В настоящее время в доступной литературе появилось большое число публикаций, затрагивающих дискуссионные вопросы эндометриоз-ассоциированных злокачественных опухолей.

Общность этиологических факторов риска двух видов заболеваний, наследственно-детерминированный характер и сходные патогенетические механизмы диктуют необходимость представить обзор современных данных.

Эндометриоз относится к заболеваниям женщин репродуктивного возраста и занимает третье место в структуре гинекологической заболеваемости, уступая по частоте воспалительным заболеваниям женских гениталий и лейомиоме матки.

Эндометриоз встречается у 4—13% женщин репродуктивного возраста, у 25—50% страдающих бесплодием; у 5—25% имеющих симптом тазовой боли, у 50% подростков с дисменореей и более чем в 7% случаев ассоциирован с новообразованиями органов малого таза [1, 2].

Эндометриозом страдают приблизительно 5,5 млн женщин в США и 16 млн женщин в Европе [3].

По данным статистики Российской Федерации, с 1999 г. отмечен неуклонный рост показателей заболеваемости эндометриозом женщин старше 18 лет: с 218 на 100 000 в 1999 г. до 435,1 в 2013 г.

В последние годы эндометриоз все чаще диагностируют у подростков — около 6% [5]. Впервые E. Marsh и M. Laufer [4] описали наличие эндометриоидных гетеротопий у девочек 8,5—13 лет с хронической тазовой болью продолжительностью 6 мес и более. Возникновение первых симптомов в молодом возрасте является предиктором более тяжелого течения заболевания.

Точное количество случаев эндометриоза неизвестно, поскольку диагноз морфологически верифицируется только после хирургических вмешательств.

J. Balasch и соавт. в 1996 г., выполняя лапароскопические операции, показали наличие эндометриоза на брюшине без патологических включений у 5 (11%) из 47 пациенток, в сравнении с группой пациенток, имеющих макроскопические очаги эндометриоза — у 3 (6%) из 53. В заключение данного проспективного исследования распространенность эндометриоза достигала 45—50% у пациенток с хронической тазовой болью и в группе лиц с бессимптомной формой заболевания, поддерживая одну из возможных теорий, что эндометриоз может быть «парафизиологическим состоянием».

Эндометриоз — хроническое, дисгормональное, иммунозависимое и генетически детерминированное заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, сходной по морфологическому строению и функции с эндометрием, но находящейся за пределами матки [1, 8, 9].

Эндометриоз представляет многофакторное, многокомпонентное, прогрессирующее и рецидивирующее заболевание, ухудшающее качество жизни женщины.

Данные клинических исследований показали, что по некоторым характеристикам эндометриоз имеет следующие черты злокачественного заболевания [2, 10]:

1) потеря контроля клеточной пролиферации;

2) локальное, отдаленное расположение очагов, что характерно для процесса метастазирования злокачественных опухолей;

3) повышение уровня онкомаркера СА-125.

Данные характеристики и послужили началу каскада исследований, посвященных рискам развития онкологических заболеваний на фоне эндометриоза.

До 80% случаев ассоциированных злокачественных опухолей с эндометриозом — случаи рака яичника (эндометриоидные и светлоклеточные гистологические формы); также проанализировано развитие первичной перитонеальной карциномы (светлоклеточный гистологический тип); проводились исследования возможного повышения рисков развития рака молочной железы у больных эндометриозом; опухолей эндокринной системы (ОР — относительный риск 1,36, 95% ДИ — доверительный интервал — 1,15—1,61); лимфопролиферативных заболеваний, например, неходжкинской лимфомы (ОР 1,24; 95% ДИ 1,02—1,49); опухолей головного мозга (ОР 1,22; 95% ДИ 1,04—1,41) [11, 12].

Выявленные иммуногистохимические особенности демонстрируют, что в микросреде эндометриоза и рака присутствуют одни и те же медиаторы — цитокины. Ряд генетических изменений, таких как потеря гетерозиготности, PTEN, ARID1A и мутации p53, определяются при эндометриозе и злокачественных опухолях.

В настоящей статье мы остановимся на злокачественных опухолях органов женской репродуктивной системы, развивающихся на фоне эндометриоза.

