Злокачественные опухоли головы и шеи в 2020 г. занимали 7-е место среди всех диагностируемых в мире видов рака у взрослых, зафиксировано 15 новых случаев и 6,5 летальных исхода на 100 000 человек [1]. В последнее 10-летие в России [2—7] и за рубежом [8—11] также отмечен рост заболеваемости злокачественными опухолями полости рта (ПР). При этом совокупная смертность от рака ПР и глотки у мужчин в возрасте 40—49 лет в России находится на 3-м месте, уступая лишь злокачественным опухолям легкого и желудка [2]. Особо следует отметить, что, несмотря на возможность при визуальном обследовании выявить опухоли ПР, в том числе с 0—I стадией заболевания, при стоматологических осмотрах их диагностируют только у 2,5% больных [3]. Весьма важным социальным обстоятельством является и то, что пациенты с опухолями головы и шеи моложе 50 лет после специального хирургического или лучевого монолечения переживают 5-летний срок наблюдения только в 40% случаев. При этом дальнейшее улучшение результатов 5-летней общей выживаемости инвазивного рака ПР до 70% в лучшем случае обусловлено главным образом за счет применения различных схем полихимиотерапии (ПХТ) [4—6]. В то же время у больных с местно-распространенными опухолями ПР локорегиональные рецидивы развиваются в 40—60% случаев, а отдаленные метастазы — примерно в 18%, что, несомненно, снижает показатель безрецидивной выживаемости (БВ) и существенно ухудшает качество их жизни [4, 7]. Однако современные достижения микрохирургических технологий в совокупности с оценкой морфобиологических и генетических характеристик опухоли обеспечивают возможность персонификации лечения с созданием хороших перспектив для реализации функционального и эстетического потенциала при хирургическом и комбинированном/комплексном лечении пациентов [7, 12—14]. При этом преобладание местно-распространенных форм рака ПР позволяет считать лучевую терапию (ЛТ) и ПХТ достаточно востребованными методами специального лечения этой категории опухолей в данной клинической ситуации [15—19]. Вместе с тем даже при большом объеме опухолевого процесса целесообразность хирургического компонента специального лечения, особенно при радио- и химиорезистентных опухолях ПР, также не подлежит сомнению [5, 13, 14, 20, 21]. Необходимо подчеркнуть, что на сегодняшний день, несмотря на совершенствование аппаратурно-технологического комплекса при реализации ЛТ и накопление клинического опыта по использованию, в частности, визуально контролируемой конформной дистанционной лучевой терапии (КДЛТ) (например, технологии IMRT) наряду с улучшением показателя профиля токсичности (менее 8% осложнений средней и тяжелой степени тяжести), в конечном итоге, не продемонстрировано достоверного повышения результативности лечения, особенно местно-распространенного рака ПР в периоде долгосрочного наблюдения [18—21]. Следует также констатировать, что сочетание КДЛТ с совместным применением технологий фотодинамической терапии (ФДТ) и лазерной интенсивной термотерапии (ЛИТ), направленных на остаточную первичную опухоль ПР, стало возможным в связи с наличием отечественных оптоволоконных лазерных систем и фотосенсибилизаторов, обладающих минимальными побочными свойствами на фоне вполне определенной экономической эффективности. Именно это обстоятельство и позволило рекомендовать данную технологию для реализации в практическое здравоохранение. Весьма важным обстоятельством является и то, что проведенные в этом направлении в центре исследования выявили четкую зависимость эффективности ФДТ с ЛИТ от размеров и глубины инвазии первичной опухоли, которые позволили определить адекватные условия рационального использования этого метода в комбинации с другими вариантами специального лечения — лучевым и химиотерапевтическим [3].
Цель работы — изучение БВ больных раком слизистой оболочки ПР с применением КДЛТ как основного метода противоопухолевого лечения в различных программах ее реализации с определением преференций их практического использования для индивидуализации и повышения эффективности специального лечения у данной категории онкологических больных.
