Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) широко используются для лечения бесплодия - ежегодно на свет появляется более 300 000 детей. Основной целью ВРТ является не только решение проблемы бесплодия, но и рождение здоровых детей, с нормальным развитием и без каких-либо последствий в течение жизни.

Два наиболее часто используемых метода - ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение), когда ооциты извлекаются и соединяются со спермой, и ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида), когда сперматозоид физическим путем инъецируется в ооцит, а оплодотворенные в результате этого яйцеклетки, эмбрионы, культивируются и через несколько дней (от 2 до 5) переносятся в матку.

Начало жизни - очень уязвимый период, когда наш геном крайне активен и подвержен влиянию окружающей среды, и как бы ВРТ ни пытались имитировать природу, все равно такой способ зачатия и вызывающие стресс процедуры (контролируемая стимуляция суперовуляции, аспирация ооцитов, денудация яйцеклетки, системы культивирования, механический стресс, перенос эмбриона) вносят некоторые изменения в процессы зачатия и первые несколько дней жизни эмбриона.

В начале эры ЭКО ученые были обеспокоены здоровьем детей, зачатых таким способом, но спустя несколько лет стало очевидно, что нет особых причин для беспокойства. И все же через некоторое время регистры редких заболеваний, вызванных нарушением в некоторых импринтированных генах, указали на ВРТ как на один из факторов, способствующих большей вероятности таких заболеваний у детей, зачатых с помощью ВРТ. Помимо этого, этиология заболевания в основном была связана с нарушенным метилированием импринтированных генов, в отличие от других случаев, где причиной были генетические изменения в структуре кодонов гена. Это вызвало озабоченность здоровьем детей, зачатых с помощью ВРТ, и вновь в фокусе внимания ученых оказались ВРТ как область для дальнейших исследований генетического и эпигенетического перепрограммирования и возможных фенотипических изменений у лиц, зачатых с использованием этих технологий.

События, произошедшие в самом начале жизни человека (пренатальные и ранние постнатальные события), могут инициировать долговременные изменения в его жизни, увеличивая риск или вызывая некоторые заболевания, которые могут проявиться значительно позже. Биология развития изучает процессы изменений в экспрессии генетической программы, которые сохраняются в результате адаптации к окружающим условиям и последующего изменения фенотипической экспрессии [1, 2]. В этом и заключается эволюционное происхождение пластичности процессов развития человека, когда вследствие окружающих условий фенотип может перепрограммироваться, что обусловит какие-либо последствия для здоровья позже в течение жизни [3]. Впервые гипотезу об этом высказал D. Barker [4, 5] в работе «Внутриутробное происхождение взрослых заболеваний», основанной на изучении с точки зрения эпидемиологии записей о рождении детей в Великобритании. Ученый сравнивал массу тела и физические характеристики при рождении с состоянием здоровья тех же индивидуумов в течение дальнейшей жизни. Неоптимальные условия развития плода (как, например, неполноценное питание матери, в результате чего рождаются гипотрофичные и маловесные дети, или, наоборот, непропорционально большие дети при рождении) могут изменять физиологию и метаболизм, предрасполагая такой организм к возникновению сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний в течение дальнейшей жизни. Проведенное в Голландии исследование, посвященное теме голодания, демонстрирует точно такие же результаты с дополнением того, что расстройства, вызванные нарушением питания плода, особенно на ранних сроках беременности, могут навсегда изменить структуру развития и сказаться не только на первом, но и на следующем поколении (трансгенеративный эффект). У голодающих матерей рождались маловесные дети, их дочери также значительно чаще рожали маловесных детей, даже несмотря на то, что нормально и регулярно питались во время беременности [18]. Это четко демонстрирует, как влияние факторов окружающей среды может сохраняться в последующих поколениях, несмотря на отсутствие неблагоприятного воздействия на них.

