плоскоклеточный рак пищевода и аденокарцинома пищевода нередко рассматриваются как два разных заболевания, подходы к лечению при которых могут различаться [5].
В Российской Федерации заболеваемость раком пищевода неуклонно растет. В 2016 г. абсолютное число заболевших составило 7023 случая, с 2010 г. данный показатель увеличился в 2 раза. Среди больных с впервые установленным диагнозом почти 70% имеют III—IV стадию заболевания. Летальность на 1-м году после установки диагноза составляет 63,6% [6].
Самостоятельная лучевая терапия до 80-х годов XX века являлась основным методом лечения местно-распространенного рака пищевода. Данная тактика лечения основывалась на неудовлетворительных непосредственных отдаленных результатах хирургического лечения. Общая выживаемость при самостоятельной лучевой терапии не превышала 10%. В настоящее время самостоятельная лучевая терапия утратила свое значение, уступив место современным программам комбинированного и комплексного лечения [7, 8].
Хирургическое вмешательство является стандартом лечения больных с локализованными формами рака пищевода, однако при местно-распространенном процессе самостоятельное хирургическое лечение является малоэффективным. За прошедшие 20 лет подход к лечению местно-распространенного и локализованного рака пищевода в мире существенно изменился. В настоящий момент предпочтение отдается комбинированному лечению, включающему комбинацию предоперационной химиолучевой или лекарственной терапии с последующим хирургическим лечением [9, 10].
Ряд проведенных крупных исследований (CROSS, Голландия, FFCD, Франция) [11, 12] доказали преимущество так называемого трехмодального подхода, включающего предоперационную химиолучевую терапию с последующим хирургическим вмешательством, в лечении местно-распространенного рака пищевода по сравнению с только хирургическим лечением.
Наряду с предоперационной химиолучевой терапией опубликован ряд исследований, демонстрирующий эффективность неоадъювантной и периоперационной химиотерапии [13]. Однако применение трехмодального подхода позволяет добиться более выраженного клинического и патоморфологического ответа на лечение [14]. Так, в работе M. Stahl и соавт. [15] сравнили результаты лечения пациентов, получавших предоперационную химиолучевую терапию с последующим хирургическим вмешательством, и пациентов, которым на предоперационном этапе проведена только системная химиотерапия без лучевого компонента. Частота полного патологоанатомического ответа в группе химиолучевого лечения оказалась значительно выше по сравнению с группой предоперационной химиотерапии (16 и 2%), на этом фоне отмечена тенденция к увеличению 3-летней выживаемости в группе химиолучевой терапии (47 и 28%: р=0,07) [16].
Целесообразность хирургического этапа после химиолучевой терапии в случае достижения полного клинического ответа остается спорным вопросом в лечении больных плоскоклеточным и аденогенным раком пищевода. Как минимум в двух рандомизированных исследованиях (Stahl, 2005, Bedenne, 2007) показано, что при наличии полного ответа на химиолучевую терапию при плоскоклеточном раке пищевода выполнение операции не приводит к улучшению общей выживаемости. Однако частота локорегионарных рецидивов у таких больных существенно выше [17]. В отношении аденокарциномы пищевода такой подход неэффективен и самостоятельное химиолучевое лечение не является альтернативой комбинированному лечению [18].
Выбор адекватного метода лечения при раке пищевода является ключевым моментом, определяющим дальнейший прогноз и качество жизни больных. В целом низкая эффективность различных методов лечения при данном заболевании обусловливает наличие нескольких альтернативных подходов в одной и той же клинической ситуации. Обилие публикаций результатов рандомизированных и нерандомизированных исследований, различия между хирургическими школами привели к отсутствию единого подхода к лечению данной патологии. На практике это приводит к необоснованному отказу от радикального лечения в пользу паллиативной лучевой терапии либо попыткам радикального лечения у больных с заведомо неблагоприятным прогнозом [19].
В МНИОИ им. П.А. Герцена накоплен значительный опыт различных вариантов комбинированного лечения больных раком пищевода. В настоящей работе представлены результаты хирургического и комбинированного лечения за 10-летний период.
Материал и методы
Настоящая работа основана на анализе результатов лечения 222 больных раком среднегрудного и нижнегрудного отделов пищевода I—III стадии, находившихся в торакоабдоминальном хирургическом отделении МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2007 по 2017 г.
Все больные, вошедшие в ретроспективный анализ, были разделены на две группы: группу самостоятельного хирургического лечения и группу комбинированного лечения.
