Эндометриоз - хроническое гинекологическое заболевание, главными клиническими проявлениями которого является персистирующая боль и бесплодие - представляет собой доброкачественное разрастание вне полости матки ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1, 2].

По данным Минздрава России за период с 2008 по 2013 г., заболеваемость эндометриозом возросла. Так, число впервые зарегистрированных случаев эндометриоза в 2008 г. по Южному федеральному округу (ЮФО), Ростовской области (РО) и Северо-Кавказскому федеральному округу (СКФО) составило 81,5, 53,0 и 126,3 на 100 000 женского населения соответственно, а в 2013 г. этот показатель увеличился на 70% и составил 94,1, 51,5 и 163,9 на 100 000 женщин соответственно.

Отсутствие этиологических факторов и многофакторность патогенеза его развития обусловливают множество подходов к лечению этого заболевания.

На сегодняшний день утверждены и рекомендованы к применению клинические протоколы Минздрава России ведения пациенток с эндометриозом в зависимости от репродуктивных задач и болевого синдрома, разработанные в соответствии со статьей 76 Федерального закона № 323-ФЗ от 21.11.11 «Об основах охраны здоровья граждан в РФ».

В последние годы широко обсуждается лечение эндометриоза. Терапия эндометриоза должна быть комплексной и этапной. Современный и оптимальный подход к лечению заключается в комбинации хирургического метода и супрессивной противорецидивной гормональной терапии.

Хирургический метод в лечении эндометриоза является первостепенным, позволяющим удалить механически или уничтожить с помощью энергии морфологический субстрат эндометриоза, но не всегда достаточным: у 20-30% больных с распространенными формами эндометриоза возникает рецидив заболевания [3-6]. В то же время в ходе оперативного вмешательства, особенно в случае распространенного эндометриоза, удаляют лишь видимые и доступные очаги, а микроскопические и атипически расположенные очаги могут оставаться незамеченными и длительно персистировать. В связи с этим современный подход к долгосрочному ведению пациенток с хронической тазовой болью, связанной с эндометриозом, включает хирургическое лечение и медикаментозную терапию или сочетание этих методов [3, 4, 7-16]. Необходимы междисциплинарный подход и комбинация различных методов лечения, среди которых гормономодулирующая терапия занимает важное место, обеспечивая адекватное купирование симптомов, сохранение фертильности, улучшение работоспособности, повышение социальной активности и качества жизни женщин [17-19].

Эндометриоз чаще развивается на фоне относительной и абсолютной гиперэстрогении при дефиците прогестерона [3, 20-22]. Поэтому патогенетической основой гормономодулирующей терапии является временное угнетение функции яичников, т. е. уменьшение секреции эстрадиола, приводящее к регрессу очагов эндометриоза. В настоящее время из всего многообразия гормономодулирующих препаратов, применявшихся для лечения эндометриоза, практическую ценность сохраняют прогестагены, антипрогестагены, антигонадотропины, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, которые относятся к специфической терапии эндометриоза, и комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в непрерывном режиме - неспецифическая терапия эндометриоза. При этом у КОК нет зарегистрированного показания для лечения эндометриоза, равно как не у всех КОК имеется зарегистрированный непрерывный режим.

К терапии первой линии при лечении эндометриоза и профилактике рецидива относят монотерапию прогестагенами [19]. Во-первых, прогестагены оказывают центральное воздействие, блокируя гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось и уменьшая секрецию эстрогенов яичниками [23]. Во-вторых, они оказывают непосредственное влияние на эндометриоидные очаги, вызывая дифференциацию стромальных клеток (децидуализацию) и секреторную трансформацию эпителиальных клеток эндометрия, что в конечном счете приводит к атрофии эндометрия при использовании в непрерывном режиме. В-третьих, прогестагены активируют 17β-гидростероиддегидрогеназу, преобразующую эстрадиол в «слабый» эстрон, что меняет соотношение половых гормонов в сторону снижения эстрогенного влияния на локальном уровне [24, 25]. В настоящее время для лечения больных эндометриозом применяют несколько пероральных прогестагенов, одним из которых является диеногест (Визанна). Назначение их, как и других гормональных препаратов, требует обследования различных органов и систем. Применяются они в непрерывном режиме и в достаточно высоких дозах, на фоне которых развивается аменорея. Такой подход позволяет не только устранить симптомы боли, но и предотвратить развитие новых поражений и осуществить регресс уже имеющихся очагов, однако он может быть связан с возникновением разнообразных побочных эффектов [26]. Как и в случае с использованием непрерывного режима КОК, самым частым побочным эффектом при приеме прогестагенов являются «кровотечения прорыва» [27].

