Эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, характеризующимся неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности [1]. По данным классического исследования MMAS (Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин) [2], у 52% мужчин старше 40 лет развивается ЭД разной степени выраженности.

В общей структуре пациентов с ЭД на долю пациентов с сахарным диабетом (СД) приходится более 40% случаев, т.е. практически каждый второй мужчина с ЭД страдает СД. Установлено, что риск возникновения ЭД при наличии СД в 3 раза выше, чем в общей популяции [3]. В популяции пациентов с СД отмечается значительное «омоложение» ЭД. Так, если в основной популяции начало половых нарушений приходится на 40 лет и старше, то в группе пациентов с СД нарушения половой функции нередко встречаются уже в 25 лет, достигая 20%, а в возрасте 70 лет — 95% [4]. Кроме того, развитие СД значительно повышает частоту развития тяжелых, трудно поддающихся лечению форм ЭД. Установлено, что более 60% мужчин 35—70 лет с установленным диагнозом СД и индексом массы тела (ИМТ) >24 страдают нарушением эректильной функции. Причем распространенность среднетяжелой и тяжелой форм ЭД значительно превалирует над легкой и умеренной [5]. ЭД является типичным осложнением СД, которое наряду с другими, лучше изученными осложнениями (диабетическая микро- и макроангиопатия, диабетическая полинейропатия, диабетическая ретинопатия и др.) приводит к значительному ухудшению качества жизни пациента и требует не менее грамотного и профессионального подхода к лечению.

Несмотря на то что к концу 90-х годов. XX века было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. силденафила, первого представителя нового класса лекарственных средств — ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ5), стало революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других ИФДЭ5 связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокая эффективность, хорошая переносимость, «физиологичность» действия, удобство применения, относительно невысокая цена и др. В 2002 и 2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5, — тадалафил (сиалис, «Eli Lilly») и варденафил (Левитра, «Bayer-Schering»), а в 2008 г. в России зарегистрирован уденафил (Зидена, Валента).

С этого момента перед врачами и пациентами встал вопрос об объективном и рациональном выборе одного из четырех ИФДЭ5 для конкретного пациента. В первую очередь выбор между существующими на рынке ИФДЭ5 осложняется тем, что все четыре представителя этой группы препаратов имеют одинаковый механизм действия и сопоставимую стоимость. По данным мониторинга цен на август 2010 г. (прайс-листы крупнейших дистрибьюторов Российской Федерации), относительная стоимость одной упаковки (4 таблетки) эквивалентных доз силденафила, тадалафила, варденафила и уденафила составила 143, 166, 135 и 100% соответственно. Важно отметить, что в настоящее время нет данных о качественных сравнительных клинических исследованиях, которые бы выявили достоверные различия в эффективности или безопасности существующих на рынке ИФДЭ5 [6].

Тем не менее различия между ИФДЭ5 существуют, и знание этих различий позволяет подобрать оптимальный препарат для конкретного пациента. Учет особенностей отдельных ИФДЭ5 важен, прежде всего, для пациентов с наличием сопутствующих заболеваний (СД, артериальная гипертензия, ИБС и др.), получающих сопутствующую терапию, зачастую несколькими классами препаратов.

В связи с тем что в клинических исследованиях не было получено убедительных данных о преимуществе того или иного ИФДЭ5, особенности фармакокинетики и фармакодинамики ИФДЭ5 становятся важнейшим критерием выбора терапии. Основной фармакодинамический эффект ИФДЭ5 — обратимое ингибирование фермента ФДЭ5. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем значительнее ингибируется ФДЭ5. Степень воздействия препарата на ФДЭ5 in vitro оценивают с помощью величины IC₅₀ — концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50% активности ФДЭ5. Соответственно, чем меньше IC₅₀, тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ5.

При сравнении фармакодинамических параметров можно убедиться, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ5 обладает варденафил, затем тадалафил. Силденафил и уденафил уступают по этому параметру и обладают сопоставимой активностью (табл. 1).