Материал и методы
Отдаленные результаты БВ были проанализированы у 100 больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки ПР I—IVa стадии, леченных в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России в рамках клинических научных протоколов центра с применением комбинированного метода с послеоперационной КДЛТ у 40 больных (1-я группа); органосохраняющую радикальную сочетанную ЛТ (КДЛТ+брахитерапия (БТ)) использовали у 40 больных (2-я группа); органосохраняющие методики, включающие КДЛТ с ФДТ и ЛИТ, осуществляли у 20 больных раком ПР в связи с соматическими противопоказаниями к хирургической резекции и БТ (3-я группа). Характеризуя больных изучаемых групп, следует подчеркнуть, что больным 1-й группы (40 пациентов) послеоперационную КДЛТ проводили через 3—5 нед после радикальных или субрадикальных операций на линейном ускорителе электронов (ЛУЭ) с энергией 6МэВ с использованием многолепесткового коллиматора и индивидуальных фиксирующих термомасок. КДЛТ на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования проводили после КТ/МРТ индивидуального топометрического и дозиметрического планирования в режиме фракционирования в РОД 2—3 Гр ежедневно 5 раз в неделю (α/β=10) до СОД, эквивалентной (экв.) 50 Гр. Больным 2-й группы (40 пациентов) органосохраняющую сочетанную КДЛТ и БТ на первичную опухоль проводили с результирующей СОД, экв. 76 Гр. На I этапе этим больным выполняли КДЛТ на ЛУЭ-6МэВ с многолепестковым коллиматором и индивидуальными фиксирующими термомасками на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования в РОД 2—3 Гр (α/β=10) 5 раз в неделю до СОД, экв. 46 Гр. На II этапе сочетанной ЛТ после элиминации явлений мукозита выполняли внутритканевую или внутриполостную БТ на остаточную опухоль с использованием индивидуальных аппликационных систем из стоматологических материалов, «моулдов» (mould) с каналами для источника ионизирующего излучения 192Ir HDR по технологии remote aferloading в режиме фракционирования в РОД 2—3 Гр дважды в сутки с интервалом 4 ч 5 раз в неделю до СОД за курс БТ, экв. 30 Гр. Терапевтический мониторинг регрессии первичной опухоли и лимфатических узлов шеи осуществлялся по данным УЗИ/КТ с использованием системы RECIST 1.1 после достижения СОД 30 и 70 Гр, далее каждые 3 и 6 мес. Больным 3-й группы (20 пациентов) в связи с противопоказаниями не только к хирургической резекции, но и к БТ КДЛТ, использовали сочетание ФДТ с ЛИТ. Этим пациентам ввиду местного распространения опухоли выполняли 2—3 курса неоадъювантной ПХТ по схеме: 5-фторурацил внутривенно в дозе 750—500 мг/м2 в 1—5-й день и карбоплатин AUC 5 в 1-й день с интервалом 21 день под контролем гематологических показателей. На 7—10-й день после завершения ПХТ КДЛТ реализовывали на ЛУЭ-6 МэВ одновременно на первичную опухоль и лимфатические узлы шеи в РОД 2—3 Гр ежедневно 5 раз в неделю. СОД на первичную опухоль была экв. 38—40 Гр, на зону субклинического распространения опухоли — 36—38 Гр и регионарные лимфатические узлы —30—36 Гр. На 14—20-й день после окончания КДЛТ больным 3-й группы на остаточную опухоль протяженностью менее 10 мм и глубиной инвазии менее 3 мм проводили ФДТ в сочетании с ЛИТ, используя отечественный оптоволоконный лазер «Лазон-ФТ». Клиническая характеристика больных в обследуемых группах представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных раком ПР в обследуемых группах
