Вариабельность гликемии в настоящее время является важной проблемой в контроле сахарного диабета (СД). Даже при целевом уровне гликированного гемоглобина (HbA_1c) риск развития макро- и микрососудистых осложнений остается высоким, так как из-за вариабельности гликемии пациенты испытывают гипо- и гипергликемические эпизоды [1]. Доказана С.Д. диабета в формировании когнитивных нарушений, усиливающихся с увеличением стажа СД, возраста пациента и ухудшением гликемического контроля [2]. Развитию когнитивной дисфункции может способствовать нейротоксичность глюкозы во время эпизодов гипергликемии [3]. Недавние исследования подтверждают негативное влияние плохого гликемического контроля на структуру и функцию головного мозга [4].

Можно предположить, что в основе когнитивных нарушений при СД лежит влияние вариабельности гликемии не только на структуру, но и на состав метаболитов в ткани головного мозга.

Цель исследования — изучить показатели вариабельности гликемии, а также их связь с данными нейропсихологического тестирования и магнитно-резонансных методов исследования у пациентов с СД 1-го типа (СД1).

Проведено одномоментное обсервационное исследование с участием пациентов с СД1 и без СД, которые составили группу контроля.

Критерии включения. В исследование включались пациенты молодого возраста (от 18 до 44 лет включительно) с верифицированным [5, 6] диагнозом СД1, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения. В исследование не включались пациенты, получающие непрерывную инсулинотерапию менее 1 года; имевшие в анамнезе госпитализацию в связи с диабетическим кетоацидозом в течение 1 года или гипогликемической комой в течение всего заболевания, черепно-мозговые травмы, противопоказания к исследованию магнитно-резонансными методами.

Группу контроля составили лица без СД, сопоставимые по полу, возрасту, социальному статусу и уровню образования.

Исследования проводились на базе ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Томск) и ООО «Лечебно-диагностический центр Международного института биологических систем» (Томск).

Набор пациентов в исследование проводился в период с 2015 по 2017 г.

Пациентам с СД1 на 3 дня в подкожно-жировую клетчатку устанавливали сенсор глюкозы Enlite («Medtronic», США), информацию с которого считывали с помощью приборов Medtronic CareLink Pro, iPro2 Professional Continuous Glucose Monitoring — CGM («Medtronic», США). В день снятия сенсора у всех пациентов брали по 5 мл крови для определения уровней глюкозы плазмы натощак и HbA_1c, проводили нейропсихологическое исследование с использованием специфических тестов, выполняли МРТ и ПМРС головного мозга на аппарате Magnetom Symphony 1,5T («Siemens», Германия).

Основными показателями служили коэффициенты вариабельности гликемии (в зависимости от режима инсулинотерапии), результаты нейропсихологического тестирования, МРТ и ПМРС головного мозга.

Дополнительно анализировали корреляции показателей вариабельности гликемии с данными нейропсихологического тестирования, МРТ и ПМРС головного мозга.

В исследование были включены 58 пациентов с СД1 и 37 лиц без СД, сопоставимых по полу и возрасту (группа контроля).

Концентрацию глюкозы плазмы определяли глюкозооксидазным методом на биохимическом анализаторе Hitachi 912 («Hoffmann-La Roche Ltd.»/«Roche Diagnostics GmbH», Швейцария—Германия), уровень HbA_1c — методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на биохимическом анализаторе DS5 Glycomat («Drew Scientific», Нидерланды).

Нейропсихологическое тестирование выполнялось с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа-тест) — скрининговой шкалы, разработанной для оценки легких нарушений внимания и концентрации, исполнительных функций, памяти, речи, оптико-пространственной деятельности, концептуального мышления, счета и ориентированности. Максимально возможное количество баллов 30, за норму принимали ≥26 баллов. По данным непрерывного мониторирования уровня глюкозы плазмы с помощью калькулятора EasyGV (Оксфорд, Англия) рассчитывали коэффициенты вариабельности гликемии – стандартное отклонение (SD), индекс длительного повышения гликемии (CONGA), индекс лабильности гликемии (LI), индекс J (индикатор качества контроля гликемии), индекс риска гипогликемии (LBGI), индекс риска гипергликемии (HBGI), среднее суточных различий гликемии (MODD), среднюю амплитуду колебаний гликемии (MAGE), среднее значение риска (ADRR).