Рак яичников (РЯ) — наиболее частая онкогинекологическая опухоль, составляющая 4,4% в структуре онкологической заболеваемости женского населения, занимающая третье место среди злокачественных заболеваний женской половой сферы в России.

По данным Международного агентства по изучению ракаIARC, рак яичников занимает седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости и пятое место среди причин смерти от всех злокачественных опухолей у женщин. Среди онкогинекологических заболеваний РЯ имеет наиболее высокие показатели смертности и агрессивное течение.

Во всем мире ежегодно у 225 500 женщин первично диагностируется РЯ и более 140 000 из них умирают.

За последние годы в России стандартизированный показатель заболеваемости РЯ с 1995 г. не изменился и составляет 10,96 к 2014 г. Абсолютное число лиц с впервые установленным диагнозом злокачественного новообразования яичника в России — 13 634, средний возраст первично заболевших 58,7 года.

Для РЯ нет программ эффективного популяционного скрининга. Эти опухоли отличаются скрытым течением и агрессивной манифестацией, что приводит к низким показателям выживаемости и высокой смертности больных. В структуре онкологической смертности женского населения РЯ составляет 5,7%. Ежегодно в России умирают от этого заболевания около 7,5 тыс. женщин. Так, в 2014 г. абсолютное число умерших от РЯ составило 7625. Пятилетние показатели относительной выживаемости не превышают 35—40% [13].

Для РЯ существуют методы профилактики, которые значимо снижают риски заболеть. Общность и различия эндометриоза и РЯ отражены в патогенезе.

Описано несколько значимых теорий успешной имплантации клеток эндометрия в брюшину малого таза: теория ретроградной менструации, метапластическая теория, сосудистая теория распространения, аутоиммунная теория заболевания и генетическая теория [14].

Теория ретроградной менструации и метапластическая теория отвечают возможному патогенетическому пути. Однако многочисленные данные подтвердили, что обратный менструальный кровоток — явление физиологическое и регистрируется с частотой до 90% случаев, а заболевание развивается только в 10%. Адгезия и рост эндометрия в эктопических очагах происходят под воздействием цитотоксических клеток, содержащихся в перитонеальной жидкости [25].

Наличие эндометриоидных очагов вне полости матки впервые описал von Rokitansky в 1860 г.

Связь эндометриоза и РЯ отмечена в работах J. Sampson [8] с теорией «ретроградной менструацией», при которой были обнаружены эндометриоз и карцинома яичника в одном и том же яичнике при отсутствии другого первичного источника.

L. Dubeau высказал предположение о происхождении РЯ из «мюллеровой системы», включая маточные трубы, в 1999 г.

Молекулярно-генетические дефекты эутопического эндометрия вызывают каскады синтеза эстрогенов, цитокинов, простагландинов и металлопротеиназ, которые приводят к снижению процессов спонтанного апоптоза.

Иммунные нарушения на разном уровне модулируют пролиферацию и локализацию клеток, процессы апоптоза и механизмы ангиогенеза [11].

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF, VEGFR1), сосудистый эндотелиальный фактор роста рецептора 2 (VEGFR2), плацентарный фактор роста (PGF или PLGF) и индуцируемый гипоксией фактор-1а (HIF-1a) являются частью биологической системы и играют основную роль в процессе ангиогенеза в эндометриоидных гетеротопиях [14, 16, 17].

В современном патогенезе всех онкологических заболеваний ведущая роль принадлежит накоплению мутаций. Сегодня рак — это болезнь генома.

Для возникновения трансформированного клеточного клона необходимо от 5—9 мутаций в доминантных онкогенах (позитивный контроль клеточного роста (VEGF, EGFR, HER2/NEU, RAS, KRAS) и антионкогенах — в генах супрессорах опухолей или рецессивных онкогенах, антионкогенах (p53, p16 / INK4α, PTEN) [18, 19].

Изучение и поиск значимых факторов риска развития онкологических заболеваний, своевременный скрининг морфологических форм предрака и их патогенетическое лечение — вот ключевой аспект снижения показателей заболеваемости в онкологии.

ВОЗ в 2015 г. определил глобальные факторы риска развития онкологических заболеваний, их всего 6:

1) возраст;

2) курение;

3) ожирение;

4) отсутствие физической активности — гиподинамия;

5) репродуктивные проблемы (урбанизация и экономическое развитие);

6) инфекция [18].

