На решение вопросов выявления злокачественных новообразований (ЗНО) как одной из главных составляющих роста заболеваемости, приводящей к повышению смертности и инвалидизации, нацелена проводимая диспансеризация населения. По данным 2013 г. у 19 млн обследованных выявлено 26 890 ЗНО, среди них 55% ЗНО репродуктивных органов. Ведущее место среди ЗНО у женщин занимает рак молочной железы (А.Д. Каприн, В.В. Старинский, 2018) [1].

Бурный технический прогресс привел к принципиальным изменениям в развитии здравоохранения. На смену привычным традиционным методам диагностики и лечения пришли высокоэффективные, ресурсосберегающие технологии. Они основаны на новых возможностях цифровой радиологии, молекулярной биологии, цитогенетических исследований, нанотехнологий и др. [2].

При этом появилась возможность осуществлять диагностику под контролем визуальных методов исследования, что способствует высокоточной дифференциальной диагностике и обеспечивает щадящее лечение, сохраняющее функции и высокое качество жизни пациентов [3—5].

Наибольшую эффективность обеспечивает комплексное применение рентгенологических и УЗ-методов исследования молочных желез в руках одного специалиста, позволяющих использовать их преимущества и нивелировать ограничения. В полной мере это относится к выявлению рентгенонегативного рака молочной железы (РНРМЖ) при диспансеризации женского населения [6, 7].

По данным ряда авторов [8, 9], РНРМЖ встречается в 15—40% случаев, тем самым снижает эффективность маммографического скрининга. Так, другие исследователи [10—13] указывают, что чувствительность маммографии у женщин разного возраста колеблется от 53 до 91%.

Цель исследования — повысить эффективность скрининга за счет использования комплекса рентгенологических и УЗ-технологий в выявлении и дифференциальной диагностике рентгенонегативного рака. В задачи исследования входило изучение патоморфологических особенностей проявления рентгенонегативного рака и связанных с этим возможностей лучевых методов исследования на основе разработки специфических симптомокомплексов, позволяющих выявлять и проводить дифференциальную диагностику рентгенонегативных заболеваний. Полученные результаты позволили решать вопросы оптимизации системы обследования молочных желез.

Для решения поставленных задач комплексно обследованы 86 женщин в возрасте 24—77 лет с непальпируемыми рентгенонегативными заболеваниями разной природы, выявленными при УЗИ на этапе дообследования.

Обследование было комплексным и состояло из клинического обследования, неинвазивных и инвазивных технологий рентгенологического и ультразвукового, патоморфологического исследований. Для стандартизации описания полученной визуальной информации использовали международную классификацию BIRADS (Breast Imaging Reporting and Data System — система описания и обработки данных лучевых исследований молочной железы), классификацию рентгенологической плотности молочной железы (ARC) [14].

Рентгеновскую маммографию проводили на цифровой полноформатной рентгеновской установке Amulet («Fujifilm», Япония) и Senograph DMR и Senograph Essential («GE Healthare», США). Ультразвуковую маммографию осуществляли на аппаратах Sonoline Elegra («Siemens», ФРГ), EUB 6500 и EUB 900 («Hitachi», Япония), Noblus, HI Vision Preirus, HI Vision Ascendus («Hitachi», Япония), Zonare ZS3 («Zonare», США), на установке полноформатного автоматизированного сканирования молочной железы ABVS Acuson S2000 («Siemens», ФРГ). Исследование дополняли, используя УЗ-ангиографию в режиме энергетического допплеровского картирования, радиальную протоковую сонографию, компрессионную соноэластографию. Для получения клеточного материала из солидных образований или аспирата кистозных полостей применяли тонкоигольную аспирационную пункцию под УЗ-наведением, для получения объемного тканевого материала — трепанобиопсию под контролем УЗИ.

Вакуумную аспирационную биопсию (ВАБ) производили при помощи вакуумного биопсийного устройства Мammotom ST («Ethicon», «Johnson&Johnson», США) под рентгенографическим контролем на цифровом рентгеномаммографическом аппарате со стереотаксической приставкой Mammotest/Mammovision («Siemens», ФРГ).

Патоморфологическое исследование включало цитологическое исследование клеточного материала мазков биоптата, выделений из соска, аспирата из полости кисты, гистологическое и ИГХ-исследование биоптатов для оценки биологической характеристики опухоли и определения тканевых факторов прогноза.

С целью разработки критериев и симптомокомплексов, характерных для рентгенонегативного непальпируемого рака и рентгенонегативных непальпируемых доброкачественных изменений, проведен анализ результатов рентгенологических и ультразвуковых ранних признаков заболевания в зависимости от их проявления при использовании разных инструментальных методов исследования (локализация, размеры, форма, контуры, васкуляризация, коэффициент деформации при соноэластографии, особенности биологической характеристики, плотность окружающего фона).