МРТ проводили по стандартной методике в аксиальной, сагиттальной и корональной проекциях. С помощью программного пакета автоматической сегментации FreeSurfer (США) вычисляли объемы белого и серого вещества головного мозга и объем гиппокампа. ПМРС проводилась со временем релаксации ТЕ=135, объем вокселя составил 1,5 см³. Определяли основные спектры холина, креатина/фосфокреатина, N-ацетиласпартата, лактата.

Проведение исследования одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России (заключение № 4320/1 от 02.11.15).

Принципы расчета размера выборки: для расчета объема выборки использовалась автоматизированная система openepi.com. При значении доверительного интервала 99%, мощности на уровне 80% и дисперсии на уровне 12% рекомендуемый размер выборки равнялся 57:20.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics 20.0 («International Business Machines Corp.», США). Использовался W-тест Шапиро—Уилка для проверки на нормальность распределения признака. Для ненормально распределенных параметров рассчитывали медиану и квартили (Me [Q1;Q3]). Значимость различий для зависимых данных оценивали по критерию Уилкоксона, для независимых — по Z-критерию Манна—Уитни. Значимыми считали различия при p<0,05. Для определения взаимосвязи показателей использовался коэффициент корреляции Спирмана. Достоверность различий для качественных показателей оценивали при помощи критерия χ².

Общая характеристика пациентов и лиц контрольной группы представлена в табл. 1.

Между пациентами с СД1 и лицами контрольной группы была выявлена статистически значимая разница результатов MoCa-теста (табл. 2).

На основании результатов непрерывного мониторирования гликемии были рассчитаны коэффициенты ее вариабельности. Вначале расчет был проведен для всех пациентов, затем пациенты были разделены по принципу получаемой инсулинотерапии (табл. 4).

Было установлено, что пациенты, получающие инсулинотерапию в режиме множественных инъекций, имеют худшие значения коэффициентов LI, HBGI, MAGE и ADRR, чем пациенты, находящиеся на режиме помповой инсулинотерапии (p<0,05) (см. табл. 4).

Для оценки связи между показателями углеводного обмена и когнитивной дисфункции был проведен корреляционный анализ, обнаруживший значимые связи (табл. 5).

Отрицательное влияние на суммарный результат MoCa-теста оказывали, в частности, LI (r=–0,34; p=0,008), MODD (r=–0,36; p=0,005) и ADRR (r=–0,28; p=0,032). Также выявлена отрицательная корреляция между индексом CONGA и объемом левого гиппокампа (r=–0,27; p=0,044).

При сопоставлении данных ПМРС и коэффициентов вариабельности гликемии была отмечена прямая корреляция коэффициента CONGA с содержанием N-ацетиласпартата в сером веществе слева (r=0,3; p=0,024), креатина (r=0,38; p=0,003) и фосфокреатина (r=0,49; p<0,001) в гиппокампе справа, фосфокреатина в сером веществе справа (r=0,28; p=0,036). Между коэффициентом LI и содержанием фосфокреатина в гиппокампе справа (r=–0,3; p=0,023) и холина в гиппокампе слева (r=–0,27; p=0,044) имелась обратная корреляционная связь. J-index прямо коррелировал с уровнями креатина (r=0,29; p=0,03) и фосфокреатина (r=0,3; p=0,022) в сером веществе справа, а коэффициент LBGI — с содержанием N-ацетиласпартата в гиппокампе слева (r=0,33; p=0,012) и белом веществе (r=0,29; p=0,026). Имелась прямая связь между коэффициентом MODD и уровнем N-ацетиласпартата в сером веществе слева (r=0,43; p=0,001) и обратная — между коэффициентом ADRR и содержанием этого соединения в сером веществе справа (r=0,27; p=0,041) и фосфокреатина в белом веществе (r=0,3; p=0,02). Статистически значимых корреляций между результатами ПМРС и коэффициентами SD, HBGI и MAGE обнаружено не было.

Нежелательные явления в ходе исследования не возникли.

У пациентов с СД1 выявлены когнитивная дисфункция (в частности, снижение памяти и внимания), атрофия серого вещества и увеличение объема белого вещества головного мозга. Корреляционный анализ обнаружил отрицательную связь между результатами MoCa-теста и уровня HbA_1c и глюкозы плазмы натощак. Также было показано наличие связей между отдельными коэффициентами вариабельности гликемии и результатами MoCa-теста, объемом гиппокампа слева и содержанием основных метаболитов в клетках головного мозга.

