Фолликулогенез на сегодняшний день остается наиболее важным направлением исследований в репродукции человека [1, 2]. Процесс созревания фолликула от примордиального до овуляторного занимает более 175 дней. Факторы, определяющие начало роста и дифференцировки примордиальных фолликулов, до сих пор не известны. Однако, по последним данным, переход когорты антральных фолликулов в предоминантный пул с дальнейшей селекцией и созреванием доминантного фолликула в естественном менструальном цикле начинается в лютеиновую фазу предыдущего менструального цикла, за счет повышения уровня ФСГ на фоне снижения содержания эстрадиола [1-3]. Затем продолжающийся рост уровня ФСГ в начале фолликулярной фазы следующего менструального цикла инициирует рост новой когорты антральных фолликулов. Далее, согласно теории окна ФСГ, в позднюю фолликулярную фазу один из когорты фолликулов преодолевает порог ФСГ и становится доминантным, в то время как остальные подвергаются атрезии [4-7]. Однако получены данные о том, что в рост вступает не одна когорта фолликулов, а несколько, находящихся на разных этапах развития, которые в свою очередь не подвергаются атрезии во время селекции доминантного фолликула [3, 8-10]. Данная теория явилась базой для проведения стимуляции функции яичников в лютеиновую фазу цикла [12].

Первоначально стимуляция функции яичников в лютеиновую фазу была предложена при экстренном сохранении генетического материала у пациенток с онкологическими заболеваниями [13, 14].

Наиболее распространенным видом неоплазии у женщин до 50 лет является рак молочной железы. Так, в течение 2012 г. во всем мире было диагностировано 1,67 млн новых случаев этого заболевания, что составило 25% всех случаев рака, по данным ВОЗ [15, 16]. Таким образом, пациентки с раком молочной железы составляют 50% женщин, проходящих лечение с целью сохранения собственного генетического материала [17].

Рак молочной железы является эстрогензависимым, а стимуляция функции яичников приводит к повышению концентрации эстрадиола в 10-15 раз по сравнению с таковой в естественном цикле. Чтобы избежать гиперэстрогенемии у данной категории пациенток, разработаны протоколы стимуляции гонадотропинами в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы - летрозолом [18-20]. Концентрация эстрадиола в таких протоколах ЭКО не превышает ее пика в естественном цикле и составляет около 1101-1285 пмоль/л [21].

Наиболее широко применяемый протокол стимуляции функции яичников у пациенток с раком молочной железы заключается в пероральном применении 5 мг летрозола со 2-3-го дня цикла, далее на 3-й день приема летрозола дополнительно назначается рекомбинантный ФСГ в дозе от 150 до 300 МЕ/сут. При концентрации эстрадиола в сыворотке крови выше 250 пг/мл или достижении фолликулами более чем 13 мм в диаметре вводится антагонист (ант)ГнРГ для профилактики преждевременного пика Л.Г. Для финального созревания ооцитов вводится триггер овуляции - агонист (а)ГнРГ. Замена триггера овуляции на аГнРГ ведет к лютеолизу желтых тел, что проявляется снижением уровня половых стероидных гормонов, не оказывая влияние на количество получаемых зрелых ооцитов и частоту оплодотворения [22, 23].

M. von Wolff и соавт. [24] в ходе проспективного контролируемого мультицентрового исследования провели стимуляцию функции яичников в фолликулярную и лютеиновую фазы у 40 пациенток с различными онкологическими заболеваниями: лимфома Ходжкина (n=18), неходжкинская лимфома (n=2), рак молочной железы (n=13), карцинома прямой кишки, астроцитома, саркома и васкулиты (n=7). В группе пациенток, начавших стимуляцию суперовуляции в фолликулярную фазу (n=28), применяли стандартные протоколы с аГнРГ и антГнРГ (1-я группа), а в группе пациенток, вступивших в протокол стимуляции в лютеиновую фазу (n=12), применяли протоколы с антГнРГ (2-я группа). Длительность стимуляции в 1-й группе составила в среднем 10,6 дня, во 2-й группе - 11,4 дня. Суммарная доза ФСГ - в среднем 2255 и 2720 МЕ соответственно. Среднее количество полученных зрелых ооцитов при стимуляции в фолликулярную фазу составило 13,1±11,5, а при стимуляции в лютеиновую фазу - 10,0±8,5; доля зрелых ооцитов - 83,7 и 80,4% соответственно. Однако частота оплодотворения оказалась выше во 2-й группе (75,6%) по сравнению с 1-й группой (61,0%).