Многообразие проявлений рентгенонегативных заболеваний привело к необходимости усовершенствовать методические аспекты выполнения инвазивных технологий. По результатам комплексного обследования были выполнены: мастэктомия по Маддэну (Madden) у 18 больных, радикальная резекция у 14, секторальная резекция у 16. Под динамическим контролем оставались 38 пациенток, в том числе 3 после ВАБ в течение 12—52 мес.

К непальпируемым рентгенонегативным новообразованиям разной природы относили патологические очаги размером от 0,5 до 2,0 см. Рак был выявлен в 32 (37,2%)) наблюдениях, доброкачественные изменения — в 54 (62,8%) (рис. 1).

Рак молочной железы был инвазивным в 90,7% случаев, без признаков специфичности выявлен в 56,3% (п=18), инвазивный дольковый рак — в 25% (п=8), неинвазивный протоковый рак и неинвазивный дольковый рак in situ — у 2 и 1 пациентки соответственно (9,3%). Доброкачественные изменения выявлены в 62,8% (n=54), из них: фиброаденома в 59,3%, очаги пролиферативной мастопатии в 14%, фибросклероза в 9,3%, склерозирующего аденоза в 3,7%, атипической протоковой гиперплазии в 1,2%, внутрипротоковая папиллома в 1,2% и др.

В настоящем исследовании рентгенонегативные образования выявлены при сонографии (рис. 2, а,

Непальпируемый рак молочной железы (НРМЖ) представлен солидным образованием в 68,8% наблюдений (n=22), участком нарушенной архитектоники в 31,2% (n=10). НРМЖ в большинстве случаев (81,3%; n=26) имел характерные УЗ-признаки злокачественности при исследовании в ручном В-режиме: нечеткость, неровность контуров, неоднородная внутренняя структура. В 18,8% (n=6) рак имел вертикальную ориентацию.

Доброкачественные новообразования визуализировались как солидные образования в 92,6% (n=50) с характерными признаками в 87% (n=47): четкими, ровными или полициклическими контурами, однородной внутренней структурой.

При этом чувствительность сонографии в В-режиме при рентгенонегативном НРМЖ составила 81,3%, 95% ДИ (64,7—91,1), специфичность — 87,0%, 95% ДИ (75,6—93,6), точность — 84,9%, 95% ДИ (75,0—91,3), PPV — 78,8%, 95% ДИ (62,3—89,3), NPV — 88,7%, 95% ДИ (77,4—94,7).

Последующее допплеровское энергетическое картирование выявило гиперваскуляризацию в 18,8% (n=6) случаев НРМЖ. Чувствительность оказалась низкой — 18,8%, 95% ДИ (8,9—35,3), при высокой специфичности — 100,0%, 95% ДИ (93,4—100,0). Точность составила — 69,8%, 95% ДИ (57,3—79,9), PPV — 100,0%, 95% ДИ (60,9—100,0), NPV — 67,5%, 95% ДИ (56,6—76,7).

Компрессионная соноэластография при дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных образований была информативна при непальпируемом новообразовании размером более 0,5 см, при рентгенонегативном НРМЖ преобладал 5-й тип эластограмм (n=26; 81,3%), коэффициент деформации превышал 4,3 в 87,5% (n=28). Метод позволил выявить дополнительно 2 больных раком молочной железы.

Доброкачественные изменения при соноэластографии наиболее часто были представлены (n=47; 87,0%) 3-м типом эластограмм. Чувствительность соноэластографии при РНРМЖ составила 87,5%, 95% ДИ (71,9—95,0), специфичность — 87,0%, 95% ДИ (75,6—93,6), точность — 87,2%, 95% ДИ (77,8—92,9), PPV — 80,0%, 95% ДИ (64,1—89,9), NPV — 92,2%, 95% ДИ (81,5—92,9).

Таким образом, соноэластография рентгенонегативных образований повысила эффективность дифференциальной диагностики НРМЖ.

Наряду с УЗИ в ручном режиме новая технология автоматизированного УЗ-сканирования всего объема молочной железы повысила информативность неинвазивного обследования за счет дополнительной фронтальной проекции (рис. 3, г).

Приведенный клинический пример свидетельствует в пользу комплексного применения лучевых методик (см. рис. 3, а, б), включая компрессионную соноэластографию и полноформатную сонографию (см. рис. 3, в), позволяющих выявить и получить дополнительные детали, значимые для высокоточной дифференциальной диагностики неинвазивного рака молочной железы.

