Рак толстой кишки является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в мире. Самыми частыми мишенями гематогенного метастазирования колоректального рака, как известно, являются печень и легкие. Частота костного метастазирования невелика. По данным аутопсий она составляет от 10,7 до 23,7% [1]. В клинических исследованиях приводится более низкая встречаемость при колоректальном раке метастазов в костях (1,1—11%) [2, 3]. Однако по мере увеличения продолжительности жизни пациентов за счет использования современной лекарственной терапии возрастает и вероятность костного метастазирования. Симптомные метастазы в скелете значительно снижают качество жизни больных, что требует выбора оптимальных методик лечения, в том числе различных вариантов лучевой терапии, позволяющих уменьшить страдания пациентов и улучшить локальный контроль костных поражений.
На момент выявления заболевания костные метастазы диагностируются в 5,5% случаев колоректального рака [4]. Изолированные метастазы в костях без висцеральных поражений являются достаточно редким явлением. В среднем интервал между первичным диагнозом и развитием метастазов в скелете составляет от 10 до 20 мес. Наиболее часто наблюдаются метастазы в позвоночнике, несколько реже поражаются кости таза. Медиана выживаемости больных колоректальным раком с метастазами в костях составляет 5—17,8 мес, более низкие показатели наблюдаются в случае осложненных поражений, при этом 5-летняя выживаемость данной категории пациентов остается крайне низкой — 5,7% [2, 5—7].
В настоящее время среди факторов, повышающих риск развития метастазов в скелете при колоректальном раке, приводятся уровни биомаркеров, локализация первичной опухоли в разных отделах толстой кишки, наличие других висцеральных метастазов. Так, A.-A. Li и соавт. [8] установили, что повышение сывороточной концентрации трех биомаркеров — щелочной фосфатазы, РЭА и CA125 — является независимым прогностическим фактором риска развития костных метастазов у больных колоректальным раком. Специфичность этих маркеров составляет 71,8, 70,6 и 71,8% соответственно. Точность метода — 82,9, 79,1 и 80,4% [8]. M. Qiu и соавт. [9] приводят данные о более высокой вероятности развития костных метастазов в случае локализации первичной опухоли в прямой кишке по сравнению с ободочной кишкой (1,2% против 0,8%), а также при наличии метастазов в легких — 10% против 4,5% без легочных метастазов. Схожие результаты получены и в ретроспективном исследовании Zhenghong и соавт. [10], включавшем 2066 пациентов с колоректальным раком. В результате многофакторного анализа достоверными факторами риска развития метастазов в скелете оказались локализация первичной опухоли в прямой кишке, наличие метастазов в легких и уровень РЭА более 5 нг/мл. X. Guan и соавт. [11] разработали модель расчета риска костного метастазирования у больных колоректальным раком, состоящую из 8 факторов, включая локализацию первичного очага в прямой кишке, низкую степень дифференцировки опухоли, перстневидно-клеточный рак, повышенный уровень РЭА, метастазы в лимфатических узлах, головном мозге, печени, легких. У больных, имеющих от 0 до 4 баллов, вероятность развития метастазов в скелете составляла 0,1% и возрастала до 30% при количестве баллов более 15.
К факторам, влияющим на выживаемость больных с метастазами в скелете колоректального рака, большинство авторов относят плохой соматический статус, низкую степень дифференцировки опухоли, наличие висцеральных метастазов, высокую стадию по критерию N, повышенный уровень РЭА, что в целом соответствует более тяжелому течению заболевания [12—14].
Лучевая терапия занимает важное место в комплексной терапии костных метастазов, в большинстве случаев симптомных, осложненных болевым синдромом, патологическими переломами, неврологическими проявлениями. Больные колоректальным раком с метастазами в скелете представляют собой достаточно тяжелую категорию пациентов, как правило, уже с диагностированными висцеральными метастазами, получивших несколько линий системной лекарственной терапии, имеющих сниженный уровень общего состояния по индексу Карновского и шкале ECOG, требующих использования различных видов сопроводительной терапии во время лечения. Дистанционная лучевая терапия позволяет повысить качество жизни больных, обеспечить локальный контроль костных очагов, а в некоторых случаях может оказать влияние и на общую выживаемость [15, 16].