Очевидно, что активность ИФДЭ5 в отношении изофермента 5 определяет основной фармакологический эффект препарата — расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как его активность в отношении других изоферментов — ФДЭ1-ФДЭ4 и ФДЭ6-ФДЭ11 — будет определять спектр и выраженность нежелательных лекарственных реакций (НЛР), а также переносимость. Для количественной оценки используют понятие селективности — отношение IC₅₀ для ФДЭ 1-4, 6-11 к IC₅₀ для ФДЭ5. В силу высокой селективности и обратимости действия ИФДЭ5 их применение не сопровождается серьезными и клинически значимыми НЛР. Однако, назначая тот или иной препарат, нельзя не учитывать возможности угнетения других изоферментов, кроме ФДЭ5. Установлено, что тадалафил и варденафил обладают более высокой селективностью, чем силденафил. Причем из-за сходства молекул силденафила и варденафила имеется сходство и в их селективности по отношению к различным изоферментам ФДЭ. Варденафил в меньшей степени, чем другие ИФДЭ5, блокирует ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11, а тадалафил — ФДЭ1, ФДЭ6 и ФДЭ9 [7, 11]. Существует мнение, что именно высокая селективность варденафила в отношении ФДЭ5 объясняет более высокую эффективность этого препарата перед другими ИФДЭ5 у пациентов с СД. В частности, в исследованиях in vivo установлено, что в условиях модели эндотелиальной дисфункции именно варденафил сохранял свою активность в отличие от других ИФДЭ5. В то время как при интактном эндотелии достоверных различий в действии на ФДЭ5 между разными ингибиторами не отмечалось [12].

Изучение фармакологии ИФДЭ5 продемонстрировало существенные различия в фармакокинетике препаратов этой группы. Установлено, что самый короткий период достижения пиковой концентрации и соответственно самое быстрое время развития эффекта имеет варденафил — 0,66 ч (табл. 2).

Фармакокинетические параметры тесно связаны с активностью препарата in vitro — наличие у препарата более высокой активности позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении лекарства. Это в полной мере относится к варденафилу, концентрация которого в плазме крови после приема средней дозы в 15—20 раз ниже, чем у силденафила, тадалафила и уденафила, при одинаковой клинической эффективности.

Самый длительный период полувыведения (T_1/2) характерен для тадалафила и в меньшей степени для уденафила — 17,5 и 8,5—12,8 ч соответственно. Клинически эти данные могут быть интерпретированы следующим образом: по продолжительности действия тадалафил и в меньшей степени уденафил превосходят другие ингибиторы ФДЭ5 — длительность действия составляет 36 и 12 ч соответственно. Вопрос о преимуществах использования препаратов с длительным T_1/2 в настоящее время остается спорным. Это связано с тем, что преимущества, обусловленные относительно высокой комплаентностью пациентов при приеме длительно действующих препаратов, могут нивелироваться снижением его безопасности, переносимости и риска лекарственных взаимодействий вследствие длительной циркуляции лекарства в организме пациента.

Существует мнение, что применение препаратов с длительным периодом полувыведения (тадалафил) оправдано лишь у отдельных категорий пациентов (молодые, без сопутствующей фармакотерапии, потенциальной потребности в нитратах, с нормальной функцией печени и почек). Модификация дозы, требующаяся у отдельных категорий пациентов или необходимая в случае развития лекарственных взаимодействий, возможна при наличии форм препарата с разными дозировками. Такие формы в России зарегистрированы для препаратов силденафил (25, 50 и 100 мг) и варденафил (5, 10 и 20 мг). Тадалафил представлен на отечественном рынке одной (20 мг), а уденафил двумя (100 и 200 мг) лекарственными формами, что ограничивает возможности их гибкого дозирования. В то же время необходимость модификации дозы в условиях реальной клинической практики возникает достаточно часто (табл. 3).

Важным фактором при выборе препарата является его взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами. Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, снижая его биодоступность на 20—40%. Поэтому важным преимуществом варденафила и тадалафила является их слабое взаимодействие (отсутствие взаимодействия) с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57%, то скорость и полнота всасывания достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30%, то данные показатели не изменяются. Пища достоверно не влияет на пиковую концентрацию варденафила, однако почти в 2 раза увеличивает время ее достижения, тем самым замедляя время развития терапевтического эффекта [30, 31].

Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием — усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) NO с последующим расширением сосудов. В связи с этим ИФДЭ5 противопоказаны пациентам, принимающим нитраты [32]. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с таковым некоторых нитратов, и может снижать артериальное давление (АД) у здоровых лиц на 10 мм рт.ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени влияет на системную гемодинамику [33]. В инструкции к применению тадалафила указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов больным, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48-часовой интервал между последним его приемом и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей [28]. Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами в течение длительного периода после его назначения существенно ограничивает число пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.

При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например α-блокаторов, существует риск потенцирования антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина [34]. Напротив, при одновременном назначении нифедипина и варденафила потенцирующего влияния на АД выявлено не было [35]. При применении α-блокаторов рекомендуется соблюдать 4-часовой интервал между их приемом и приемом силденафила.

Установлено, что прием 10 мг варденафила пациентами, длительно получавшими доксазозин, не приводил к значимому снижению АД [36]. Одновременное назначение тадалафила и α-блокаторов противопоказано, за исключением тамсулозина (0,4 мг/сут) и силодозина (8 мг/сут). Одновременное назначение тадалафила и доксазозина, а также некоторых других представителей класса антигипертензивных препаратов (метопролол, эналаприл, антагонисты рецепторов ангиотензина II) приводило к достоверному снижению АД [28]. В инструкциях к применению ИФДЭ5 отмечено, что ингибиторы ферментов CYP2C9 (толбутамид, варфарин) и CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты) не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила, варденафила и тадалафила [27—29]. Однако специальных исследований, посвященных вопросам взаимодействия данных групп препаратов, не проводилось. Учитывая развитие современных фармакогенетических знаний, потребность в подобных исследованиях растет.

В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и мета-анализов — основных инструментов доказательной медицины. За период присутствия ИФДЭ5 на фармацевтическом рынке проведено более 500 рандомизированных клинических исследований, направленных на изучение их эффективности и безопасности (табл. 4).

Принимая во внимание, что эффективность зарегистрированных ИФДЭ5 по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнений, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и мета-анализами рандомизированных контролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила [37—40]. Однако даже качественные исследования или мета-анализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут ответить на вопрос: какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен? Ответ на него могут дать только результаты прямого сравнения этих препаратов. Подобных исследований в настоящее время проведено относительно немного (табл. 5).

В исследовании F. Sommer пациенты, ранее не получавшие лечение ИФДЭ5, после 4-недельного периода отмывки случайным образом распределялись в одну из групп: силденафил (50 или 100 мг), варденафил (10 или 20 мг), тадалафил (10 или 20 мг), плацебо. После 6 нед терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим лечения. Было установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако достоверных различий между ними не обнаружено. В то же время анализ предпочтений пациентов показал, что в максимальных дозах 18% исследуемых предпочли силденафил (100 мг; группа 1), 40% — тадалафил (20 мг; группа 2) и 43% — варденафил (20 мг; группа 3).

Исследование I. Eardley также было посвящено изучению предпочтений пациентов в отношении ИФДЭ5 — силденафила и тадалафила. В исследовании участвовал 291 пациент, каждый из которых в течение 8 нед принимал силденафил или тадалафил. Оказалось, что 71% мужчин отдали предпочтение тадалафилу, а 29% — силденафилу (p<0,001). В аналогичном исследовании A. von Keitz участвовал 181 пациент, из которых 73% отдали предпочтение тадалафилу, а 27% — силденафилу (p<0,001).

Эффективность варденафила и силденафила у больных с ЭД, а также предпочтения пациентов сравнивали в крупном многоцентровом рандомизированном исследовании E. Rubio-Aurioles. После недельного периода отмывки 931 пациента случайным образом распределяли в одну из групп 4-недельной терапии варденафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Оба препарата продемонстрировали сопоставимо высокую эффективность, достоверно улучшая основные показатели эректильной функции. При этом детальный сравнительный анализ показал, что варденафил незначительно превосходил силденафил в отношении ключевых параметров SEP, GAQ, а также шкалы IIEF (10,00 vs. 9,40 соответственно; p=0,0052). Анализ предпочтений пациентов также выявил преимущества варденафила — 38,9% мужчин, силденафил предпочли 34,5%.

Результаты ряда других сравнительных исследований (J. Tolra, 2006) крайне сложно интерпретировать из-за достаточно низкого качества дизайна (открытые нерандомизированные) и небольшой выборки пациентов.