Развивая дальше теорию эволюционирующей пластичности развития, P. Gluckman и соавт. [6] выдвинули постулат: «корни здоровья и болезни обусловлены развитием», основанный на том, что в развивающемся организме происходит «предсказательная» и адаптивная реакция к условиям обитания, ожидающимся после рождения, в зависимости от состояния в матке или состояния после зачатия, для того чтобы наилучшим образом «предсказать» окружающую среду, адаптироваться к ней и иметь наибольшую вероятность выживания.

Чем больше разница между ожидаемой и фактической ситуацией, тем выше риск неблагоприятного результата. Такая реакция является результатом уже произошедших изменений в экспрессии генов во внутриутробный период жизни. Таким образом, неоптимальные условия эмбриофетального развития могут вызвать долговременные изменения в геномной активности потомства вследствие метаболического перепрограммирования путем эпигенетической модуляции в результате эмбриофетальной предсказательной реакции.

В эмбриональном и внутриутробном периодах плод крайне восприимчив к факторам окружающей среды, и приобретенные изменения могут сохраняться трансгенеративно, несмотря на отсутствие неблагоприятного воздействия в дальнейшем. Возможным объяснением такого явления может служить эпигенетическая регуляция генома человека.

Геном человека состоит из примерно 30 000 генов. Мы наследуем по одному набору хромосом/генов от каждого родителя, т. е. у нас имеются две копии каждого гена, от матери и от отца (исключение составляют только гены половых хромосом). Это является основой нашей генетической программы - последовательность кодонов в наших генах, так называемое генетическое аппаратное обеспечение (genetic hardware). Большинство генетических анализов обнаруживают изменения в последовательности ДНК и не учитывают другой важный процесс, так называемое генетическое программное обеспечение (genetic software) - эпигенетическую модификацию, или репрессию и активацию генов, или, проще говоря, как и когда наши гены работают.

После оплодотворения жизнь начинается из одной клетки, развивающейся в более чем 200 различных типах клеток организма человека с совершенно разными функциями и белковыми продуктами, в то же время последовательность ДНК генома идентична в каждой клетке.

Экспрессия генов контролируется эпигенетической регуляцией, что в общих чертах означает генетический контроль за транскрипцией генов и является специфичным способом модуляции активности ДНК и экспрессии генов. Этот механизм обеспечивает активацию или репрессию определенных генов в соответствии с ранее заложенным эпигенетическим наследованием, что обеспечивает правильно организованное развитие организма и дифференцировку клеток и тканей. Как только клетки дифференцируются, эпигенетическая маркировка фиксируется, обеспечивая стабильную активность клеток, при этом каждая клетка имеет собственные эпигенетические характеристики.

Транскрипция возможна, когда последовательность ДНК гена доступна для транскрипционных факторов, и невозможна, если гены «заперты» эпигенетическим контролем, который обеспечивается метилированием ДНК, модификацией гистонов, геномным импринтингом и ремоделированием хроматина [7].

Метилирование ДНК воздействует только на цитозин, или CpG последовательность, где метилирование вызывает репрессию генов. Экспрессия генов или метилирование специфичны для различных тканей.