Так, при однофакторном анализе K. Ito и соавт. [17] установили, что локализация метастазов в крестце достоверно ухудшает уровень локального контроля метастазов колоректального рака в скелете после стереотаксической лучевой терапии (p=0,02). Многочисленные курсы системной лекарственной терапии, проведенные до облучения, большой объем поражения продемонстрировали тенденцию к отрицательному влиянию на уровень локального контроля (p=0,06 и p=0,07 соответственно). Однако при многофакторном анализе статистическую достоверность этих факторов подтвердить не удалось. D. Rades и соавт. [16] показали, что на улучшение локального контроля у больных со спинальными метастазами, сопровождающимися компрессией спинного мозга, достоверно влияло отсутствие висцеральных метастазов и длительность курса лучевой терапии. Улучшение показателей общей выживаемости ассоциировалось с лучшим статусом по шкале ECOG, отсутствием висцеральных метастазов и медленным развитием неврологического дефицита. При многофакторном анализе, проведенном R. Haus и соавт. [18], достоверное влияние на выживаемость больных после лучевой терапии по поводу костных метастазов колоректального рака оказали соматический статус пациентов и предшествующая системная терапия.
Цель исследования — изучение клинических особенностей и эффективности лучевой терапии у больных с метастазами в скелете колоректального рака.
Материал и методы
Настоящее исследование, состоявшее из 3 этапов, включало 810 курсов лучевой терапии у больных с костными метастазами различных первичных локализаций. Подробное описание дизайна исследования было представлено ранее [3].
В 27 случаях больные получали лечение по поводу метастазов в скелете колоректального рака.
Показаниями к лучевой терапии являлись болевой синдром, требующий постоянного использования анальгетиков, сохраняющийся или усиливающийся на фоне системной противоопухолевой лекарственной терапии, а также невозможность хирургической коррекции состоявшегося или угрожающего патологического перелома и нарастающей неврологической симптоматики.
Оценка эффективности лучевой терапии проводилась по критерию уровня болевого синдрома. Учитывались полнота и стойкость купирования боли. Для этой цели были использованы следующие критерии: вероятность достижения полного и общего обезболивающего эффекта, относительная величина редукции боли (соотношение ее окончательной и исходной интенсивности) и частота рецидивов болевого синдрома.
Для оценки болевого синдрома использовали 4-балльную вербальную оценочную шкалу (ВОШ).
Лучевую терапию проводили по методике широкопольного облучения, включая в объем одну пораженную анатомическую область (половину таза, один из отделов позвоночника и т.д.). Применяли различные варианты дистанционной фотонной лучевой терапии. Топометрию проводили с использованием КТ с толщиной среза 3—5 мм, Rg-симулятора.
В соответствии с протоколом исследования облучение проводили в разовой очаговой дозе 6,5 Гр, 2—4 фракции, суммарная очаговая доза составила 13—26 Гр.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета статистического анализа Statistica 10. Применяли частотный анализ с использованием критерия χ2 для оценки значимости различий или точный метод Фишера (для малых групп); ранговые показатели оценивали с помощью корреляционных коэффициентов тау Кендалла и гамма или рангового критерия Краскела—Уоллиса, а статистическую значимость различий параметрических данных — t-критерия Стьюдента и F-критерия Фишера. Уровнем статистической значимости различий считали p<0,05.
Результаты
Из 27 больных, пролеченных по поводу костных метастазов колоректального рака, было 15 (55,5%) женщин и 12 (44,5%) мужчин. Средний возраст больных составил 58 лет (33—75). Средняя длительность наблюдения 5 мес (от 1 до 19).
Большинство больных — 22 (81,5%) человека — до начала облучения получили различные варианты системной лекарственной терапии (химиотерапия, таргетная терапия, терапия остеомодифицирующими агентами). У остальных 5 больных лучевая терапия была проведена на первом этапе в связи с выявлением исходно диссеминированного процесса с осложненными костными метастазами и выраженным болевым синдромом.
У подавляющего большинства пациентов (81,5%) наблюдался умеренно выраженный и выраженный болевой синдром по 4-балльной ВОШ (табл. 1).
Таблица 1. Выраженность болевого синдрома (в баллах) до начала облучения
| Больные | Отсутствует (0) | Слабая (1) | Умеренно выраженная (2) | Выраженная (3) |
| Абс. | - | 5 | 14 | 8 |
| % | - | 18,5 | 51,9 | 29,6 |
Протяженность метастатического поражения в зоне облучения оценивали по условной 3-балльной шкале (табл. 2). Большинство больных имели достаточно большой объем поражения, соответствующий 2—3-й степени по условной шкале.
Таблица 2. Протяженность метастатического поражения
| Баллы | Критерий оценки | Количество больных | |
| абс. | % | ||
| 1 | Менее 3 см, или 1 позвонок | 2 | 7,4 |
| 2 | 3—10 см, или 2—5 позвонков | 19 | 70,4 |
| 3 | Более10 см, или более 5 позвонков | 6 | 22,2 |
По локализации метастатического поражения в скелете больные распределились следующим образом: позвоночник — 14 случаев, кости таза — 7, изолированное поражение крестца — 3. В 2 случаях метастазы локализовались в грудине. В 1 случае наблюдалось сочетание поражения грудного отдела позвоночника и крестца.