В 2011 г. M. Sönmezer и соавт. [14] опубликовали серию случаев начала стимуляции функции яичников в различные фазы менструального цикла: на 11, 14 и 17-й дни менструального цикла с использованием летрозола 2,5 мг/сут и рекомбинантного ФСГ 150-300 МЕ/сут у пациенток в возрасте от 26 до 29 лет с раком молочной железы. В качестве триггера овуляции использовали 250 мкг рекомбинантного хорионического гонадотропина человека (чХГ) или 10 000 МЕ мочевого чХГ. Пик концентрации эстрадиола составил 499, 988 и 478 пг/мл соответственно. Получено от 9 до 17 ооцитов, оплодотворение производилось методом ICSI. Процент зрелых ооцитов составил от 58,8 до 77,7%, частота оплодотворения - 69,2-87,5%, криоконсервировано от 7 до 10 эмбрионов. Авторы сделали вывод, что стимуляция функции яичников может быть начата в любой день цикла, без негативного влияния на эмбриологический этап программы ЭКО.

Далее опыт стимуляции функции яичников в лютеиновую фазу у онкологических пациенток был перенесен на когорту пациенток с бесплодием. Так, в 2013 г. Y. Kuang и соавт. [25] в рамках проспективного когортного исследования изучили возможность стимуляции функции яичников в лютеиновую фазу с помощью человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) и летрозола. В исследовании участвовали 242 пациентки в возрасте от 20 до 38 лет, проходившие лечение бесплодия в программе ЭКО. Стимуляцию функции яичников проводили чМГ в дозе 225 МЕ и летрозолом 2,5 мг ежедневно после спонтанной овуляции. Введение летрозола прекращали при достижении фолликулами ≈12 мм в диаметре. В качестве триггера овуляции вводили 100 мг аГнРГ. У всех 242 женщин, включенных в исследование, успешно были получены ооциты. Среднее количество полученных ооцитов составило 13,1; у 227 женщин были получены эмбрионы высокого качества с последующей криоконсервацией (в среднем 4,8 эмбриона на цикл). При переносе размороженных эмбрионов частота имплантации и частота наступления клинической беременности составили 40,37% (174/431) и 55,46% (127/229), а частота прогрессирующей беременности и частота родов живым плодом - 48,91% (112/229) и 29,7% (68/229) соответственно.

N. Wang и соавт. [26] исследовали эффективность стимуляции суперовуляции в лютеиновую фазу у пациенток с нормальным овариальным резервом. Для этого 2740 женщин были рандомизированы на группы в зависимости от времени начала стимуляции: 1-я - стимуляция функции яичников проводилась в протоколе с антГнРГ в лютеиновую фазу (n=708); 2-я - стимуляция функции яичников проводилась по мягкому протоколу в фолликулярную фазу (n=745), 3-я - стимуляция функции яичников проводилась в протоколе с антГнРГ в фолликулярную фазу (n=1287). Количество зрелых ооцитов и эмбрионов высокого качества было значительно выше в 1-й группе (10,9±7,6 и 4,6±4,3 соответственно) по сравнению со 2-й группой (3,7±3,0 и 1,8±1,8 соответственно; p<0,001) и с 3-й группой (9,1±5,5 и 3,7±3,1 соответственно; p<0,001). Однако суммарная доза использованных гонадотропинов оказалась выше в группе пациенток, стимулированных в лютеиновую фазу. В результате переноса размороженных эмбрионов в группе пациенток, стимулированных в лютеиновую фазу, и группе пациенток, стимулированных в фолликулярную фазу по мягкому протоколу, не выявлено существенных различий в частоте имплантации (35,5 и 34,8% соответственно; p>0,05), частоте наступления беременности (46,2 и 43,7%; p>0,05), частоте родов живым плодом и частоте прогрессирующей беременности (44,4 и 41,7%; p>0,05). Однако в группе женщин, стимулированных в лютеиновую фазу, частота имплантации была выше по сравнению с группами пациенток, стимулированных в фолликулярную фазу (35,5 и 31,8% соответственно; р=0,012). Частота наступления беременности (46,2 и 41,9%; р=0,041), частота родов живым плодом и прогрессирующей беременности (44,4 и 39,2%; р=0,012) также были выше по сравнению с группой стимуляции суперовуляции в протоколе с антГнРГ в фолликулярную фазу. По неонатальным исходам в трех группах статистической разницы не обнаружено. Авторами [26] сделан вывод, что стимуляция в лютеиновую фазу менструального цикла эффективна при лечении у пациенток с нормальным овариальным резервом.