Значимых факторов риска развития эндометриоза выделено несколько больше:

1) экологические факторы риска;

2) низкий индекс массы тела;

3) употребление алкоголя;

4) снижение иммунитета;

5) стресс;

6) длительное эстрогенное воздействие (ранний возраст менархе и/или поздняя менопауза, обильные, длительные месячные);

7) внутриматочные средства;

8) спонтанные и артифициальные аборты;

9) обструктивные пороки развития;

10) курение;

11) семейная история эндометриоза [23].

Воздействие большого количества железа в эндометриоидных очагах является фактором риска клеточной нестабильности. По данным S. Toyokuni [20], содержащееся железо в эндометриоидных кистах, накопившееся в течение репродуктивного периода, может спровоцировать злокачественные изменения в ядре клетки под воздействием окислительной реакции.

К факторам риска возникновения РЯ относится возраст старше 55 лет (68% — больных РЯ старше 55 лет), генетический фактор риска в анамнезе РЯ матери, дочери, сестры в 3 раза повышает риск развития этой опухоли у других родственников (на 44% увеличивает риск РЯ к 70 годам); мутация генов BRCA1 или BRCA2, встречающаяся в 10—15% случаев; рак молочной железы (РМЖ) в анамнезе даже без мутации BRCA. Увеличивает риск развития РЯ синдром Линча, неполипозный колоректальный рак, ожирение, метаболический синдром, особенно в раннем возрасте (до 50%).

Существуют этнические факторы риска, так, жители Северной Америки, Северной Европы, евреи-ашкенази больше подвержены данному заболеванию.

К репродуктивным факторам относятся: отсутствие родов, отсутствие приема комбинированных оральных контрацептивов, первые роды в возрасте старше 30 лет, менархе до 12 лет, поздняя менопауза, менопаузальная гормональная терапия чистыми эстрогенами, бисексуалы и транссексуалы.

Синдром Пейтца—Джигерса — сочетание пигментации слизистых оболочек и кожи с полипозом желудка и тонкой кишки повышает риск РЯ, РМЖ, рака эндометрия и рака легких, синдром невоидной карциномы базальных клеток, синдром Ли—Фраумени — мутация р53 также повышают риск развития РЯ.

Этиологии и патогенезу, повышающему риск эндометриоза и ассоциированного с ним РЯ, посвящены работы N. Krawczyk и соавт. [21], в которых описаны две теории, объясняющие происхождение эндометриоз-ассоциированного рака. Первая теория связана с развитием злокачественного процесса из атипичного эндометриоза, встречающегося в 8% случаев, который рассматривается как морфологическая форма предрака и представляет промежуточную форму между эндометриозом и РЯ.

Вторая теория связана с описанием косвенной связи общих этиологических, патогенетических, иммунологических и генетических факторов развития заболеваний.

Так, представлена последовательность морфологических изменений от эндометриоза к эндометриальной карциноме (рис. 1).

Таким образом, общими факторами риска развития злокачественных опухолей яичника и эндометриоза являются: длительное эстрогенное воздействие: раннее менархе (до 12 лет) и поздняя менопауза (после 52 лет), первичное бесплодие, отсутствие родов в анамнезе и наследственный фактор риска [23].

В общности патогенетических факторов развития РЯ и эндометриоза выделены генетические и иммунобиологические альтерации, механизмы клеточной адгезии и ангиогенеза и клональная экспансия (распространение) генетически аномальных клеток.

Молекулярные пути, участвующие в патогенезе эндометриоз-ассоциированного РЯ, описаны в работах V. Auner и соавт., 2009; D. Mayr, A. и соавт., 2006; J. Geyer и соавт., 2009; C. Stewart и соавт., 2012; Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International Volume 2015, Article ID 751571. Отмечена активация онкогенов KRAS и PI3K-пути; инактивация генов супрессоров опухолей — PTEN и ARID1A (рис. 2).

D.R. Nyholt и соавт. описали историю развития эндометриоза у родственников, имеющих мутации генов BRCA1 и BRCA2 и относящихся к группе риска развития РЯ.