Деформация кости (патологический перелом) в зоне облучения наблюдалась у 9 (33,3%) больных.
Полный обезболивающий эффект был достигнут в 9 (33,3%) случаях, частичный — в 17 (63%). У 1 (3,7%) больного лучевая терапия оказалась неэффективной. У 1 больной через 14 мес после достижения полного обезболивания отмечен рецидив болевого синдрома. Однако следует отметить, что в течение этих 14 месяцев пациентка 59 лет сохраняла высокое качество жизни и была полностью социально адаптирована.
Особенности метастатического поражения больных и эффективность лучевой терапии представлены в табл. 3.
Таблица 3. Отдельные характеристики больных, особенности метастатического поражения и эффективность лучевой терапии
| n | Возраст, годы | Пол | Лекарственная терапия | Локализация метастазов | Протяженность, баллы | Деформация | Боль до лечения, баллы | Доза ЛТ, Гр | Эффект |
| 1 | 53 | Ж | — | Таз | 3 | — | 3 | 26 | ЧЭ |
| 2 | 54 | Ж | — | Грудной отдел позвоночника | 2 | + | 1 | 26 | ПЭ |
| 3 | 53 | М | БФ | Таз | 3 | — | 3 | 26 | ПЭ |
| 4 | 74 | Ж | ХТ+БФ | Таз | 3 | + | 3 | 26 | ЧЭ |
| 5 | 59 | Ж | ХТ+БФ | Таз | 2 | — | 2 | 26 | ПЭ |
| 6 | 75 | М | ХТ | Грудной отдел позвоночника | 2 | + | 3 | 26 | ЧЭ |
| 7 | 61 | Ж | ХТ | Крестец | 2 | — | 2 | 26 | ЧЭ |
| 8 | 40 | Ж | ХТ | Таз | 3 | — | 2 | 26 | ЧЭ |
| 9 | 47 | Ж | ХТ+ТТ+БФ | Поясничный отдел позвоночника | 2 | — | 1 | 26 | ПЭ |
| 10 | 66 | М | — | Грудина | 2 | — | 2 | 26 | ПЭ |
| 11 | 33 | М | ХТ+БФ | Грудной отдел позвоночника | 2 | + | 3 | 26 | ЧЭ |
| 12 | 73 | М | ХТ+БФ | Поясничный отдел позвоночника | 2 | + | 2 | 26 | ЧЭ |
| 13 | 36 | Ж | ХТ+БФ | Грудной отдел позвоночника | 3 | — | 2 | 26 | ЧЭ |
| 14 | 65 | Ж | ХТ+ТТ | Шейный отдел позвоночника | 2 | + | 3 | 26 | ЧЭ |
| 15 | 67 | М | — | Поясничный отдел позвоночника + крестец | 2 | — | 3 | 19,5 | ЧЭ |
| 16 | 63 | Ж | — | Крестец | 2 | — | 3 | 19,5 | ПЭ |
| 17 | 70 | Ж | ХТ+БФ | Таз (pelvis) | 3 | — | 2 | 19,5 | БЭ |
| 18 | 69 | Ж | ХТ+БФ | Поясничный отдел позвоночника | 2 | + | 2 | 19,5 | ЧЭ |
| 19 | 70 | Ж | ХТ | Грудной отдел позвоночника | 1 | + | 2 | 19,5 | ПЭ |
| 20 | 51 | Ж | ХТ+ТТ | Там же | 2 | — | 1 | 19,5 | ПЭ |
| 21 | 51 | Ж | ХТ+ТТ | Грудина | 2 | — | 1 | 19,5 | ПЭ |
| 22 | 51 | М | ХТ | Таз | 2 | — | 2 | 19,5 | ЧЭ |
| 23 | 66 | М | ХТ | Грудной + поясничный отдел позвоночника | 2 | — | 2 | 19,5 | ЧЭ |
| 24 | 59 | М(m) | ХТ+БФ | Грудной отдел позвоночника | 2 | — | 2 | 19,5 | ЧЭ |
| 25 | 73 | М(m) | ХТ+БФ | Там же | 2 | — | 2 | 19,5 | ЧЭ |
| 26 | 55 | Ж | ХТ+БФ | Крестец | 2 | — | 2 | 13 | ЧЭ |
| 27 | 43 | М | — | Шейный отдел позвоночника | 1 | + | 2 | 13 | ЧЭ |
Примечание. ХТ — химиотерапия, ТТ — таргетная терапия, БФ — бисфосфонаты; ЧЭ — частичный эффект, ПЭ — полный эффект, БЭ — без эффекта.
