Одной из нерешенных проблем эндометриоза является разнородность механизмов патогенеза в их ассоциации с эндотипами, что затрудняет персонализацию терапии для достижения наступления беременности или в процессе прогрессирования заболевания и перехода в инфильтративную форму. В основе этих представлений лежит фенотип эндометриоза как совокупность клинических и физиологических признаков. Получение новых знаний на молекулярном уровне свидетельствует о наличии молекулярных фенотипов, которые включают связанные с клиническими проявлениями патобиологические характеристики и маркеры. При наличии определенного патобиологического маркера, который является субстратом или основанием для патогенетической терапии, такое состояние следует называть эндотипом [11, 13]. До настоящего времени для эндометриоза эндотипы не установлены. Несомненно, что в будущем в терапии эндометриоза эндотипы будут играть решающую роль, определяя стратегию и эффективность лечения.

Одним из подходов к выделению эндотипов является, на наш взгляд, изучение стресс-лимитирующих систем. Это связано с тем, что увеличение эффективности стресс-лимитирующих систем при стрессорных повреждениях дает адаптированному организму преимущества и защитное действие метаболитов. В то же время стресс-реакции и превращение их в чрезмерные или низкие по интенсивности и длительности могут из звена адаптации трансформироваться в звено патогенеза, играя важную и решающую роль в возникновении эндогенных заболеваний и, следовательно, профилактика и терапия таких состояний представляют в настоящее время нерешенную задачу [12].

Многие годы изучение этой проблемы носило схоластический характер с привлечением косвенных умозаключений, а не прямых доказательств и свидетельств объективного характера. Стрессорные ситуации в организме, несомненно, многообразны и не до конца изучены, в том числе и с позиций роли белков теплового шока (БТШ). Способность этих белков не допускать денатурацию и сохранять функциональную активность белковых субстратов выдвигает их на первое место среди многих систем, обеспечивающих полноценную жизнедеятельность клеточных организаций. У всех БТШ есть одна общая функция — защита клетки от неблагоприятных воздействий, хотя механизмы этой защиты различны, включая непосредственное участие всех БТШ в защите клеточных белков от разных видов денатурации, окисления, стресс-индуцированного апоптоза и стабилизации клеточных структур.

Известно, что БТШ синтезируются в ответ на стресс у всех видов организмов — от бактерии до человека. Их спектры видоспецифичны, однако у каждого вида можно выделить три группы белков, различающихся по молекулярной массе и их функциям в клетке: БТШ90 — группа белков, которые у дрожжей имеют молекулярную массу 104 кДа, у млекопитающих — 90 кД, а у Drosophila — 83 кД; БТШ70 — семейство белков с молекулярной массой 70 кД; БТШ — малые с молекулярной массой от 15 до 30 кД, включая α- и β-кристаллины млекопитающих [7].

Проведенные нами исследования [7, 19] по изучению содержания альфаВ-кристаллина в крови и перитонеальной жидкости свидетельствуют о 8- и 12-кратном (соответственно) увеличении этого показателя до лечения у больных с перитонеальной формой эндометриоза и ненаступлением беременности. Оценка экспрессии альфаВ-кристаллина в эутопическом эндометрии показала ее снижение в эпителии желез эутопического эндометрия у больных с эндометриозом и ненаступившей беременностью по отношению к женщинам с наступившей беременностью или здоровым женщинам. Уровень экспрессии альфаВ-кристаллина у больных с эндометриозом и наступившей беременностью был подобен таковому и у здоровых женщин. Высокий или низкий уровень экспрессии альфаВ-кристаллина соответствовал шансам ненаступления беременности. Данные в эутопическом эндометрии согласуются с результатами в эктопическом эндометрии. Проведенная оценка уровня экспрессии альфаB-кристаллина свидетельствует о том, что данный показатель может использоваться как биомаркер эндометриальной восприимчивости, а определение экспрессии альфаB-кристаллина является прогностически значимым для рецептивности эутопического эндометрия и наступления беременности у больных с эндометриозом.

Исследований, связанных с изучением роли альфаB-кристаллина в наступлении беременности у больных с перитонеальной формой эндометриоза до и после лечения, в доступной литературе нам не встретилось.

Цель исследования — изучить интенсивность экспрессии альфаB-кристаллина, сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР-А) и его рецептора (СЭФР Р-1), плотности микрососудов (ПМС) в норме и у больных с перитонеальной формой эндометриоза в структурах эутопического эндометрия в период «окна имплантации» и провести анализ этих данных в зависимости от наступления беременности до и после лечения.