Обычно, для большинства генов обе копии гена одинаково активны, но для определенного числа генов, называемых импринтированные гены, активна только одна копия, в зависимости от родительского происхождения (для одних импринтированных генов активна только материнская копия, а отцовская репрессирована, для других импринтированных генов - наоборот). Этот специфический эпигенетический контроль - геномный импринтинг случается один раз в жизни и начинается на ранних стадиях эмбрионального развития после того, как стираются предыдущие метки и формируются новые гаметы. Как только устанавливается специфический паттерн метилирования, импринтинг останется навсегда до следующего зачатия и образования новой жизни. У человека примерно 80 импринтированных генов, в основном отвечающих за эмбриофетальное развитие, нейропсихическое развитие и факторы, подавляющие развитие опухолей. Правильные метки обеспечат нормальное функционирование генов; если метки утеряны, то активно будет вдвое большее количество генетического материала; а если активная копия метилирована, то ни одна из копий не будет активна, т. е. нормальное функционирование также будет нарушено. Помимо дупликации гена или делеции гена неправильное метилирование может вызвать нарушения импринтинга - это очень редкие заболевания, описанные в виде девяти синдромов, таких как синдром Беквита-Видеманна, синдром Ангельмана, синдром Сильвера-Рассела, синдром Прадера-Вилли и недавно описанный синдром «материнского гипометилирования». Дети, зачатые с помощью ВРТ, имеют коэффициент вероятности (CI 95%) нарушения импринтинга 3,67 по сравнению с самостоятельно зачатыми детьми. На сегодняшний день есть фактический материал, связывающий ВРТ с синдромом Беквита-Видеманна, синдромом Ангельмана и синдромом «материнского гипометилирования»; в японском регистре редких заболеваний есть данные, связывающие ВРТ даже с синдромом Сильвера-Рассела. В основном ВРТ соотносят с изменениями в метилировании - либо гипо-, либо гиперметилированием определенных участков или генов. Синдром Ангельмана, редкое заболевание с частотой 1 на 16 000 новорожденных, обычно (в 70% случаев) обусловлен делецией гена, нарушение метилирования встречается только в 2-5% случаев, однако у страдающих этим заболеванием детей, зачатых с помощью ВРТ, основной причиной заболевания является нарушенное метилирование. Поскольку число случаев очень незначительно, трудно установить взаимосвязь с ВРТ и объяснить, почему некоторые болезни импринтинга отличаются большей частотой, а некоторые не связывают с ВРТ (как синдром Прадера-Вилли). Вероятно, некоторые гены или локусы более чувствительны к внешним факторам, чем остальные. Регистры редких заболеваний преподносят нам важный урок, который заключается в том, что привлекает внимание к возможным эпимутациям и ошибкам импринтинга, вызываемым вмешательством ВРТ в особый, ранний этап развития, когда происходят основные эпигенетические события, и обусловливает расширение исследований по этой актуальной теме.

Эпигенетическое перепрограммирование происходит на протяжении всей жизни, но определенные фазы развития, когда геном чрезвычайно активен, такие как оплодотворение, ранние стадии эмбрионального развития и гаметогенез, более чувствительны к вредному воздействию окружающей среды. Нарушенная эпигенетическая программа может вызвать заболевания не только у новорожденных, но и позже, на протяжении всей жизни, а наши знания об этих тонких изменениях до сих пор ограничены.

После оплодотворения весь геном проходит через активное деметилирование, кроме импринтированных генов, у которых утрата меток метилирования происходит, когда у развивающегося эмбриона примордиальные клетки достигают полового тяжа (12-13-й день после оплодотворения). Новое, зависящее от родительского происхождения, метилирование импринтируемых генов возникнет в строгом соответствии с полом гаметы (различное для ооцитов и сперматозоидов) и будет завершено в ооците непосредственно перед овуляцией в фазе большого роста, а для сперматозоида значительно раньше во время его созревания. Таким образом, долгий период метилирования импринтированных генов, начавшийся в фазе эмбриона, закончится у взрослого индивидуума в определенное время, очевидно, что для ооцитов гораздо позже, чем для сперматозоидов [8]. Окно для влияния окружающей среды открыто длительное время, наиболее уязвимые периоды - это внутриутробное развитие ооцита и преовуляторное созревание.

Чтобы получить большее число ооцитов при ВРТ, мы стимулируем овуляцию у пациенток с помощью гонадотропинов, вызывая контролируемую гиперстимуляцию яичников, изменяя нормальный ход вещей, когда только один ооцит созревает и овулирует. Это, безусловно, изменяет окружающие условия в яичнике и как-то влияет на генетическую активность ооцита. Помимо этого, несозревшие ооциты извлекаются, а затем используются для экстракорпорального созревания и оплодотворения.