При сравнительном анализе характеристик метастазов колоректального рака и других первичных опухолей в костях удалось выявить следующие особенности. Наиболее часто наблюдались поражения позвоночника (55,6%), далее по частоте следовали кости таза (25,9%). Частота изолированного поражения крестца при колоректальном раке, как и при раке почки, оказалась достоверно выше по сравнению с опухолями молочной железы (p=0,007). Кроме того, следует отметить отсутствие случаев метастазирования колоректального рака в длинные трубчатые кости (табл. 4).
Таблица 4. Локализация метастазов в скелете при различных первичных опухолях
| Локализация первичной опухоли | Локализация метастазов, % | ||||
| позвоночник | кости таза | крестец | длинные трубчатые кости | другие | |
| Молочная железа | 48,0 | 35,5 | 1,2(1) | 10,9 | 4,4 |
| Простата | 45,4 | 34,9 | 4,6 | 9,1 | 6,0 |
| Легкое | 43,1 | 23,1 | 1,5 | 18,4 | 13,9 |
| Почка | 50,0 | 18,5 | 9,3(2) | 18,2 | 3,7 |
| Мочевой пузырь | 30,8 | 38,4 | 7,7 | 7,7 | 15,3 |
| Меланома | 54,5 | 27,3 | 0 | 9,1 | 9,1 |
| Колоректальный рак | 55,6 | 25,9 | 11,1(3) | 0 | 7,4 |
| В целом | 48,1 | 31,6 | 2,7 | 11,9 | 5,7 |
| p (χ2) | 1—2=0,0002 1—3=0,007 | ||||
Примечание. Здесь и в табл. 5: р — достоверность различий.
Исходная интенсивность болевого синдрома, частота патологических переломов при метастазах колоректального рака достоверно не отличались от средних значений для всех первичных локализаций.
Протяженность поражения в случае колоректального рака была достоверно выше по сравнению с костными метастазами рака легкого (p=0,001) и почки (p=0,004).
Общая эффективность лучевой терапии составила 96,3%, частота рецидивов болевого синдрома — 3,7%. В то же время вероятность достижения полного обезболивающего эффекта в случае костных метастазов колоректального рака оказалась одной из самых низких среди всех первичных локализаций и составила 33,3% против 62,9% (p=0,008) при метастазах рака молочной железы. Относительная редукция болевого синдрома была также достоверно ниже по сравнению с метастазами рака молочной железы и простаты — 67,3% против 82,3% (p=0,0017) и 81,3% (p=0,012) соответственно.
Сравнительные данные, характеризующие клинические особенности метастатического поражения скелета при колоректальном раке и эффективность лучевой терапии, представлены в табл. 5.
Таблица 5. Клинические особенности и эффективность лучевой терапии метастазов в скелете при различной локализации первичной опухоли
| Локализация первичной опухоли | n | Средняя протяженность | Дефор- мация, % | Средняя исходная интенсивность боли* | Общий эффект, % | Полный эффект, % | Относительная редукция боли, %* | Рецидив боли, % |
| Молочная железа (Breast) | 502 | 2,0 (1) | 46,4 (1) | 2,0 (1) | 98,0 | 62,9 (1) | 82,3 (1) | 7,8 (1) |
| Простата (Prostate) | 66 | 2,28 (2) | 21,1 (2) | 2,22 (2) | 90,1 | 59,1 | 81,3 (2) | 8,5 (2) |
| Легкое (Lung) | 65 | 1,9 (3) | 35,1 | 2,2 (3) | 95,4 | 43,1 (3) | 72,3 (3) | 13,3 |
| Почка (Renal) | 54 | 1,8 (4) | 42,6 | 2,17 | 90,7 | 27,8 (4) | 63,6 (4) | 10,2 |
| Шейка матки (Cervix) | 8 | 1,8 | 40,0 | 1,87 | 75,0 | 50,0 | 62,5 | 0 |
| Меланома (Melanoma) | 11 | 1,75 (6) | 50,0 | 2,18 | 90,0 | 63,6 | 77,3 | 0 |
| ПНЭО (PNET) | 5 | 2,2 (7) | 40,0 | 1,0 | 100 | 100 | 100 | 0 |
| Тело матки (Uterus) | 5 | 1,8 (8) | 20,0 | 2,0 | 100 | 57,1 | 77,4 | 0 |
| Мочевой пузырь (Bladder) | 13 | 1,82 (9) | 18,1 | 2,15 | 100 | 61,5 | 78,2 | 0 |
| Саркомы (Sarcoma) | 7 | 2,28 (10) | 57,1 | 2,28 | 100 | 57,1 | 86,7 | 14,3 |
| БВПО (Unknown) | 17 | 2,31 (11) | 56,3 | 2,29 | 88,2 | 41,2 (11) | 64,7 (11) | 28,6 (11) |