Последующая за УЗИ прицельная маммография интересующего участка с локальной компрессией позволила снизить отрицательное влияние фоновых изменений и улучшить визуализацию деталей при раке молочной железы в 41,9% (n=36) случаев, т. е. часть наблюдений можно считать условно рентгенонегативными, которые, однако, при прицельном дообследовании визуализировались на рентгенограммах. При прицельной маммографии НРМЖ представлен узловым образованием с нечеткими контурами (n=4), а также участком тяжистой перестройки структуры (n=8), 2 из них сочетались с локальным скоплением микрокальцинатов на участке до 1,0 см, видимом только при прицельной маммографии. Размеры образований варьировали от 0,7 до 2,0 см. Они не отличались по плотности от окружающих тканей, но представляли собой асимметричное дополнительное образование. Из 12 случаев НРМЖ, выявленных при дообследовании, типичная рентгенографическая картина определена в 8 (66,7%) наблюдениях.

При разработке критериев рентгенонегативного рака проанализировано влияние различной маммографической плотности на эффективность диагностики. Так, 4-й тип (D) рентгенологической плотности ткани выявлен у 7 (21,8%) пациенток, 3-й тип (C) — у 17 (53,1%), т. е. у 74,9% больных отмечали рентгенологически плотный фон, что снижало чувствительность маммографии. Рентгенологическая плотность 2-го типа наблюдалась у 8 (25%) пациенток, что соответствовало возрастным особенностям структуры молочных желез женщин, средний возраст которых составил 51 год, и не отличалась от таковой пациенток с рентгенопозитивным раком молочной железы.

Анализ показал, что чувствительность маммографического обследования в данной группе была невысока и составила 31,2%, 95% ДИ (17,9—48,6), при высокой специфичности — 92,6%, 95% ДИ (82,5—97,1), точность — 69,8%, 95% ДИ (57,3—79,9), PPV — 71,4%, 95% ДИ (45,4—88,3), NPV — 69,4%, 95% ДИ (58,1—78,9).

Анализ эффективности диагностических методов при рентгенонегативном раке показал целесообразность комплексного применения современных УЗ-технологий, которые позволили выявить и получить дополнительные специфические признаки рака молочной железы. Последующее прицельное рентгенографическое обследование зоны выявленного непальпируемого новообразования позволяло оценить наличие или отсутствие дополнительных сононегативных признаков злокачественной природы, в том числе локального скопления микрокальцинатов, тяжистой перестройки структуры, не выявленных при обзорной маммографии, что было важно для определения реальных размеров патологического очага.

Информативность комплексного применения неинвазивных лучевых методов при рентгенонегативном НРМЖ была следующая: чувствительность — 87,5%, 95% ДИ (71,9—95,0), специфичность — 100,0%, 95% ДИ (93,4—100,0), точность — 95,3%, 95% ДИ (88,4—98,2), PPV — 100,0%, 95% ДИ (87,9—100), NPV — 93,1%, 95% ДИ (83,6—97,3).

Для подтверждения природы непальпируемых рентгенонегативных образований производили прицельную трепанобиопсию системой пистолет-игла под сонографическим наведением. Применение инвазивного метода подтвердило данные комплексного неинвазивного лучевого обследования и показало равную ему информативность при рентгенонегативном НРМЖ: чувствительность — 87,5%, 95% ДИ (71,9—95,0), специфичность — 100,0%, 95% ДИ (93,4—100,0), точность — 95,3%, 95% ДИ (88,4—98,2), PPV — 100,0%, 95% ДИ (87,9—100), NPV — 93,1%, 95% ДИ (83,6—97,3)

Наблюдение иллюстрирует возможности получения дополнительной информации по данным автоматизированного полноформатного ультразвукового сканирования.

Пациентка Д., 55 лет. Жалоб не предъявляла. При профилактической маммографии на фоне рентгенографической плотности 2-го типа (В) патологические образования не выявлены. При УЗИ в ручном В-режиме в левой молочной железе на границе верхних квадрантов выявлено образование гипоэхогенной структуры размером 1,2×0,8 см с относительно четкими, но неровными контурами. При полноформатном сканировании во фронтальной плоскости на границе верхних квадрантов левой молочной железы визуализировалось гипоэхогенное образование 1,2 см в диаметре с признаками злокачественности: нечеткие, неровные контуры. Гистологическое исследование образца ткани, полученного в результате трепанобиопсии: инвазивный рак без признаков специфичности (рис. 4).

Анализ полученных результатов комплексного использования клинических и радиологических технологий в выявлении и дифференциальной диагностике непальпируемых рентгенонегативных заболеваний выявил многообразие их проявлений и показал эффективность разработанных критериев дифференциальной диагностики, позволивших выявить те формы рака, которые ранее распознавали лишь при выраженной клинической симптоматике, а новые возможности обеспечили органосохраняющее лечение и снижение инвалидизации женщин.