Основная цель диагностики — раннее выявление патологического очага. На первом этапе, при анализе жалоб, данных визуальных методов исследования (ультразвуковое исследование — УЗИ, магнитно-резонансная томография — МРТ) диагноз эндометриоза устанавливается эмпирически (без морфологической верификации). Несмотря на достигнутые успехи в диагностике эндометриоза и злокачественных заболеваний органов малого таза, УЗИ остается скрининговым методом и может выявлять доклиническую форму заболеваний. Дополнительным методом диагностики служит МРТ. Так, B. Eskenazi и соавт. [26] сообщили, что ранняя неинвазивная диагностика эндометриоза является доступным методом при наличии подробной истории заболевания, семейного анамнеза и данных УЗИ.

В случаях показаний к хирургическому этапу лечения или дифференциальной диагностики с другими заболеваниями выполняется диагностическая лапароскопия с последующей верификацией диагноза.

Для идентификации эндометриодного характера процесса морфолог должен описать все три характеристики: присутствие эндометриальных, стромальных и эпителиальных клеток; персистирующие признаки кровоизлияния в эндометриальном очаге и признаки воспаления. Только в случаях атипического эндометриоза морфолог отмечает клеточный полиморфизм и возможную митотическую активность.

К общим гистологическим характеристикам эпителиальной злокачественной опухоли (рака) относятся:

1) клеточный полиморфизм (атипия);

2) метастазирование;

3) инвазия (сосудистая, стромальная);

4) митотическая активность (атипические митозы);

5) некрозы [15, 25].

Таким образом, только в случаях атипического эндометриоза присутствуют общие морфологическое признаки со злокачественным процессом, а именно – клеточный полиморфизм и митотическая активность.

Насчитывают более 20 гистологических вариантов наружного эндометриоза, в том числе таких, как интраперитонеальный или субперитонеальный (везикулокистозный или полиповидный), а также мышечно-фиброзный, пролиферативный, кистозный (эндометриоидные кисты).

Эндометриоз — заболевание, при котором чаще всего женщина страдает бесплодием [46], и таким образом одной из распространенных классификаций стала классификация, основанная на подсчете общей площади и глубины эндометриоидных гетеротопий, выраженных в баллах.

Впервые эта классификация была предложена в 1979 г., затем она была пересмотрена в 1996 г., Американским обществом фертильности:

— 1-я стадия — минимальный эндометриоз (1—5 баллов);

— 2-я стадия — легкий эндометриоз (6—15 баллов);

— 3-я стадия — умеренный эндометриоз (16—40 баллов);

— 4-я стадия — тяжелый эндометриоз (более 40 баллов) [28].

В 2010 г. был предложен индекс фертильности при эндометриозе, позволяющий предположить вероятность наступления беременности в естественном цикле у женщин с верифицированным диагнозом эндометриоза [1].

Клинические классификации эндометриоза основаны на выраженности симптомов, таких как интенсивности болевого синдрома, и бесплодия. Однако все классификации не лишены недостатков, и зачастую описывают только один из клинических либо морфологических признаков [1].

Классификция РЯ проводится по стадиям распространенности опухолевого процесса, согласно классификации TNM, FIGO и с учетом гистологической формы опухоли. Известно более 120 гистологических типов Р.Я. Многообразие морфологических типов опухоли яичника объясняется особенностями эмбриогенеза. Яичники развиваются из различных слоев бластодермы, включая целомический эпителий мезодермы, примордиальные зародышевые клетки эндодермы желточного мешка. Матка, маточные трубы, шейка матки и верхняя треть влагалища развиваются из мюллеровых протоков [27, 28].

В настоящее время РЯ относится к гетерогенной группе заболеваний. Согласно молекулярно-генетическим исследованиям, выделены два типа заболевания.

Опухоли типа I (около 25%) представлены высокодифференцированными серозными, эндометриоидными, светлоклеточными, муцинозными карциномами и злокачественными опухолями Бреннера. Эта группа опухолей обычно менее агрессивна, чаще они диагностируются на ранних стадиях развития. В них редко встречаются TP53 мутации, но часто — мутации KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, CTNNB1, PIK3CA, ARID1A и PPP2R1A. Считается, что опухоли типа I развиваются пошагово, поэтапно — от серозных цистоаденом к пограничным опухолям, и только в дальнейшем приобретают злокачественный характер [28, 29].