В группу хирургического лечения (n=128) включили пациентов с раком грудного и отдела пищевода с локализованным или местно-распространенным процессом, которым было выполнено радикальное или условно-радикальное хирургическое вмешательство без проведения дополнительной противоопухолевой терапии.
Группу комбинированного лечения (n=94) составили больные, которым проведено комбинированное лечение, включающее различные варианты предоперационного воздействия. В большинстве наблюдений это были два режима химиолучевой терапии: 1) лучевая терапия с радиомодификацией (СОД 40 Гр + 1 курс 5-фторурацил/цисплатин); 2) химиолучевая терапия, включающая системную химиотерапию препаратами паклитаксел и карбоплатин с одновременной или последовательной лучевой терапией до субрадикальных доз (СОД 45—50 Гр). Помимо этого, в группу комбинированного лечения были включены пациенты, которым в силу различных причин проведены другие варианты периоперационной лекарственной или лучевой терапии (рис. 1).
В период с 2007 по 2013 г. использовали вариант комбинированного лечения с предоперационной лучевой терапией (с радиомодификацией препаратами 5-ФУ и цисплатин либо в самостоятельном варианте). В 2014 г. в МНИОИ им. П.А. Герцена разработан единый протокол лечения больных раком грудного отдела пищевода с использованием современного режима химиолучевой терапии по NCCN (National Comprehensive Cancer Network), согласно которому проводят предоперационную химиолучевую терапию с применением препаратов паклитаксел/карбоплатин в сочетании с облучением до СОД 50 Гр и последующим хирургическим лечением. В настоящее время данный подход является стандартом лечения при резектабельном местно-распространенном процессе при отсутствии ургентных осложнений (кровотечение, угроза перфорации и т. п.) (рис. 2).
Распределение больных по полу и возрасту в обеих группах было равномерным. Возраст варьировал от 50 до 79 лет. Средний возраст в группе хирургического лечения составил 58 лет, а в группе комбинированного лечения — 62 года. В обеих группах преобладали пациенты мужского пола (табл. 1 и 2).
Преобладающей гистологической формой был плоскоклеточный неороговевающий рак (75%). На аденокарциному пришлось менее 1/3 всех наблюдений. Статистически значимых различий между группами по морфологической структуре опухоли не выявлено (табл. 3).
Согласно классификации TNM 7-го пересмотра (2010), прогностическое значение имеет количество пораженных регионарных лимфатических узлов, а не их анатомическая локализация [20].
В группе комбинированного лечения отмечался больший процент лимфогенного метастазирования, чем в хирургической группе, что является логичным с учетом показаний к предоперационному облучению — N+ (табл. 4).
Проведенный анализ распространенности опухолевого процесса показал преобладание локализованного опухолевого процесса в группе хирургического лечения и местно-распространенного процесса в группе комбинированного лечения, так как в данную группу вошли пациенты с большей распространенностью опухолевого процесса.
У больных с местно-распространенным опухолевым процессом в группе хирургического лечения имела место гиподиагностика на этапе предоперационного обследования, либо опухолевый процесс носил осложненный характер течения, что явилось показанием к хирургическому лечению на первом этапе. Статистически значимые различия наблюдались только в преобладании начального рака пищевода в хирургической группе больных, поскольку этим больным не планировали комбинированное лечение, а наличие I стадии (ypT1−2N0M0) в группе комбинированного лечения, вероятно, являлось следствием выраженного лечебного патоморфоза (табл. 5).
У большинства пациентов, получавших комбинированное лечение с предоперационной лучевой и химиолучевой терапией, отмечался лечебный патоморфоз III—IV степени (рис. 3).
Особенности хирургического этапа
При выполнении реконструктивного этапа предпочтение отдавалось пластике стеблем из большой кривизны желудка с размещением трансплантата в ложе удаленного пищевода и формированием внутриплеврального анастомоза двухрядным ручным швом по типу конец в бок. Большинству пациентов хирургическое вмешательство выполнялось из раздельной срединной лапаротомии и торакотомии справа (по типу операции Льюиса).
При выполнении малоинвазивной эзофагэктомии с торакоскопической мобилизацией пищевода (n=22) анастомоз формировали на шее. У 4 больных ввиду особенностей архитектоники желудка потребовалось выполнение пластики сегментом толстой кишки на средних или левых ободочных сосудах (табл. 6, 7).