Различные факторы могут изменить импринтинг в ооците во время созревания и эпигенетическую регуляцию генома. Группа исследователей под руководством G. Jones [9] изучала экспрессию генов в ооцитах, созревших in vivo и in vitro. Ооциты из стимулированных циклов по сравнению с естественно созревшими ооцитами МII имели различную общую экспрессию генов и соответственно различную компетенцию развития. У ооцитов, созревших in vitro, было более 2000 генов, уровень экспрессии которых в 2 раза и 162 гена, уровень экспрессии которых в 10 раз превышал уровень экспрессии ооцитов, созревших in vivo, т. е. они демонстрировали абсолютно разный рисунок генной экспрессии, что означает разную активацию процессов. Эта разница очень существенна, поскольку известным фактом является то, что экстракорпоральное созревание и стимуляция ооцитов широко используются при лечении бесплодия методами ВРТ.

Группа исследователей под руководством A. Sato [10] изучала влияние стимуляции овуляции на статус метилирования определенных импринтированных генов. Сравнивая ооциты, созревшие естественным путем и полученные с помощью лапароскопии, с ооцитами после циклов суперовуляции, они обнаружили, что ооциты после стимуляции суперовуляции утратили импринтинг для определенных импринтированных генов, таких как, например, PEG1 (один из наименее импринтированных генов в ооците), в 6 (37%) из 16 ооцитов или приобрели метилирование гена Н19, ответственного за регулирование роста эмбриона и плода в 30% ооцитов. Кроме этого, у ооцитов, созревших in vitro, было на 10% меньше метилирования в определенных локусах (KCNQIOTI DMR), чем у ооцитов MII, созревших in vivo.

На мышиной модели было установлено, что неполноценное питание матери в период созревания ооцитов, перед овуляцией и зачатием может привести к фенотипу, связанному с заболеванием. А. Watkins [11] изучал на мышах влияние низкобелковой диеты от 3 дней перед овуляцией до развития ооцита с последующей диетой с нормальным содержанием белков после спаривания и до конца беременности. Потомство, полученное от самок, которые находились в периконцептуальный период на низкобелковой диете, демонстрировало нормальную массу при рождении и обычный постнатальный рост, но у них отмечались ненормально беспокойное поведение и сердечно-сосудистые изменения, такие как повышенное систолическое давление крови, начавшееся раньше у самцов и позже у самок, а также почки были меньшего, чем обычно, размера у самок. Это со всей очевидностью показывает, как факторы окружающей среды еще до зачатия могут влиять на постнатальное развитие и здоровье [11]. Ограничения протеинов в конце фазы созревания ооцитов привели к нездоровому постнатальному фенотипу. То, что даже один фактор может косвенно причинить стресс, показывает, как различные факторы могут влиять на фенотип даже еще до зачатия.

Различные операции с гаметами и их механическое повреждение в процессе ВРТ могут вызвать эпигенетическое репрограммирование и болезненные изменения у потомства [12]. Исследование M. Meaney и M. Szyf [23] показывает, что нарушенный сперматогенез связан с неправильным импринтингом и рисунком метилирования в гаметах, что наиболее часто встречается в случаях олиго-астено-тератозооспермии (ОАТ), когда метилирование снижено для всех островков CpG. H. Kobayashi и соавт. [28] обнаружили такой же рисунок нарушений метилирования, спермы и ворсинок трофобласта после прерванных ВРТ-беременностей и связали нарушенное метилирование в сперме с таким же дефектом у эмбриона. Некоторые гены, например Н19, с нормальным импринтингом и метилированием в сперме в отцовской копии легче утрачивали метилирование в случаях ОАС и ОАТ. Существует также эпимутационный тканевый мозаицизм, поскольку обнаруживаются различные метки импринтинга - в одном случае синдрома Сильвера-Рассела одинаковый дефект метилирования был обнаружен в лейкоцитах отца и страдающего этим заболеванием ребенка.

И все же не следует забывать, что пациенты программы ВРТ - это субфертильные индивидуумы, у которых, возможно, уже есть генетически и эпигенетически нарушенные гаметы.

Это затрудняет исследования, и необходима дальнейшая работа, чтобы научиться отличить влияние индукции суперовуляции или манипуляций с гаметами от уже имеющихся нарушений гамет.