Ко II типу опухолей яичников относят высокозлокачественные (низкодифференцированные) опухоли с мутациями генов P53 в 96% случаев, BRCA1 и BRCA2 в 22% случаев, Bcl-2, HLA-G, HER2-neu, C-kit, диким типом KRAS, высоким уровнем Ki-67. Этот тип опухолей имеет очень агрессивное течение со смертностью до 80% [3].

Таким образом, провести параллели в классификациях РЯ и эндометриоза в настоящее время не представляется возможным.

Клинические признаки обоих заболеваний принципиально различаются.

Основными симптомами эндометриоза являются изнуряющая, повторяющаяся, ухудшающая качество жизни боль, бесплодие, обильные маточные кровотечения, диспареуния [1]. Не менее важно помнить, что эндометриоз может протекать бессимптомно и быть случайной находкой при выполнении УЗИ органов малого таза.

РЯ во многих случаях характеризуется бессимптомным скрытым течением. Это приводит к тому, что заболевание в 75% случаев диагностируется в 3—4-й стадии опухолевого процесса. Манифестация клинических признаков, таких как асцит, кахексия, анемия, нарушение основного обмена, связана с катаболическими нарушениями [8]. По данным M. Davis и соавт., для эндометриозассоциированных форм рака, таких как эндометриоидный рак и светлоклеточная карцинома, не характерно наличие асцита [32].

К прогностическим факторам риска злокачественной трансформации эндометриоидных гетеротопий относятся: возраст старше 39 лет, наличие многокамерных кист с солидным компонентом, высокий уровень Са-125+НЕ4 (человеческий белок 4 эпидермиса) с подсчетом индекса ROMA для пременопаузальной и постменопаузальной групп пациенток, длительный период заболевания и атипичная форма эндометриоидных гетеротопий [30].

A. Aris, A. Melin, R. Ness и соавт. [32—36] также изучали связь между эндометриозом и эндометриозассоциированным РЯ. В 7 из 8 исследований показан повышенный риск развития рака при эндометриозе — 1,32—1,9 (95% ДИ).

Большинство опубликованных исследований сообщили, что риск РЯ у больных эндометриозом умеренно повышен (ОР, SIR (стандартизованный коэффициент заболеваемости) 1,32—1,92). У женщин, страдающих эндометриозом, риск РЯ увеличивается: с 1 до 2 случаев на 100 женщин, а риск эндометриоидного и светлоклеточного рака в 3 раза выше по сравнению с общей популяцией [21]. По всему спектру исследований, посвященных эндометриозассоциированным опухолям яичника, статистически достоверно доказан больший относительный риск.

По данным 4 популяционных исследований случай—контроль, объединивших 2098 случаев эпителиального РЯ и 2953 контрольных случая, продемонстрирован в целом больший риск заболеть эпителиальным РЯ, чем у женщин без эндометриоза (скорректированное отношение шансов — ОШ): 1,32; 95% ДИ 1,06—1,65). Причем, согласно работам L. Brinton и соавт. (ОШ — 2,48); L. Stewart и соавт. (ОШ – 2,33) и L. Buis и соавт. (ОШ — 12,4), риск был значительно выше у женщин с нереализованной репродуктивной функцией (скорректированное ОШ 1,75; 95% ДИ 1,13—12,70) [40—42] (табл. 1).

Для четкого определения малигнизации, связанной с эндометриозом, используются 4 критерия:

1) эндометриоз и злокачественное новообразование должны быть в пределах одного яичника;

2) необходимо исключить инвазию из других источников;

3) биоптат должен включать гистологические особенности эндометриоза, в том числе строму и железы;

4) должна быть подтверждена морфологическая взаимосвязь между доброкачественным и злокачественным эпителием в пределах очага эндометриоза [23].

Планируя патогенетическое лечение эндометриоза, необходимо стремиться к реализации следующих задач:

1) купирование клинических симптомов;

2) реализация репродуктивной функции;

3) индивидуализация лечения;

4) предотвращение прогрессирования и профилактика повторных хирургических вмешательств;

5) профилактика и/или снижение рисков развития эндометриозассоциированных злокачественных опухолей [43].