Диеногест - прогестаген четвертого поколения, объединяющий свойства как производных 19-нортестостерона, так и производных прогестерона [28-30]. К свойствам производных прогестерона можно отнести хорошую переносимость, отсутствие негативных метаболических, сосудистых и печеночных эффектов [31-33]. Диеногест оказывает выраженное антипролиферативное воздействие на эндометриоидные клетки [26-28, 33-36] и выраженное антиангиогенное влияние в эндометриоидных аутотрансплантатах.

Согласно имеющейся информации, после отмены терапии препаратом Визанна функция яичников и нормальные менструации быстро восстанавливаются; имели место случаи наступления беременности вскоре после отмены лечения, в том числе у женщин с бесплодием в анамнезе [38, 39]. Кроме того, восстановление репродуктивной функции и наступление беременности также наблюдалось у женщин с эндометриозом и ранее имевшимся бесплодием, которые получали диеногест в дозе 1 мг 2 раза в сутки после лапароскопии [40].

По данным А.М. Герасимова [41], при оценке состояния эндометрия на фоне лечения диеногестом в течение 6 мес уже с первых месяцев применения отмечалась стойкая гипоплазия эндометрия с последующей его атрофией. У части пациенток имели место признаки децидуализации стромы эндометрия, что свидетельствует о развитии полноценного фармакологического действия диеногеста и улучшении чувствительности эндометрия к гестагенам. Данный критерий, с одной стороны, может быть использован для решения вопроса о длительности лечения диеногестом, а с другой - позволяет планировать беременность либо спонтанно, либо в протоколах ожидания ВРТ ЭКО.

При этом антипролиферативные эффекты диеногеста оказались взаимосвязанными с его противовоспалительным влиянием, при котором происходит прямое ингибирование NF-κB и прямое ингибирование выработки эстрадиола в яичниках. Возможно, что диеногест может стать новым, альтернативным хирургическому методом терапии у пациенток с определенными формами экстрагенитального эндометриоза. В настоящее время продолжаются дальнейшие углубленные исследования эффективности препарата многими научными коллективами.

Согласно утверждению экспертов Американского общества по репродуктивной медицине (ASRM) (ACOG, 2008), «эндометриоз следует рассматривать как заболевание, требующее разработки плана долговременного ведения пациентки с целью максимального использования медикаментозного лечения и исключения повторных хирургических вмешательств». К сожалению, до настоящего времени ни одна из предложенных стратегий лечения эндометриоза не привела к полному излечению и не позволила избежать рецидивов заболевания вследствие множественных полисистемных нарушений, лежащих в основе его патогенеза [1]. В связи с этим необходимы новые исследования, направленные на диагностику и совершенствование методов лечения.

Цель исследования - оценить влияние лечения эндометриоза диеногестом 2 мг в день на качество жизни пациенток в условиях повседневной клинической практики.

Клиническое исследование проводилось в гинекологическом отделении ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России. В исследование были включены 74 пациентки с болевым синдромом и эндометриозом в возрасте от 18 до 42 лет с лапароскопически и гистологически верифицированным диагнозом. Все больные были разделены на две клинические группы: 1-ю группу составили 28 больных с I-II стадией наружного генитального эндометриоза (НГЭ) по классификации Американского общества фертильности (rAFS) (1985), во 2-ю группу вошли 46 пациенток с III-IV стадией заболевания. Всем пациенткам был рекомендован прием препарата Визанна, содержащего 2 мг диеногеста ежедневно с 1-го дня менструального цикла в течение 3-6-12 мес. Также было рекомендовано использовать механические методы контрацепции, так как препарат не является контрацептивом, хотя имеются данные о подавлении овуляции на фоне его приема.

На этапе клинического обследования особое внимание обращали на жалобы больных и данные анамнеза. Параметры качества жизни определяют как индивидуальную способность пациентки выполнять свои основные физиологические функции в зависимости от наличия или отсутствия болевых ощущений (терминология ВОЗ, 1984).