| Характеристика больных | 1-я группа (комбинированное лечение с послеоперационной КДЛТ) | 2-я группа (органосохраняющее лечение с КДЛТ+БТ) | 3-я группа (органосохраняющее лечение с КДЛТ + ФДТ и ЛИТ) | p | ||
| p1—2 | p1—-3 | p2—3 | ||||
| Средний возраст, лет | 58,2+12,9 | 54,7+10,4 | 58,4+12,2 | 0,180 | 0,220 | 0,940 |
| Пол (%): | ||||||
| мужской | 25 (62,5) | 23(57,5) | 7(35) | 0,724 | 0,195 | 0,297 |
| женский | 15 (37,5) | 17(42,5) | 13(65) | 0,773 | 0,147 | 0,221 |
| Морфологический диагноз (%): плоскоклеточный рак | 40(100) | 40(100) | 20(100) | — | — | — |
| Дифференцировка опухоли (%): | ||||||
| G1, высокая | 20(50) | 25(62,5) | 13(65) | 0,40 | 0,396 | 0,879 |
| G2, умеренная | 14(35) | 12(30) | 6(30) | 0,786 | 0,828 | — |
| G3, низкая | 6(15) | 3 (7, 5) | 1(5) | 0,098 | 0,263 | 0,617 |
| Сторона локализации опухоли (%): | ||||||
| справа | 17(42,5) | 25(62,5) | 14(70) | 0,202 | 0,119 | 0,616 |
| слева | 23(57,5) | 15(37,5) | 6 (30) | 0,228 | 0,239 | 0,761 |
| Локализация: язык и дно полости рта | 30(75) | 40(100) | 16 (80) | 0,002 | 0,702 | 0,009 |
| Первичная опухоль, T(%): | ||||||
| T1-2 | 26 (65) | 27(67,5) | 16(80) | 0,878 | 0,299 | 0,377 |
| T3-4 | 14 (35) | 13(32,5) | 4(20) | 0,869 | 0,569 | 0,644 |
Примечание. Здесь и табл. 2: p1—2 — 1-я группа против 2-й, p1—3 — 1-я группа против 3-й; p2—3 — 2-я группа против 3-й.
В 1-й и 2-й группах было 10 больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах N1 (II—III уровень): 8 (20%) больных в 1-й группе и 2 (5%) во 2-й. В послеоперационной группе (1-я группа) у 6 (15%) больных имелись неблагоприятные факторы прогноза по данным послеоперационного морфологического исследования, положительные края резекции (R+) у 1 больного, периневральная инвазия (Pn+) у 4 пациентов и у 1 больного имелись R+ и Pn+. В группе послеоперационной КДЛТ двум пациентам с R+ на ложе первичной опухоли была подведена только СОД 50 Гр из запланированных 60 Гр из-за общего тяжелого статуса больных, впоследствии им была проведена ПХТ. Большинство пациентов в группах имели противопоказания к проведению ПХТ в связи с сопутствующей соматической патологией, всего 7 (17,5%) больным в 1-й группе, 2 (5%) во 2-й и 3 (15%) в 3-й группе была выполнена ПХТ. Согласно данным табл. 1, следует отметить, что средний возраст больных во всех группах составил при раке языка 52,2 года, дна полости рта 55,4 года, губы 59,7 года, щеки 71,6 года и слизистой оболочки нижней челюсти 69,3 года. Морфологически у всех 100 пациентов был подтвержден плоскоклеточный рак слизистой оболочки ПР с преобладанием высоко- и умеренно-дифференцированных форм (G1-2) у 85—95% больных. Следует подчеркнуть, что во всех обследуемых группах в основном были пациенты со злокачественными опухолями языка при локализации первичной опухоли в передней и средней его трети, составляя соответственно по группам 75, 70 и 100%. В то же время при опухолях слизистой оболочки дна ПР превалировали больные с локализацией в боковом отделе ПР, составляя в 1-й группе 66,7%, во 2-й — 90% и в 3-й — 91,6% случаев. Первичная опухоль чаще имела правостороннюю локализацию (56% случаев).