Согласно определению Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), «эндометриоз должен рассматриваться как хроническое заболевание, требующее разработки стратегии длительного лечения, приоритетом которого является максимальное использование медикаментозной терапии и, по возможности, отказ от повторных хирургических вмешательств».

Всемирным обществом эндометриоза (World Endometriosis Society — WES) опубликован консенсус, согласно которому возможно назначение медикаментозной терапии, в том числе при отсутствии морфологического подтверждения заболевания, купирование болевого синдрома на раннем этапе. Хирургический этап лечения считают инвазивным, сопровождающимся получением ложноотрицательных результатов в ходе диагностики и некоторым риском прогрессирования развития заболевания [42].

Подчеркнута значимость медикаментозного лечения как в качестве эмпирической терапии, так и в послеоперационном периоде.

В связи с тем, что эндометриоз требует длительного лечения, терапия должна быть безопасной, а препараты отличаться хорошей переносимостью.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ) используются для лечения эндометриоза с начала 80-х годов и до недавнего времени считались «золотым стандартом» медикаментозной терапии (по заключению Международного консенсуса по лечению эндометриоза в Зальцбурге, 2005). Однако при их применении более 6 мес (без терапии «прикрытия» эстрогенами, «add-back» терапии) возникают нежелательные гипоэстрогенные эффекты: приливы, сухость влагалища, головная боль, снижение либидо, депрессия, потеря минеральной плотности костной ткани [43]. А в исследовании Li-ChiChen и соавт. [44] было показано, что женщины с эндометриозом имели итак повышенный риск развития депрессии (ОР: 1,56, 95%).

Согласно исследованиям M. Alexander и соавт., центральное место в понимании эффективности аГнРГ при лечении эндометриоза является фундаментальной необходимостью исключения эстрогенной стимуляции для развития эндометриоза. Это состояние гипогонадотропного гипогонадизма лишает существующий эндометриоз эстрогенной стимуляции и приводит к вторичной аменорее, предотвращая новый перитонеальный высев эндометриоидных очагов.

Аdd-back терапия эндометриоза при приеме аГнРГ улучшает качество жизни пациентки, способствуя профилактике нежелательных явлений на фоне применения аГнРГ и увеличивая приверженность данной терапии. Так, в исследовании М.И. Ярмолинской [46] при приеме аГнРГ использовались фитоэстрогены для купирования осложнений.

S. Agarwal и соавт. [47] описали add-back терапию с использованием полугодичного курса ежедневного интраназального аГнРГ деслорелина (в настоящее время препарат не зарегистрирован на территории РФ для лечения эндометриоза) с одновременным введением любого трансдермального эстрогена (E₂), интраназально E₂, или интраназально Е₂ + T (тестостерона). Параметры эффективности включали оценку диспареунии, дисменореи, боли в области таза, параметры безопасности — оценку гиперплазии эндометрия, минеральной плотности костной ткани и приливы. По результатам данного исследования, симптомы в исследуемых группах снизились после 3 мес использования данного вида терапии.

При выборе медикаментозной терапии в качестве препарата первой линии в 2013 г. рекомендован диеногест.

Диеногест относится к прогестагенам четвертого поколения, сочетая в себе свойства как производных 19-нортестостерона, так и производных прогестерона. Как производное 19-нортестостерона он характеризуется высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, мощным прогестагенным воздействием на эндометрий, благодаря чему, в отличие от других гестагенов, обладает специфическим антипролиферативным, антиангиогенным, проапоптическим и противовоспалительным свойствами и воздействует на все звенья патогенеза эндометриоза [48—51].

Также отличием диеногеста является отсутствие андрогенной активности, негативных метаболических, эндокринных, сосудистых и печеночных эффектов, антиандрогенное действие без минерало- и глюкокортикоидной активности, хорошая переносимость [53—55].

Применение диеногеста в дозе 2 мг/сут в течение 24 нед дало эффект в виде снижения тяжести течения эндометриоза, уменьшения стадии эндометриоза, согласно пересмотренной классификации Американского общества фертильности (rAFS). При повторной лапароскопии через 24 нед у 80% пациенток эндометриоз не был выявлен или присутствовали лишь небольшие очаги эндометриоза [58, 59].