В настоящее время при отсутствии противопоказаний (спаечный процесс в плевральной полости, сомнительная резектабельность), торакальный этап выполняется предпочтительно из торакоскопического доступа в положении больного на животе (prone-position). Этот подход обеспечивает меньшую травматичность торакального этапа, более качественную визуализацию и более прецизионную хирургическую технику при мобилизации пищевода и лимфаденэктомии.
Выполнение торакоскопического доступа способствует значительному уменьшению болевого синдрома в послеоперационном периоде, что является одним из важных аспектов ускоренной реабилитации и профилактики бронхолегочных осложнений в послеоперационном периоде (рис. 4).
Непосредственные результаты
Всего в исследуемых группах осложнения разной степени сложности диагностированы в 78 наблюдениях. Общая частота осложнений составила 35%, послеоперационная летальность — 8%.
Все возникшие осложнения были систематизированы по шкале осложнений Clavien—Dindo. Наиболее часто в послеоперационном периоде осложнения соответствовали II степени и были купированы на фоне консервативных лечебных мероприятий (табл. 8).
Ведущие осложнения в группах были условно подразделены на хирургические и нехирургические. Среди хирургических осложнений наиболее грозными были несостоятельность пищеводно-желудочного анастомоза и перфорация полого органа, в частности вызванная частичным некрозом желудочного трансплантата (табл. 9).
Среди нехирургических осложнений, развившихся в послеоперационном периоде, наибольшую опасность представляла послеоперационная пневмония, вызванная резистентной госпитальной флорой. Это осложнение явилось одной из ведущих причин летальности в послеоперационном периоде, провоцируя в том числе присоединение поздних хирургических осложнений на фоне выраженной дыхательной недостаточности и гипоксемии. В целом структура нехирургических осложнений в двух группах существенно не отличалась (табл. 10).
Как было отмечено, в последние годы предпочтение отдавали малоинвазивной эзофагэктомии. В анализ включены 22 малоинвазивные эзофагэктомии. Из них 19 хирургических вмешательств выполнены в гибридном варианте (торакоскопическая мобилизация в сочетании с лапаротомией и шейным доступом). В 1 наблюдении анастомоз формировали внутриплеврально с использованием торакоскопической техники, в 3 наблюдениях хирургическое вмешательство выполнено из тораколапароскопического доступа. Средняя длительность хирургического вмешательства составила 360,5 мин, средняя кровопотеря — 304 мл, средний послеоперационный койко-день — 15,4.
Таким образом, частота и структура послеоперационных осложнений и летальность в группах хирургического и комбинированного лечения существенно не различались. Применение комбинированного подхода в лечении рака пищевода, включающего предоперационную лучевую или химиолучевую терапию, не приводит к существенному изменению течения послеоперационного периода и ухудшению непосредственных результатов лечения. Более высокие показатели послеоперационной летальности в группе хирургического лечения обусловлены включением в эту группу пациентов высокого хирургического риска, в частности возрастных, с выраженной сопутствующей патологией. В то же время отбор в группу комбинированного лечения проводился более тщательно, с включением относительно молодых и сохранных пациентов.
Отдаленные результаты
С целью оценки эффективности проводимого лечения проведен анализ выживаемости пациентов в обеих группах. Расчет выживаемости проводили по методу kaплана—Мейера. Продолжительность жизни оценивали от даты операции. Отдаленные результаты прослежены у 150 (67%) больных.
При анализе общей выживаемости медиана наблюдений составила 40 мес. Общая 1-годичная выживаемость была 90%, 3-летняя — 60%, 5-летняя — 38%, 10-летняя — 23% (рис. 5).
Наиболее важными факторами, влияющими на прогноз заболевания и выработку тактики лечения у больных раком пищевода, являются глубина инвазии и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.
При анализе выживаемости больных раком грудного отдела пищевода в зависимости от глубины инвазии получены достоверные различия между группой больных с распространением опухоли до мышечного слоя стенки пищевода (T1–T2, n=82) и группой больных с инвазией всех слоев стенки пищевода (T3, n=124) (рис. 6).
Общая выживаемость больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах (n=93) была достоверно выше, чем в группе больных с наличием регионарных метастазов (n=129) (рис. 7).
В группе хирургического лечения (n=82) медиана продолжительности жизни составила 44 мес по сравнению с 38 мес в группе комбинированного лечения (n=68). 3- и 5-летняя выживаемость в группе хирургического лечения составила 60 и 40% соответственно, а в группе комбинированного лечения — 60 и 33% соответственно (рис. 8).