Результаты и обсуждение
БВ в течение 5 лет для всех 100 пациентов с плоскоклеточным раком слизистой ПР различной локализации составила 73,3%. Прогрессирование заболевания было диагностировано у 26 больных среди всех групп (табл. 2). При анализе 1-й группы с учетом фактора N+ статистических различий в выживаемости среди больных No и N1 мы не выявили (p=0,88). В 1-й группе у больных с наличием неблагоприятного фактора прогноза (R+, Pn+) выживаемость статистически ниже (p=0,05) по сравнению с пациентами, у которых отсутствовали данные факторы. Также при анализе влияния ПХТ на выживаемость среди получавших и не получавших эту терапию статистических различий в группах не выявлено (p=0,16 для 1-й группы; p=0,35 для 2-й группы; p=0,39 для 3-й группы). Однако, учитывая малую выборку изучаемых факторов, считаем, что нецелесообразно делать заключительные выводы по данным результатам. Можно отметить, что по данным других исследователей отмечается снижение показателей БВ при N+ [13, 18, 19, 21].
Таблица 2. Виды прогрессирования рака ПР в обследуемых группах больных
| Параметр | 1-я группа (комбинированное лечение с послеоперационной КДЛТ) | 2-я группа (органосохраняющее лечение КДЛТ+БТ) | 3-я группа (органосохраняющее лечение с КДЛТ +ФДТ и ЛИТ) | p | |||
| p1—2 | p1—3 | p2—3 | |||||
| Число больных, абс. (%) | 9 (22,5) | 10 (25) | 7 (35) | 0,878 | 0,564 | 0,65 | |
| Локальный рецидив (%) | 6 (15) | 9 (22,5) | 6 (30) | — | — | — | |
| средний срок возникновения, мес | 11,5 | 10,0 | 15,0 | 0,736 | 0,534 | 0,727 | |
| Регионарный рецидив (%) | 2 (5) | 1 (2,5) | 1 (5) | — | — | — | |
| средний срок возникновения, мес | 6 | 8 | 10 | — | — | — | |
| Отдаленное метастазирование (%) | 1 (2,5) | 0 | 0 | — | — | — | |
| средний срок возникновения, мес | 9,0 | — | — | — | — | — | |
| Первичная опухоль, T (число больных): | |||||||
| T1 | 3 | 1 | — | — | — | — | |
| T2 | 4 | 4 | 5 | — | — | — | |
| T3 | 1 | 1 | 1 | — | — | — | |
| T4 | 1 | 4 | 1 | — | — | — | |
Как следует из табл. 2, в 1-й группе прогрессирование заболевания было диагностировано у 9 больных, из которых у 5 был рак языка, у 3 — рак слизистой оболочки нижней челюсти и у 1 больной — рак слизистой оболочки дна ПР. При этом локальный рецидив выявлен у 4 больных раком языка и у 2 раком слизистой оболочки нижней челюсти. Регионарный рецидив был подтвержден у 1 больного раком языка и у 1 раком слизистой оболочки нижней челюсти. Отдаленный метастаз в легком был диагностирован у 1 больного раком дна ПР.
Во 2-й группе прогрессирование заболевания констатировано у 10 больных. Локальный рецидив диагностирован у 9, из них у 6 был рак дна ПР и у 3 — рак языка. У 1 больного раком языка через 8 мес после завершения специального лечения был выявлен и морфологически подтвержден метастаз в регионарном лимфатическом узле.
В 3-й группе прогрессирование заболевания диагностировано у 7 больных, среди которых локальный рецидив установлен у 4 с диагнозом рака языка и у 2 с диагнозом рака слизистой оболочки дна ПР. У 1 больного раком языка через 10 мес после завершения лечения был диагностирован и морфологически подтвержден метастаз в регионарном лимфатическом узле.