Согласно данным рандомизированного клинического исследования продолжительностью 12 нед, пероральный прием диеногеста более эффективен в сравнении с плацебо в отношении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом. В исследованиях длительностью от 16 до 24 нед, сравнивающих прием диеногеста вместе с аГнРГ у пациенток с эндометриозом, получены сопоставимые результаты по снижению интенсивности боли по баллам и по классификации эндометриоза Американского Общества Фертильности (rAFS) при повторной лапароскопии [58—62].

В настоящее время получены результаты долговременных (продолжительностью до 65 нед) исследований, которые продемонстрировали не только высокую эффективность, но и безопасность диеногеста при лечении эндометриоза. Более того, на сегодняшний день существует опыт применения диеногеста в течение 5 лет [64].

Результаты исследования показали, что длительная гормональная терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут значимо снижает риск рецидива эндометриом после проведенного хирургического лечения и позволяет избежать повторного хирургического вмешательства на яичниках.

Учитывая механизм действия диеногеста (подавление пролиферации эндометриодной ткани и воспаления, ингибирование ангиогенеза), при его применении происходит понижение рисков развития эндометриозассоциированных злокачественных опухолей [51, 65].

После отмены терапии диеногестом функция яичников и нормальный менструальный цикл быстро восстанавливаются с возможностью наступления беременности, в том числе у женщин с бесплодием в анамнезе [64].

Таким образом, можно сделать предположение, что диеногест, применяемый c доказанной эффективностью в лечении эндометриоза, вероятно, будет способствовать снижению риска эндометриозассоциированного РЯ.

С целью профилактики РЯ 8 мая 2013 ACOG опубликовало сообщение о целесообразности профилактического удаления маточных труб [66].Профилактическая овариэктомия и тубэктомия ведут к снижению риска РЯ от 70 до 96% и РМЖ от 40 до 70% [66].

Работы D. Cibula, M. Rice и соавт. [68] продемонстрировали снижение риска развития РЯ после трубной стерилизации до 34% (ОР: 0,66; 95% ДИ 0,60—0,73). Защитный эффект, обеспечиваемый перевязкой маточных труб, по существу, аналогичен наблюдаемому при использовании гормональных контрацептивов. В зависимости от гистотипа опухоли эффект оказался таким же, как и гормональных контрацептивов, в частности, наибольший эффект обнаружен для эндометриоидного рака — на 52% (ОР: 0,40; 95% ДИ 0,30—0,53) и/или и светлоклеточного — на 48%, немного ниже, но также значимый для серозных подтипов (OP: 0,73; 95% ДИ 0,63—0,85), и отсутствует для муцинозной подгруппы (ОР: 0,92; 95% ДИ 0,66—1,30).

По данным литературы [69], гистерэктомия также снижает риск развития РЯ (ОР: 0,64; 95% ДИ 0,48—0,85), однако, несмотря на протективный эффект, в настоящее время не существует официальных рекомендаций, предлагающих хирургическое удаление матки в качестве метода профилактики.

В литературе [70] нет данных о риске развития эндометриоза после трубной стерилизации, но есть случаи, описывающие рецидив эндометриоза после гистерэктомии. Скорее всего, рецидив болезни после гистерэктомии связан с устойчивостью эндометриоидных гетеротопий.

Профилактическая двусторонняя сальпингоовариэктомия у носительниц BRCA 1,2 мутаций (у женщин с высоким и средним риском) значимо снижает (до 80%), однако не устраняет риск развития Р.Я. Данная операция не рекомендована для общей популяции и пациенток с низким уровнем риска [69].

Метаанализ c 1999 по 2007 г., включивший 10 исследований с участием носительниц BRCA мутаций после профилактической билатеральной сальпингоовариэктомии, показал значимое снижение риска рака фаллопиевых труб (ОР: 0,21; 95% ДИ 0,12—0,39). К сожалению, эти данные были недостаточны, чтобы продемонстрировать отдельно результаты у носительниц BRCA1 и BRCA2 мутаций.