С целью проведения количественной оценки болевых симптомов, определения тяжести и интенсивности боли мы использовали визуально-аналоговую шкалу (ВАШ), представляющую градации боли от 0 - «нет боли» до 10 - «нестерпимая боль». Оценка проводилась перед лечением и каждые 3 мес в ходе лечения. Каждая пациентка оценивала по ВАШ следующие параметры: тяжесть дисменореи, диспареунии и интенсивность хронической тазовой боли.

Всем пациенткам, включенным в исследование, проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза трансвагинально на 5-7-й день менструального цикла с целью уточнения состояния матки и яичников до операции. В послеоперационном периоде проводился ультразвуковой контроль через 3, 6, 12 мес в динамике на фоне терапии с целью исключения объемных образований в области яичников и рецидива заболевания. При изучении биометрических параметров обращали внимание на размеры и положение матки, состояние миометрия, эндометрия, размеры и локализацию яичников, наличие или отсутствие образований в них.

Анализ проведенных нами оперативных вмешательств (лапароскопий) у пациенток показал, что только у 10,8% больных группы с НГЭ были выявлены поверхностные очаги эндометриоза яичников, тогда как формирование эндометриоидных кист имело место у 62,2% женщин, что сопоставимо с результатами УЗИ до оперативного лечения. Это свидетельствует о задержке постановки диагноза эндометриоза яичников. Что касается поражения брюшины, то в 46,7% случаев имело место поражение эндометриоидными гетеротопиями позадиматочного пространства, иногда с полной облитерацией его (17,6%). Обращает на себя внимание частота поражения брюшины яичниковой ямки, которая составила 59,5% в группе с НГЭ.

У пациенток, как правило, одновременно выявлялись две-три жалобы (болезненные, обильные менструации; боль при половых контактах; боль при акте дефекации; тазовая боль в течение всего менструального цикла, которые ухудшают качество жизни многих женщин).

Обращало на себя внимание, что у 51 (68,9%) больной с НГЭ имели место периодическая боль перед или во время менструации, у 22 (29,7%) - обильные, длительные менструации, у 6 (8,1%) - диспареуния, у 31 (41,9%) - тазовая боль. Таким образом, 2/3 больных с НГЭ имели выраженный в той или иной степени болевой синдром. Выраженность болевых ощущений не согласовалась со стадией НГЭ. У некоторых пациенток с I-II стадией НГЭ наблюдался более выраженный болевой синдром, чем у женщин с III-IV стадией НГЭ.

Облегчение боли является наиболее важным результатом лечения для пациенток, которые обращаются к врачу по поводу эндометриоза, и должно рассматриваться как мера оценки успеха любой медикаментозной терапии. Во всех последних исследованиях по препарату Визанна, в которые была включена оценка симптомов в качестве меры эффективности лечения, было показано, что Визанна обеспечивает эффективное облегчение боли [42, 43].

В ходе нашего исследования, в послеоперационном периоде, на фоне приема препарата Визанна такой симптом, как дисменорея, купировался в 100% случаев, так как на фоне приема диеногеста развивалась стойкая аменорея с первых месяцев лечения. Болевой синдром к 3-му месяцу лечения исчезал уже у 70% больных, а у 30% происходило существенное облегчение симтоматики, к 6-му месяцу лечения болевой синдром исчезал практически в 100% случаев.

По данным нашего исследования, при УЗИ органов малого таза в послеоперационном периоде через 3, 6 и 12 мес на фоне лечения диеногестом нами практически не обнаружено признаков рецидива заболевания. Через 3 мес приема диеногеста только у 3% пациенток лоцировались эндометриоидные очаги яичников в виде мелких образований в диаметре до 15-18 мм, чего мы не наблюдали при пролонгировании лечения через 6 и 12 мес.

В ходе нашей работы мы исследовали липопротеины на системном (сыворотка крови) и местном (перитонеальная жидкость - ПЖ) уровнях у пациенток с I-II и III-IV стадией НГЭ. Все пациентки имели нормальный индекс массы тела (22±2 кг/м²).

У женщин с НГЭ в сыворотке крови выявили высокий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), обладающих противовоспалительными свойствами. В ПЖ при I-II стадии НГЭ обнаружено повышение уровня свободного холестерина, ЛПВП и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), хотя при III-IV стадии нарушения отсутствуют. Изменения в липидном спектре на системном уровне при НГЭ свидетельствуют о наличии защитных и адаптивных процессов с участием параоксоназы ЛПВП.