Представляют интерес результаты исследований, в которых один из ИФДЭ5 назначается пациентам с предшествующей неэффективностью терапии ЭД другим препаратом этой группы. В рамках многоцентрового двойного слепого исследования PROVEN 463 мужчинам с умеренной и тяжелой ЭД, ранее безуспешно лечившимся силденафилом, назначали плацебо или варденафил в дозе 10 мг в течение 4 нед [47]. Пациентам предоставлялась возможность продолжать прием препарата в дозе 10 мг или титровать ее до 5 или 20 мг. Через 12 нед лечения варденафилом наблюдали статистически достоверное улучшение ключевых показателей эректильной функции, в частности 4-кратное увеличение частоты успешных половых актов по сравнению с исходной. Причем эрекция, достаточная для успешной пенетрации и полового акта, достигалась в течение 15 мин после приема варденафила чаще в дозе 10 мг и продолжалась в течение более чем 6 ч после приема препарата [48].

Опубликованы результаты открытого рандомизированного многоцентрового исследования с перекрестным дизайном, в котором оценивали эффективность тадалафила у пациентов с предшествующим неэффективным лечением силденафилом [49]. Пациенты достоверно чаще выбирали для продолжения терапии тадалафил (90,5%), чем силденафил (9,5%). В другом исследовании 40 мужчин, ранее безуспешно лечившихся варденафилом и силденафилом в максимально рекомендованных дозировках, принимали тадалафил в дозе 20 мг в течение 12 нед [50]. Оказалось, что прием тадалафила не приводил к статистически значимому улучшению показателей эректильной функции (11,90±4,78 vs 12,67±6,70 до и после терапии тадалафилом соответственно; р=0,30). При этом пациенты значительно чаще отмечали развитие нежелательных реакций в виде приливов (25%) и головной боли (12,5%).

Как видно из приведенных данных, существуют клинически значимые различия при анализе предпочтений пациентов в выборе конкретного ИФДЭ5, в то же время оценка со стороны врача, с использованием шкал и опросников, таких различий не выявляет. Этот факт можно объяснить, если принять во внимание различия в фармакокинетике отдельных ИФДЭ5. Так, варденафил отличается более высокой скоростью развития эффекта, а тадалафил обладает наиболее длительным эффектом. Соответственно, пациенты отдали предпочтение тем препаратам, которые больше подходили их модели сексуального поведения.

Частота и спектр НЛР является не менее важным критерием выбора любого вида фармакотерапии, чем показатели эффективности. Это положение в полной мере касается и использования ИФДЭ5. В целом препараты, относящиеся к группе ИФДЭ5, являются достаточно безопасными и обладают хорошей переносимостью. В то же время существуют индивидуальные различия в развитии НЛР на отдельные препараты. В настоящее время в зарубежной литературе имеются публикации, в которых приводятся статистические сравнительные данные о частоте развития НЛР при использовании тех или иных представителей группы ИФДЭ5 (табл. 6).

Говоря о безопасности применения ИФДЭ5, следует отметить, что в последние годы накапливается все больше сведений о влиянии данной группы препаратов на репродуктивную функцию мужчин. Представляют интерес данные, полученные в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования W. Hellstrom [54], в рамках которого 253 здоровых или с умеренной ЭД пациента в течение 12 нед принимали плацебо или тадалафил в дозе 20 мг. Оценка репродуктивной функции проводилась на 10—12-й неделе терапии на основании показателей спермограммы. Первичной конечной точкой в исследовании являлась доля пациентов, у которых произошло 50% снижение концентрации сперматозоидов. В результате исследования было установлено, что прием тадалафила в дозе 20 мг приводил к половинному снижению концентрации сперматозоидов у 12,6% пациентов по сравнению с 2,1% получавших плацебо.

В исследовании G. Pomara [55] ученым удалось оценить влияние силденафила (50 мг) и тадалафила (20 мг) на показатели спермограммы у пациентов с бесплодием. Через 1 и 2 ч после однократного приема препаратов пациенты сдавали образцы спермы для определения подвижности сперматозоидов. Оказалось, что однократный прием силденафила в дозе 50 мг приводил к статистически достоверному увеличению доли активно подвижных сперматозоидов по сравнению с исходным уровнем (37,0% против 28,5%). Тадалафил, напротив, угнетал показатели подвижности сперматозоидов (21,5% против 28,5%).