«Волновая теория» развития фолликулов в яичниках также явилась основой для проведения стимуляции суперовуляции в лютеиновой фазе цикла у женщин со сниженным овариальным резервом [27]. Отсутствие ооцитов при трансвагинальной пункции яичников - частое явление у данного контингента пациенток [28, 29]. Основными причинами этого являются бедный ответ яичников на проводимую стимуляцию суперовуляции, а также преждевременная овуляция [30-32]. Отсутствие ооцитов в результате трансвагинальной пункции яичников вызывает психологический дискомфорт у пациенток, а стимуляция в лютеиновую фазу может облегчить подобную ситуацию, так как пациентки не должны ждать начало следующего менструального цикла для проведения стимуляции суперовуляции.

Опираясь на эти принципы, K. Kansal и соавт. [33] в ходе пилотного исследования сравнили результаты стимуляции суперовуляции в фолликулярную и лютеиновую фазы цикла у 18 женщин (возраст 20-42 года) с бедным ответом (наличие менее 5 фолликулов в день введения триггера овуляции или получение менее 5 ооцитов в результате трансвагинальной пункции яичников). Проводилась стимуляция суперовуляции по стандартному протоколу с антГнРГ в фолликулярную фазу (n=9) и в середине лютеиновой фазы предыдущего менструального цикла (n=9). Не выявлено статистически достоверной разницы в количестве полученных ооцитов, сывороточном уровне эстрадиола, частоте наступления клинической беременности и частоте родов живым плодом.

В 2014 г. по результатам пилотного исследования Y. Kuang и соавт. [34] введено понятие «двойная» стимуляция, подразумевающее стимуляцию в фолликулярную и лютеиновую фазы в рамках одного менструального цикла. В рамках исследования «двойную» стимуляцию функции яичников проводили у 38 женщин (средний возраст 36 лет) со сниженным овариальным резервом, проходивших программу ЭКО. По завершении стимуляции в фолликулярную фазу проводилась первая трансвагинальная пункция яичников, затем начиналась стимуляция функции яичников путем введения гонадотропинов и летрозола. Для финального созревания ооцитов вводился аГнРГ. В результате получено статистически значимо большее число ооцитов (1,7±1,0 против 3,5±3,2). Кроме того, количество зрелых ооцитов (МII) составило 1,4±1,0 и 2,7±2,7 (р=0,008) соответственно. В результате двойной стимуляции получено 167 ооцитов у 26 (68,4%) из 38 пациенток, у 21 женщины была произведена криоконсервация от 1 до 6 эмбрионов, пригодных для последующего переноса в криопротоколе, в результате чего наступило 13 клинических беременностей. Результаты исследования доказали, что «двойная» стимуляция является эффективным подходом к лечению бесплодия у пациентов с бедным ответом.

Дальнейшее изучение «двойной» стимуляции у пациенток со снижением овариального резерва (уровень антимюллерова гормона <1,6 нг/мл; количество антральных фолликулов <7) при сравнении ее со стимуляцией в первую фазу цикла выявило статистически значимо большее число полученных ооцитов (9,72±3,39 против 4,06±1,55), зрелых ооцитов MII (6,11±3,03 против 3,22±1,48) и бластоцист (2,56±2,15 против 0,78±0,73).

Таким образом, стимуляция функции яичников в различные фазы менструального цикла представляет собой клинически перспективный подход к лечению не только пациенток с онкологическими заболеваниями, но и женщин с нормальным и сниженным овариальным резервом.

Конфликт интересов отсутствует .