Проведен анализ выживаемости пациентов в группе комбинированного лечения в зависимости от степени лечебного патоморфоза (рис. 9).
Таким образом, можно предположить, что эффект комбинированного лечения реализуется лишь у тех больных, которые ответили на предоперационное воздействие. В связи с этим проведен сравнительный анализ выживаемости между подгруппой комбинированного лечения с выраженным лечебным патоморфозом и подгруппой хирургического лечения с местно-распространенным опухолевым процессом (рис. 10).
Зафиксирована отчетливая тенденция к улучшению общей выживаемости в группе комбинированного лечения по сравнению с только хирургическим лечением. Медиана выживаемости составила 45 и 32 мес соответственно. 3- и 5-летняя выживаемость в группе комбинированного лечения составила 78 и 28% соответственно, а в группе хирургического лечения — 47 и 23% соответственно. Различия не достигли уровня статистической достоверности (p=0,13, log-rank) по причине малого количества наблюдений в группах.
Полученные нами результаты в целом соответствуют данным мировой литературы в отношении эффективности комбинированного лечения с предоперационной химиолучевой терапией. Отсутствие достоверных различий выживаемости между группами хирургического и комбинированного лечения можно объяснить несколькими объективными факторами. Во-первых, малое число больных (n=13), которым был применен современный протокол химиолучевой терапии (химиотерапия паклитаксел/карбоплатин + ДЛТ СОД 50 Гр), а именно этот вариант комплексного лечения признан наиболее эффективным. Во-вторых, группа комбинированного лечения исходно имела большую распространенность опухолевого процесса, а по данным послеоперационной гистологии, могла происходить миграция стадий за счет выраженного лечебного патоморфоза.
Проведение комбинированного лечения не сопровождалось достоверным ухудшением непосредственных результатов, что несколько отличается от публикуемых данных литературы. Следует отметить, что в нашей практике больным с выраженной сопутствующей патологией и осложненным раком пищевода, как правило, не проводили предоперационное облучение, а сразу выполняли хирургическое лечение (при отсутствии абсолютных противопоказаний). В результате хирургическая группа имела достаточно высокий процент осложнений и летальных исходов, что нивелировало различия с группой комбинированного лечения.
В данный анализ не были включены больные, получившие химиолучевое лечение по радикальной программе из-за противопоказаний к операции или отказа от нее, а также больные, выбывшие на этапе предоперационного лечения из-за прогрессирования процесса или осложнений, что требует отдельного обсуждения. Таким образом, мы не можем оценить сопоставимость результатов консервативного, хирургического и комбинированного лечения. Тем не менее у больных плоскоклеточным раком пищевода высокого хирургического риска (пожилой возраст, выраженная сопутствующая патология) мы отдаем предпочтение самостоятельному химиолучевому лечению.
Заключение
Таким образом, хирургическое вмешательство остается основным методом радикального лечения больных раком грудного отдела пищевода, позволяющим рассчитывать на достижение долговременной выживаемости. При местно-распространенных опухолях (T3 и/или N+) общепризнанным стандартом является комбинированное лечение с применением предоперационной химиолучевой терапии, однако улучшение выживаемости отмечается только в группе больных с выраженным лечебным патоморфозом. Применение предоперационной химиолучевой терапии в лечении больных раком грудного отдела пищевода не приводит к ухудшению непосредственных результатов при условии тщательного их отбора на операцию. В структуре осложнений наибольший риск для больного представляет несостоятельность пищеводного анастомоза и внутрибольничная пневмония. Современной тенденцией хирургического лечения при раке пищевода является применение малоинвазивных технологий с целью снижения операционной травмы и ускорения реабилитации, что, однако, не исключает развития типовых послеоперационных осложнений.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Д.Д.С., А.С.М., В.М.Х., Л.А.В., А.Б.Р., В.В.Ч., К.И.В., Ч.А.В., Б.А.В.
Сбор и обработка материала — Д.Д. С., Ф.Р. В., О.С. К.
Статистическая обработка — Д.Д. С.
Написание текста — Д.Д. С., В.М. Х.
Редактирование — Д.Д.С., В.М.Х.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Соболев Дмитрий Дмитриевич — канд. мед. наук, науч. сотр. торакоабдоминального хирургического отделения;