Влияние варденафила на репродуктивную функцию мужчин описано в работе K. Jarvi [56]. В данном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 200 пациентов в возрасте 25—64 лет с наличием или отсутствием ЭД случайным образом распределяли в одну из групп: силденафил (100 мг), варденафил (20 мг) или плацебо. После 6-месячной терапии оценивали репродуктивную функцию пациентов. Установлено, что варденафил и силденафил не оказывали статистически значимого влияния на ключевые параметры спермы и уровень половых гормонов (разница с плацебо 0,07%; 95% ДИ: от –8,53 до +8,39%).

Наличие сопутствующего коморбидного фона, прежде всего СД, не только осложняет течение ЭД, но и создает определенные трудности в лечении данной патологии. Но несмотря на это ИФДЭ5 в настоящее время являются препаратами выбора в терапии ЭД с фоновой патологией (артериальная гипертензия, СД, дислипидемия). Эффективность и безопасность этих препаратов у данной категории пациентов оценены в значительном количестве контролируемых исследований и метаанализов (табл. 8).

Таким образом, очевидно, что каждый из представителей ИФДЭ5 достоверно улучшает показатели эректильной функции у пациентов с фоновой патологией. В клинических исследованиях препараты по сравнению с плацебо демонстрировали сопоставимо высокую эффективность и безопасность.

Имеются данные, указывающие на существование определенных различий в эффективности разных представителей ИФДЭ5 в отношении пациентов с коморбидным фоном. В объединенном мета-анализе 49 РКИ A. Tsertsvadze и соавт. [40] установили, что прием варденафила в популяции пациентов с ЭД и сопутствующим СД достоверно чаще приводил к улучшению эректильной функции, чем тадалафил и силденафил (64, 58 и 57% соответственно).

Представляет интерес рандомизированное, двойное слепое, с перекрестным дизайном исследование E. Rubio-Aurioles [45], которое было посвящено изучению предпочтений при использовании варденафила и силденафила у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Пациенты с ЭД и сопутствующим СД (n=931), гипертензией и/или дислипидемией получали в течение 4 нед варденафил в дозе 20 мг или силденафил в дозе 50 мг 2 раза в сутки. По итогам исследования оказалось, что 38,9% мужчин отдавали предпочтение варденафилу, а 34,5% — силденафилу, 26,6% не предпочли ни один из данных препаратов (p<0,001). В исследовании E. Mazo [63] оценивались эффективность и безопасность варденафила, силденафила и тадалафила у пациентов с атерогенной ЭД на фоне метаболического синдрома: 50% мужчин предпочли варденафил как наиболее эффективный и быстродействующий препарат для лечения ЭД, 17,5 и 32,5% пациентов отдали предпочтение силденафилу и тадалафилу соответственно.

В настоящее время накоплен большой объем информации, в том числе полученной в рандомизированных клинических исследованиях, свидетельствующий о высокой эффективности варденафила, силденафила и тадалафила. Количество клинических исследований уденафила недостаточно большое, кроме того, все исследования выполнены на ограниченной популяции пациентов. В сравнительных контролируемых исследованиях не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. В то же время выявлены предпочтения пациентов в пользу варденафила и тадалафила. Подобные данные получены и у пациентов с фоновой патологией (СД, АГ, дислипидемия и др.).

Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут оказывать существенное влияние на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самым продолжительным действием обладает тадалафил. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимости корректировки дозы в силу большого периода полувыведения предполагается при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro, а также селективностью в отношении ФДЭ5 обладает препарат варденафил.

Профиль безопасности всех четырех представителей ИФДЭ5 сравнительно высокий. Однако прием силденафила и тадалафила коррелирует с развитием типичных нежелательных реакций (нарушение цветового зрения, миалгия). Для варденафила типичные нежелательные реакции не характерны. Кроме того, установлено, что тадалафил оказывает отрицательное влияние на репродуктивную функцию, а с приемом силденафила, возможно, связано развитие внутримозговых кровотечений.