Потеря метилирования происходит между оплодотворением и стадией бластоциста, только импринтированные гены сохраняют метилирование, чтобы снова утвердиться в развивающемся эмбрионе, вызвав эпигенетическое репрограммирование и динамические изменения в растущем организме. Эмбриогенез, возможно, является наиболее уязвимым периодом для влияния факторов окружающей среды, поскольку эпигеном чрезвычайно активен, а скорость синтеза ДНК высока, что необходимо для развития специфических тканевых линий.

При оплодотворении с помощью ВРТ в лабораторных условиях ооциты и сперма проходят через микроманипуляцию и различные механические и химические процедуры, затем эмбрионы, выращенные в системах культивирования, переносятся катетерами в матку. Первые несколько дней жизни очень сильно отличаются от зачатия естественным путем, даже несмотря на то, что мы делаем все возможное, чтобы наилучшим образом имитировать природу.

С развитием метода ИКСИ, раньше использовавшегося только для лечения мужского бесплодия, количество манипуляций с гаметами возросло. Сегодня ИКСИ - наиболее широко используемый в ВРТ метод оплодотворения, в 60-80% циклов в зависимости от страны и клиники. При исследовании композиционного состава тела у подростков, зачатых при помощи ИКСИ, у мальчиков в позднем пубертатном периоде обнаружено большее число случаев периферического ожирения, чем у мальчиков того же возраста, зачатых естественным путем; у девочек, зачатых при помощи ИКСИ, - больше случаев центрального, периферического и общего ожирения по сравнению с девочками того же возраста, зачатых естественным путем. Дополнительные исследования родителей или ранневозрастных факторов не внесли ясности в причину этой разницы. Помимо этого, аутизм чаще встречается у детей, зачатых при помощи ИКСИ, по сравнению с ЭКО, но здесь важно иметь в виду этиологию бесплодия - наименьшая встречаемость аутизма отмечается в случаях трубного бесплодия или бесплодия неясной этиологии по сравнению с более тяжелыми случаями бесплодия; и вновь причину невозможно точно определить: что является фактором риска - бесплодие или манипуляции с гаметами.

Известно, что недостаточность питания матери - дефицит протеинов (аминокислот) и микроэлементов или неоптимальные условия в лаборатории ВРТ, в основном в преимплантационный период и во время образования плаценты, могут оказать влияние на рост плода. Многие регистры ВРТ и исследования указывают на большую частоту внутриматочного замедленного роста плода при одноплодной беременности после ВРТ по сравнению с естественным зачатием. По крайней мере два взаимно импринтированных гена влияют на развитие внутриматочного замедленного роста плода, IGF II (отцовский активный, материнский импринтированный) и H19 (материнский активный, отцовский репрессированный-импринтированный), так как они регулируют баланс между плацентарным питанием и потребностями плода в питательных веществах [13]. Кроме этого, рисунок метилирования оси гормона роста GH/IGF может быть нарушен вследствие недостаточного питания в эмбриональный период, при этом уменьшаются размер и функция плаценты, и это, возможно, связующее звено между эпигенетически репрограммированным ростом плода и предрасположенностью к хроническим метаболическим заболеваниям в дальнейшем, во взрослой жизни [14].