| Колоректальный рак (Colorectal cancer) | 27 | 2,16 (12) | 33,3 | 2,11 | 96,3 | 33,3 (12) | 67,3 (12) | 3,7 |
| Другие (Others) | 30 | 1,78 (13) | 57,9 | 2,22 | 94,4 | 33,3 (13) | 65,2* | 13,3 |
| В целом (Generally) | 810 | 2,5 | 42,5 | 2,1 | 96,2 | 57,8 | 80,3 | 8,4 |
| p (χ2) | 2—1=0,06; 2—3=0,0005; 2—4=0,001; 12—3=0,001; 12—4=0,004; 6—3=0,01; 10—3=0,08 | 1—2=0,00011 | 1—2<0,01; 1—3<0,01; | >0,05 | 1—3=0,06; 1—4=0,0001; 1—11=0,013; 1—12=0,008; 1—13=0,007 | 1—12=0,0017; 2—12=0,012; 1—3=0,0052; ? 1—4=0,000; 1—11=0,016; 2—4=0,022; 2—11=0,043 | 1—11=0,005; 2—11=0,039 |
Примечание. * критерий Краскела—Уоллиса.
Обсуждение
Полученные результаты позволили установить ряд особенностей метастатических поражений скелета и ответа на лучевую терапию при колоректальном раке. Частота изолированных метастазов в крестце у больных колоректальным раком оказалась достоверно выше. Возможно, в отдельных случаях прямое распространение поражения на костные структуры из зоны местно-рецидивирующего рака прямой кишки трактовалось как самостоятельный метастатический процесс. Также обращает на себя внимание отсутствие случаев поражения длинных трубчатых костей.
Работы, анализирующие эффективность лучевой терапии костных метастазов колоректального рака с точки зрения достижения обезболивающего эффекта, практически отсутствуют в базе Pubmed. В то же время данный показатель во многом определяет качество последних месяцев жизни этой тяжелой категории больных.
В работе A. Hird и соавт. [19] проведено сравнение радиочувствительности костных метастазов опухолей желудочно-кишечного тракта и метастазов других первичных локализаций. В группе гастроинтестинальных опухолей было представлено 47 случаев колоректального рака, 11 случаев рака поджелудочной железы, 6 — рака желудка, 3 — рака пищевода, 2 — рака печени. Вторую группу составили 479 больных с костными метастазами рака молочной, предстательной железы, рака легкого, почки, мочевого пузыря, миеломы и без выявленного первичного очага. Авторы не получили статистически достоверных различий между двумя исследованными группами по частоте полного, частичного и общего обезболивающего эффекта через 4, 8 и 12 нед после окончания лучевой терапии. Для метастазов в скелете гастроинтестинальных опухолей максимальная общая эффективность составила 71%, частота полных ответов — 50%. V. Ganesh и соавт. [20] описали случай полного ответа на облучение симптомного метастаза в костях таза аппендикулярной аденокарциномы у 50-летнего мужчины. Через месяц после дистанционной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе 30 Гр за 10 фракций больной полностью отказался от использования анальгетиков.
Заключение
Костные метастазы колоректального рака относятся к числу сравнительно радиорезистентных поражений. В то же время высокая общая эффективность облучения в дозе 26 Гр за 4 фракции по 6,5 Гр, составившая более 95%, с вероятностью рецидива болевого синдрома менее 5% случаев за весь период наблюдения позволяет рекомендовать данный вариант лучевой терапии для использования в широкой клинической практике.
Целесообразность эскалации дозы для увеличения частоты полного обезболивания представляется оправданной, но требует дополнительного уточнения как показаний, так и оптимальных доз и режимов облучения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.В. Хмелевский, Н.М. Бычкова
Сбор и обработка материала — Н.М. Бычкова, Е.В. Хмелевский, Г.Р. Абузарова, Е.В. Гамеева, Р.Р. Сарманаева, А.А. Пайчадзе
Статистическая обработка — Е.В. Хмелевский
Написание текста — Н.М. Бычкова
Редактирование — Н.М. Бычкова, Е.В. Хмелевский, Г.Р. Абузарова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.