У больных раком слизистой оболочки ПР в зависимости от метода специального лечения 5-летняя БВ составила для комбинированного метода лечения с послеоперационной КДЛТ (1-я группа) 73,3%, для сочетанной ЛТ с БТ (2-я группа) 78,9% и КДЛТ с ФДТ и ЛИТ (3-я группа) 61,1% без статистически значимых различий выживаемости (рис. 1). Следует подчеркнуть, что после специального лечения 3-й группы с применением ФДТ/ЛИТ наиболее прогностически неблагоприятной как с позиции местного распространения опухоли, так и из-за серьезных соматических заболеваний, более половины пациентов пережили 5-летний период наблюдения без прогрессирования с удовлетворительным качеством жизни. По данным Е.Л. Чойнзонова и соавт. [5] применение гипертермии в сочетании с лучевой терапией понижает частоту рецидивов при раке головы и шеи. Мы считаем, что методику КДЛТ с ФДТ/ЛИТ можно рекомендовать для лечения неоперабельных больных раком ПР для практического здравоохранения при наличии соответствующего радиотерапевтического оборудования и сопровождающих ее лазерных технологий.
Рис. 1. БВ больных раком ПР в зависимости от метода лечения.
Анализ БВ больных с опухолями ПР показал, что органосохраняющий метод сочетанной ЛТ был достаточно эффективным, однако без статистически значимых различий с другими рассматриваемыми медицинскими технологиями лечения больных раком органов ПР — комбинированным методом и органосохраняющим методом, сочетающим КДЛТ с ФДТ и ЛИТ (см. рис. 1).
Проводя сравнительную оценку 5-летней БВ у пациентов с раком ПР для всех групп в зависимости от стадии заболевания, констатировали, что при опухолях I—II стадии она составила 75,9%, а при опухолях III—IVa стадии снижалась до 67,9% (p=0,507) — рис. 2. Можно отметить, что БВ при опухолях I—II стадии выше и по данным других авторов [18, 19, 21].
Рис. 2. БВ больных раком ПР в зависимости от стадии заболевания.
Сравнительный анализ 5-летней БВ больных раком слизистой ПР в зависимости от локализации первичной опухоли показал, что при раке языка она составила 65,5%, раке слизистой оболочки дна ПР — 77,3%, слизистой оболочки нижней челюсти — 50% и раке слизистой щеки и нижней губы — 100% без статистических значимых различий выживаемости — рис. 3. Наилучший показатель 5-летней БВ оказался у женщин (100%) после лечения рака нижней губы I—II стадии. В нашем исследовании БВ выше у больных раком дна полости рта и губы, что подтверждается так же данными отечественной и зарубежной литературы.
Рис. 3. БВ больных раком слизистой оболочки ПР в зависимости от локализации первичной опухоли.
При анализе 5-летней БВ больных раком слизистой оболочки ПР в зависимости от пола пациентов констатировали тенденцию к статистически значимому повышению показателя БВ у женщин до 81,1% против 67,3% у мужчин (p=0,07).
Выводы
1. По результатам настоящего исследования 5-летняя БВ для пациентов с раком слизистой оболочки ПР для комбинированного лечения с послеоперационной КДЛТ составила 73,3%, сочетанной ЛТ с БТ — 78,9% и КДЛТ с ФДТ и ЛИТ — 61,1% без статистически значимых различий выживаемости.
2. Констатировано, что у больных раком ПР с абсолютными противопоказаниями к операции возможно проведение органосохраняющего терапевтического воздействия в виде КДЛТ совместно с БТ или ФДТ с ЛИТ.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.А. Солодкий, В.А. Титова
Сбор и обработка материала — В.Ю. Петровский
Статистическая обработка данных — Т.Р. Измайлов, В.Ю. Петровский
Написание текста — В.А. Солодкий, В.А. Титова, В.Ю. Петровский
Редактирование —Г.А. Паньшин
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.