Высокий уровень холестерина ЛПВП в ПЖ у пациенток с НГЭ обусловлен нарушением его равновесия в крови, достижение которого определяется синтезируемым в печени и поступающим в клетки организма холестерином. При этом имеет место изменение морфологической стабильности эритроцитов. Увеличенное содержание холестерина ЛПВП способствует, по-видимому, снижению прокоагулянтной активности эритроцитов. Известно, что в физиологических условиях холестерин ЛПВП защищает эритроциты от проявления прокоагулянтной активности [2]. В то же время увеличение содержания холестерина ЛПВП направлено на подавление воспаления. В настоящее время широко известен факт наличия воспалительного процесса в ПЖ, которое подтверждалось повышенным содержанием в ней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1β) [2, 44].

Ранее было установлено, что при воспалительном процессе ЛПВП изменяют свою функцию на провоспалительную вследствие снижения концентрации основного аполипопротеина ЛПВП - АроА, который обеспечивает обратный транспорт холестерина в печень и увеличивает активность параоксоназы [2]. В ПЖ у женщин с НГЭ в отличие от сыворотки крови обнаружено увеличение уровня и ЛПНП, что может быть результатом компенсаторных реакций, направленных на увеличение активности липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (ФЛА2) - структурной единицы ЛПНП. Этот фермент гидролизует окисленные фосфолипиды (липопротеины очень низкой плотности), предупреждая эндотелиальную дисфункцию, роль которой в развитии НГЭ общеизвестна. Если в ПЖ обнаруженный высокий уровень ЛПВП, с одной стороны, усиливает антикоагулянтные свойства эритроцитов, а с другой - на фоне воспалительного процесса проявляет провоспалительные свойства, чем усиливают воспаление, то выявляется сложная метаболическая ситуация, когда трудно определить, какая функция ЛПВП преобладает.

В этой связи с учетом таких метаболических изменений как на системном, так и местном уровне, интересным представляется изменение показателей липидного спектра при применении препарата Визанна.

Диеногест оказывает слабое влияние на плазменный уровень липидов и метаболизм углеводов [36, 45]. Даже при применении диеногеста в высокой дозе (20 мг/сут) плазменный уровень липидов оставался в пределах нормальных референтных значений в течение 24 нед лечения [36]. В исследованиях по препарату Визанна, включающее плацебо-контролируемое [46] исследование с использованием препарата сравнения лейпрорелина ацетата [46] и долгосрочное продленное исследование [38], было подтверждено отсутствие значимого влияния диеногеста на уровень липидов.

В плацебо-контролируемом исследовании длительностью 12 нед для параметров липидного обмена, включая общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП и триглицериды, были показаны минимальные изменения в обеих группах лечения. Например, средний уровень общего холестерина увеличился на 0,10±0,93 ммоль/л в группе диеногеста и снизился на 0,01±0,87 ммоль/л в группе плацебо, тогда как средний уровень триглицеридов увеличился на 0,14±0,53 и на 0,07±0,48 ммоль/л соответственно [47].

В продленном исследовании длительностью один год по применению диеногеста сообщается о минимальных изменениях липидного спектра по сравнению с исходными показателями к концу исследования. Например, средний уровень общего холестерина снизился на 0,05±0,93 ммоль/л, а средний уровень триглицеридов увеличился на 0,03±0,57 ммоль/л [38].

В отечественном исследовании Л.Ю. Карахалис [48] не выявлено неблагоприятного влияния препарата Визанна на уровень липидов крови и печеночных ферментов.

Среди нежелательных явлений у пациенток, применявших диеногест 2 мг (Визанна) в нашем исследовании, отмечалось лишь снижение либидо - у 1 (1,3%) и появление акне - у 1 (1,3%).

Таким образом, в результате проведенного наблюдения установлено, что препарат Визанна (диеногест) является высокоэффективным препаратом в комплексном лечении у пациенток с различными стадиями НГЭ, купирует болевой синдром и снижает объем кровопотери, обладает низким уровнем побочных нежелательных явлений, отличается хорошей переносимостью и безопасностью, что улучшает качество жизни пациенток, страдающих эндометриозом.

Конфликт интересов отсутствует.