Рутинные процедуры ВРТ, такие как система культивирования эмбрионов, перенос эмбрионов или манипуляции с гаметами и эмбрионами, могут вызвать также изменения в активности ферментных регуляторов сердечно-сосудистых и метаболических процессов, таких как ангиотензинпревращающий фермент сыворотки и печеночный фермент фосфоэнолпируват-карбоксикиназа. Группа исследователей под руководством А. Watkins [15] на мышиной модели изучала влияние ЭКО-ПЭ (перенос эмбрионов, зачатых с помощью ЭКО) и только ПЭ (перенос эмбрионов, зачатых естественным путем) на активность ферментных регуляторов сердечно-сосудистой и метаболической физиологии. Они обнаружили значительно повышенный уровень обоих ферментов (ангиотензинпревращающего фермента и фосфоэнолпируват-карбоксикиназы) у потомства, зачатого с помощью ЭКО, менее высокий, но все же повышенный - у потомства, зачатого in vivo, а потом перенесенного другому животному с помощью ПЭ, по сравнению с животными, зачатыми естественным путем. Кроме этого, с 21-й недели жизни у животных начало различаться систолическое давление, самые высокие показатели были у животных программы ЭКО-ПЭ, ниже у in vivo-ПЭ и еще ниже у нормально зачатых. Активность печеночного фермента фосфоэнолпируват-карбоксикиназы была выше в группе ЭКО-ПЭ, но после коррекции существенная разница была только у самок в группе ЭКО-ПЭ. Аномальное окружение эмбриона, такое как системы культивирования и манипуляции в ВРТ, может вызвать сердечно-сосудистые и метаболические изменения в дальнейшей жизни индивидуума.

Такая же животная модель использовалась в исследовании долгосрочных последствий культивирования эмбрионов в плане влияния на развитие и поведение [16]. Были использованы две разные среды для культивирования, а после рождения животные проходили ряд тестов для анализа их поведения и развития. Результаты исследования роста, массы и поведения взрослых мышей показали, что у них большее число тучных особей, имеются отклонения в поведении, связанные с беспокойством и пониженным нейромоторным развитием, нарушена двигательная активность, особенно в группах с субоптимальной эмбриональной культурой [16]. Возможным объяснением может служить аномальная экспрессия мРНК импринтированных генов на стадии бластоцисты, вероятно, вызванная измененными рисунками метилирования импринтированных генов. Кроме этого, высокое или низкое давление кислорода в системе культивирования может пагубно сказываться на эмбрионах [17].

Исследования статуса метилирования плода и новорожденных, особенно импринтированных генов или специфичных областей, таких как островки CpG, до сих пор проводимые только на животных моделях, сейчас активно проводятся у людей и приносят все новые данные.

Проведя систематическое исследование и метаанализ уровня метилирования ДНК и нарушений импринтинга у детей, зачатых при помощи ЭКО/ИКСИ, по сравнению с зачатыми естественным путем, G. Lazaraviciute и соавт. [29] обнаружили объединенное отношение шансов 3,67 для нарушений импринтинга (CI 95%) и аномальное метилирование в нескольких импринтинговых генах - гипометилирование в Н19 и некоторых контрольных центрах импринтинга и гиперметилирование в других, таких как SNRPN (связанные с нарушениями импринтинга). Whitelaw и соавт., изучающие рисунки метилирования в гене SNRPN у детей, рожденных от одноплодной беременности, обнаружили связь между статусом метилирования и методом лечения бесплодия. У детей, зачатых с помощью ИКСИ, наблюдался более высокий уровень метилирования гена SNRPN по сравнению с детьми, зачатыми с помощью ЭКО и естественным путем. Повышенный уровень метилирования исследователи связывают также с продолжительностью бесплодия, подтвердив результаты предыдущего исследования, связывающие ВРТ и ИКСИ с гиперметилированием для этого гена. Проводя полногеномное исследование и исследуя ген-специфичное метилирование ДНК при беременностях с помощью ВРТ и естественных, Melamed и соавт. изучали метилирование в образцах пуповинной крови и провели полногеномное исследование метилирования для более чем 27 000 сайтов CpG. Они обнаружили гипометилирование в группе ВРТ в целом, более высокое - для некоторых геномных локализаций, прежде всего 24 гена-«кандидата» в двух сайтах CpG (mostly 24 gene candidates with two CpG sites); при этом все же не ясно, связаны ли обнаруженные нарушения с ВРТ или с бесплодием пациентов. Ряд других исследований также показывает разницу в статусе метилирования в плаценте или пуповинной крови в 15-20% случаев беременности путем ВРТ по сравнению с естественными.