Нарушения процессов памяти и внимания у пациентов с СД1 были обнаружены в ряде крупных исследований [7—10]. M. Rizzo и соавт. [11] при обследовании пациентов с СД 2-го типа обнаружили влияние вариабельности гликемии (но не уровней глюкозы плазмы или HbA_1c) на когнитивные функции, оцененные с помощью MoCa-теста. В более позднем исследовании Y. Zhong и соавт. [12] у больных СД выявили отрицательные корреляционные связи между результатами MMSE и коэффициентами MAGE и MODD вне зависимости от возраста и пола пациентов, гликемического контроля, наличия артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Однако в нашем исследовании была обнаружена связь результатов нейропсихологического тестирования не только с отдельными показателями вариабельности гликемии, но и с уровнями глюкозы плазмы натощак и HbA_1c.

Наши данные указывают на наличие метаболических нарушений в клетках гиппокампа при СД1. L. Wisse и соавт. [13], проанализировавшие результаты 3 крупных исследований пациентов с СД 2-го типа, не выявили атрофии гиппокампа. Снижение содержания креатина в гиппокампе на фоне ослабления памяти обнаружено Е.В. Ларионовой [14].

В нашем исследовании впервые выявлена связь вариабельности гликемии с объемом гиппокампа и метаболическим составом клеток головного мозга в различных анатомических областях у пациентов с СД1. Отрицательная связь между коэффициентом CONGA и объемом левого гиппокампа может свидетельствовать о вкладе длительной гипергликемии в развитие атрофии гиппокампа, которая в свою очередь может приводить к нарушениям процессов памяти и внимания. Наличие положительных и отрицательных корреляций между коэффициентами вариабельности гликемии, в частности CONGA, LI и LBGI, и уровнем ряда метаболитов свидетельствует о влиянии гипер- и гипогликемии на биохимические процессы в клетках головного мозга.

Хотя нарушения, выявленные при МРТ и ПМРС, вероятно, не являются прямым следствием мгновенных отклонений коэффициентов вариабельности от нормы, это все же могло иметь значение. Отсутствие аналогичных исследований требует осторожности при трактовке полученных результатов, так как препятствует их сопоставлению с ранее полученными данными.

У пациентов с СД1 и когнитивной дисфункцией имеется ряд анатомических и метаболических нарушений в головном мозге — в частности снижение объема серого вещества и увеличение объема белого вещества, а также снижение содержания креатина и фосфокреатина в гиппокампе. Важную роль в этом процессе играет хроническая гипергликемия, которая, несомненно, оказывает негативное влияние на когнитивную сферу. Однако мы выявили отрицательную роль и вариабельности гликемии, обнаружив прямые и обратные корреляционные связи коэффициентов вариабельности гликемии со структурными и метаболическими характеристиками головного мозга. Полученные данные могут способствовать разработке терапевтических подходов к коррекции когнитивных нарушений при сахарном диабете.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источники финансирования. Научное исследование выполнено при поддержке гранта Фонда содействия инновациям № 11896ГУ/2017, средств Фонда науки ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.

Участие авторов:

Концепция и научное руководство исследования – Ю.Г. Самойлова, Н.Г. Жукова; сбор материала – М.А. Ротканк, М.В. Матвеева; статистическая обработка результатов – И.В. Толмачев, М.А. Ротканк; написание текста рукописи – М.А. Ротканк; редактирование текста рукописи – Ю.Г. Самойлова, Д.А. Кудлай. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили ее финальную версию.

Сведения об авторах

*Ротканк Мария Алексеевна [Maria A. Rotkank, MD]; адрес: Россия, 634050, Томск, улица Московский тракт, д. 2 [address: 2, Moskovsky trakt street, 634050 Tomsk, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6921-2859; eLibrary SPIN: 1453-1060; e-mail: rotkank.mariya@mail.ru

Самойлова Юлия Геннадьевна, д.м.н., профессор [Iuliia G. Samoilova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2667-4842; eLibrary SPIN: 8644-8043; e-mail: samoilova_y@inbox.ru

Жукова Наталья Григорьевна, д.м.н., профессор [Natali G. Zhukova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6547-6622; eLibrary SPIN: 6982-5313;e-mail: znatali@yandex.ru

Матвеева Мария Владимировна, к.м.н. [Mariia V. Matveeva, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9966-6686; eLibrary SPIN: 3913-5419; e-mail: matveeva.mariia@yandex.ru

Толмачев Иван Владиславович, к.м.н. [Ivan V. Tolmachev, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2888-5539; eLibrary SPIN: 1074-1268; e-mail: ivantolm@mail.ru

Кудлай Дмитрий Анатольевич, д.м.н. [Dmitrii A. Kudlai, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4212-3848; eLibrary SPIN: 4129-7880; e-mail: d62@lenta.ru