Анализ взаимосвязи непальпируемого РНРМЖ с маммографической плотностью показал высокую плотность у 74,9%: 4-й тип (D) выявляли у 7 (21,8%) пациенток, 3-й тип (C) — у 17 (53,1%), 2-й тип (B) рентгенологической плотности наблюдали у 8 (25%). В целом рентгенологически плотный фон снижал чувствительность маммографии.

Проведенные исследования показали необходимость комплексного использования широкого спектра технологий маммографии и УЗИ, позволивших у 86 больных выявить непальпируемые рентгенонегативные изменения, визуализирующиеся при УЗИ с точностью дифференциальной диагностики 84,9%. Вместе с тем ретроспективная и прицельная маммография в 36 (41,9%) случаях позволила распознать патологические изменения. Отсутствие рентгенологической визуализации изменений в 74,9% связаны с плотным фоном 3-го © и 4-го (D) типов. Разработанный симптомокомплекс по данным новейших УЗ-неинвазивных и инвазивных технологий позволил выявить рак у 32 (37,2%) больных, заболевания доброкачественной природы — у 54 (62,8%) больных, в том числе у 59,3% фиброаденомы, реже пролиферативную мастопатию, фибросклероз и др.

Природу выявленных при УЗИ непальпируемых образований определяли по результатам патоморфологического исследования на основании использования прицельной трепанобиопсии под сонографическим наведением с высокой эффективностью и при раке молочной железы, при этом чувствительность составила 87,5%, 95% ДИ (71,9—95,0), специфичность — 100,0%, 95% ДИ (93,4—100,0), точность – 95,3%, 95% ДИ (88,4—98,2), PPV — 100,0%, 95% ДИ (87,9—100), NPV — 93,1%, 95% ДИ (83,6—97,3).

Рентгенонегативный рак представлен преимущественно инвазивной формой (90,7%), рак in situ выявляли в 8,5% случаев. Дифференциальную диагностику проводили с фиброаденомой (37,2%), пролиферативной фиброзно-кистозной мастопатией (14%), фибросклерозом (5,8%). Сложности диагностики создает высокая маммографическая плотность 3-го и 4-го типов (C и D) в 74,9%. При этом чувствительность маммографии — 31,2%, специфичность — 92,6%, точность — 69,8%, PPV — 71,4%, NPV — 69,4%. Для диагностики рентгенонегативного рака рекомендовано использовать широкий спектр технологий УЗ-обследования. Рак визуализируется как солидное образование в 68,8%, в виде перестройки архитектоники в 31,2%. Чувствительность УЗИ в В-режиме при рентгенонегативном НРМЖ составила 81,3%, специфичность — 87,0%, точность — 84,9%, PPV — 78,8%, NPV — 88,7%. Чувствительность допплеровского картирования 18,8%, специфичность — 100,0%, точность — 69,8%, PPV — 100,0%, NPV — 67,5%. Соноэластография при раке молочной железы показала: чувствительность — 87,5%, специфичность — 87,0%, точность — 87,2%, PPV — 80,0%, NPV — 92,2%.

Маммографическое дообследование на 41,9% повысило выявляемость новообразований, что делает необходимым при первичной интерпретации маммограмм с едва заметными нарушениями структуры и высокой маммографической плотностью 3—4-го типа (C и D) направлять пациентку на УЗ-дообследование. Разработанный алгоритм использования широкого спектра технологий комплексного клинико-рентгенографического и УЗ-обследования молочных желез показал точность выявления рентгенонегативного рака в 95,3%.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.И.Р., А.Д.К.

Сбор и обработка материала — О.Э.Я., И.И.Б, С.Б.З., М.Л.М., С.П.П.

Статистическая обработка — О.Э.Я.

Написание текста — Н.И.Р., О.Э.Я.

Редактирование — О.Э.Я., М.Л.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Якобс О.Э. — e-mail: yakobsolga@mail.ru; https://orcid.org /0000-0002-9252-7154

Рожкова Н.И. — https://orcid.org /0000-0003-0920-1549;

Каприн А.Д. — e-mail: kaprin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8784-8415;

Бурдина И.И. — https://orcid.org /0000-0002-5991-0186;

Запирова С.Б. — https://orcid.org /0000-0001-7154-3326;

Мазо М.Л. — https://orcid.org / 0000-0002-1313-6420;

Прокопенко С.П. — https://orcid.org /0000-0002-0369-5755

Автор, ответственный за переписку: Якобс О.Э. — e-mail: yakobsolga@mail.ru; https://orcid.org /0000-0002-9252-7154