Помимо технологии, системы или срéды культивирования также имеют отношение к нарушениям метилирования - крайне важно знать, каков состав среды и как некоторые вещества могут влиять на рисунок метилирования. Сравнение массы при рождении новорожденных из эмбрионов, культивированных в различных средах, показало повышение массы новорожденных из одной системы для культивирования на 250 г. Уровень глюкозы и инсулина в крови натощак также различается у детей, зачатых с помощью ВРТ, демонстрируя более высокие значения, так же как давление крови и эндокринный статус.

Дети, зачатые с помощью переноса размороженных эмбрионов, имеют более высокую массу тела при рождении по сравнению с естественно зачатыми и еще большую разницу в массе тела по сравнению с детьми ЭКО/ИКСИ. Исходя из этого, можно сделать вывод, что, возможно, процедура замораживания-размораживания влияет на эпигенетический профиль генов, связанных с ростом и развитием плода.

Рисунок клеточного мозаицизма у некоторых детей позволяет предположить, что нарушения метилирования происходят после оплодотворения, не в гаметах, вероятно, путем утраты импринтов или эпигенетических меток, однако до сих пор не ясно, когда или каким образом это происходит.

Существует вероятность того, что влияние факторов окружающей среды в фазе раннего эмбрионального развития может иметь долгосрочные последствия; многочисленные исследования посвящены изучению долгосрочного влияния ВРТ на здоровье взрослых людей.

В современном мире нас окружают тысячи промышленных химических веществ, некоторые из них можно назвать «химическими веществами, разрушающими эндокринную систему» («Endocrine Disrupting Chemicals» - EDC), так как они влияют на эпигенетику через нарушенное метилирование ДНК. Токсины могут индуцировать эпигенетический эффект, вызвав не только заболевание в первой линии, но и перманентное репрограммирование в зародышевой линии, передающееся последующим поколениям. Бисфенол, А [27] - вещество, используемое при производстве пластмассы, может поражать стволовые клетки эмбрионов крыс на ранней стадии развития, повышая частоту ожирения и рака в дальнейшей жизни у особей обоих полов и вызывая нарушения сперматогенеза у потомства трех последующих поколений. Обратить этот эффект можно добавлением в диету фолиевой кислоты.

Многие химические вещества, такие как ксенобиотики и оловоорганические соединения, попадая в пищу в пренатальный период, могут обусловить ожирение, так как действуют подобно эстрогенам. Одним из примеров служит Трибутилин, используемый как фунгицид при выращивании овощей, в частности, картофеля, - вещество с токсичным действием и биологически накапливающимся свойством разрушения эндокринной системы. Его аккумулирование в определенном участке мозга (миндалине) может увеличить риск шизофрении, аутизма и болезни Альцгеймера.

Дефицит фолиевой кислоты может вызвать гипометилирование, а чрезмерный прием может обусловить обратный эффект - гиперметилирование генома, поэтому встает вопрос: прописывая пищевые добавки беременным, в каком количестве и кому мы должны их рекомендовать.

Пластичность развития человека и возможность эпигенетического репрограммирования на протяжении всей жизни с целью приспособления к окружающей среде, а также собственно протяженность нашей жизни затрудняют исследования, изучающие возможные влияния на наш эпигеном. Динамическое состояние генома в околозачаточный и перинатальный период делает его чрезвычайно уязвимым для неблагоприятных воздействий на эпигенетическую модификацию, что вызывает долговременные последствия и увеличивает шанс заболеваний у взрослых с вероятностью передачи измененной эпигенетической модификации следующим поколениям, несмотря на отсутствие влияния на них этих вредных факторов. Учитывая, что пагубные эффекты не краткосрочны, а зародышевые линии новорожденных и их будущие гаметы начинают формироваться в ранний эмбриональный период, чтобы использоваться спустя десятилетия, никому из нас неизвестно, каков будет результат для следующего поколения. Нам необходим новый подход к профилактике, диагностике и лечению в этот уязвимый период и, безусловно, более детальные исследования в этой области.

Конфликт интересов отсутствует.