L. Joan и соавт. [71] предложили новую стратегию по снижению заболеваемости РЯ: генетическое консультирование и тестирование женщин с РЯ и их семей с высокой степенью риска, сальпингэктомия после рождения детей (во время факультативных тазовых операций), трубная стерилизация во время гистерэктомии и в качестве альтернативы перевязка маточных труб как потенциальный источник серозного рака у женщин с и без известных генетических мутаций. С дополнительным использованием оральных контрацептивов, чтобы снизить риск развития РЯ.

Использование гормональных контрацептивов предотвращает развитие РЯ почти на 30% [72]. При этом показано, чем длительнее женщина использует гормональные контрацептивы, тем больше уменьшаются риски. Так, применение КОК в течение примерно 15 лет снижает риск развития рака на 50%. Механизм протективного эффекта КОК до конца не изучен, но считается, что он напрямую связан с уменьшением овуляторных циклов [73]. Профилактический эффект гормональных контрацептивов различен в зависимости от гистологического подтипа опухоли. После 5 лет использования КОК показано снижение риска на 22% для серозных, на 27% для эндометриоидных и на 21% для светлоклеточных карцином яичника и лишь на 6,7% для муцинозных. В исследовании получены данные, что у женщин с эндометриозом после 10 лет применения гормональной контрацепции риск возникновения РЯ снизился примерно на 80% [35].

КОК широко применяют в клинической практике по незарегистрированным показаниям для устранения симптомов эндометриоза. Необходимо еще раз отметить, что эндометриоз считается преимущественно эстрогензависимым заболеванием. Поэтому продолжается обсуждение вопроса о способности эстрогенового компонента КОК маскировать прогрессирование эндометриоза или даже потенциально стимулировать заболевание. С другой стороны, можно предположить, что дозы этинилэстрадиола в современных комбинированных гормональных контрацептивах являются слишком низкими, чтобы достичь порога активации [75].

Около 17% случаев РЯ связаны с генной мутацией. Это может быть одним из факторов расширения диагностики генетического тестирования для всех женщин в популяции, с последующей билатеральной овариэктомией для женщин, при любой операции на брюшной полости [76].

Согласно исследованиям Brinton и соавт. (SIR =2,48), Stewart исоавт. (ОР2,33), Buis и соавт. (ОР 12,4), наибольший риск был выявлен у женщин с бесплодием [20, 40, 42].

Фертильность — важный компонент профилактики для женщин с эндометриозом.

Рождение детей связано с уменьшением риска развития РЯ, причем риск снижается с увеличением числа рожденных детей.

По данным F. Modugno [35], у женщин, страдающих эндометриозом и реализовавшим репродуктивный потенциал, риск развития РЯ был ниже, чем в контрольной группе [12, 37] (табл. 2).

A. Whittemore [78] опубликовал данные, согласно которым первая беременность уменьшает риски на 40%, а каждая последующая — на 10—15%. В одном из метаанализов продемонстрировано, что каждые 5 мес кормления грудью снижают риск заболеваемости на 8%.

Большинство исследований [28, 78, 79] показывают, что оральные контрацептивы и грудное вскармливание могут уменьшить риск для всех овариальных типов рака, за исключением муцинозных карцином.

Увеличение количества родов лишь незначительно снижает риск серозных карцином или опухолей типа II, но значительно снижает риск развития эндометриоидного и светлоклеточных форм карцином яичника или I типа опухолей [80].

Таким образом, имеющиеся к настоящему времени данные литературы свидетельствуют о том, что только эффективное патогенетическое лечение, реализация репродуктивной функции, грудное вскармливание, профилактическое хирургическое лечение, т. е. билатеральная сальпингоэктомия, способствуют повышению качества жизни женщин, приводят к профилактике рецидивирования эндометриоза и, как следствие, к снижению рисков развития злокачественных новообразований.

Эндометриоз — доброкачественное заболевание, однако длительное течение заболевания, поздняя диагностика, отсутствие патогенетической терапии, отсутствие реализации репродуктивной функции повышают риск развития ряда злокачественных опухолей. Атипическая форма эндометриоза может рассматриваться как морфологическая форма предрака.

Своевременная диагностика, патогенетическое лечение, реализация репродуктивной функции приведут к профилактике и снижению рисков рецидивирования эндометриоза и, как следствие, развития злокачественных новообразований.

Конфликт интересов отсутствует.