Под наблюдением находились 65 больных с бесплодием и перитонеальной формой эндометриоза, диагностированного во время лапароскопии. Рандомизация и подбор больных осуществлялись совместно с д.м.н. Т.Е. Самойловой, к.м.н. М.А. Шороховой, д.м.н. Е.Д. Дубинской, д.м.н., проф. А.С. Гаспаровым, к.м.н. М.Ф. Дорфманом, врачом О.М. Векилян. Клиническая характеристика больных и дизайн исследования были представлены нами ранее [7—9, 20]. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Информированное согласие на участие больных в исследовании было получено от всех пациенток.

Критерии включения в исследование: женщины репродуктивного возраста (от 27 до 37 лет); перитонеальная форма эндометриоза I—III стадии, согласно классификации Американского общества репродуктивной медицины [22], бесплодие, отсутствие приема других гормональных препаратов для лечения наружного генитального эндометриоза на протяжении 3 мес перед началом исследования. Клинические проявления наружного генитального эндометриоза: нарушение менструальной функции (мено- и метроррагии), боли в нижних отделах живота и поясничной области различной интенсивности, диспареуния, бесплодие.

Критерии исключения: возраст пациентки старше 37 лет, наружный генитальный эндометриоз IV стадии, аллергические реакции на гозерелина ацетат, беременность, лактация, средняя и тяжелая экстрагенитальная патология.

Всем пациенткам были выполнены оперативные вмешательства путем лапароскопии с использованием оборудования фирмы «Karl Stors» (Германия): иссечение и/или коагуляция очагов наружного генитального эндометриоза, разделение спаек в области малого таза, сальпингоовариолизис. В процессе операции с целью исключения внутриматочной патологии производилась жидкостная гистероскопия с помощью жесткого гистероскопа с микрогистероскопической насадкой и наружным диаметром 88 мм («Karl Stors», Германия), а также диагностическое выскабливание слизистой матки.

У больных перед оперативным лечением (1-я группа) был проведен первый забор крови для лабораторных исследований. В ходе хирургической операции выполнено раздельное диагностическое выскабливание полости матки — первая биопсия эндометрия. После хирургического лечения больные получали гозерелина ацетат в течение 3 мес. По окончании гормонального лечения 24 больные продолжили наблюдение и 41 отказалась от дальнейшего наблюдения. Учитывая высокую вариабельность социального статуса больных с эндометриозом, включенных в исследование, и изменение социального поведения на этапах наблюдения и лечения, не оказывалось воздействие на выбор больных закончить или продолжить наблюдение.

Пациентки, которым планировалась вторая биопсия эндометрия (2-я группа, n=24), ожидали нормализации менструального цикла и предохранялись от наступления беременности барьерным методом в течение 3 мес. По окончании срока ожидания им была проведена пайпель-биопсия с последующим патоморфологическим анализом для лабораторного контроля и верификации исходов хирургического и гормонального лечения и забор крови для лабораторного контроля. После этого они наблюдались в течение 6 мес для диагностики наступления беременности. Из 24 женщин 2-й группы у 10 (41,7%) наступила беременность, а у 14 (58,3%) беременность не наступила.

Контрольную группу составили 20 пациенток, которым производилась стерилизация с использованием лапароскопического доступа. Эндометриоз у женщин этой группы исключался после тщательного исследования висцеральной и париетальной брюшины на наличие гетеротопических эндометриоидных очагов. Ультразвуковое и гистероскопическое исследования матки позволили исключить у пациенток этой группы наличие аденомиоза.

Ультразвуковое исследование органов малого таза у больных проводилось до оперативного лечения и после окончания курса терапии с помощью аппарата Aloka SSD-2000 при использовании трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц.

Кровь для исследования получали из кубитальной вены в стандартных условиях у всех пациенток утром до операции. Образцы сыворотки и перитонеальной жидкости хранились при –70 °С до момента исследования. Все образцы биопсии эндометрия были получены в LH+7 (±2), исходя из ежемесячной оценки фазы менструального цикла и дня менструального цикла образцов эндометрия, согласно стандартным критериям.

Иммуногистохимический анализ. Образцы тканей эутопического эндометрия были разделены на две части, одна из них направлялась для морфологического исследования, вторая — подвергалась консервированию в растворе формалина для иммуногистохимического анализа. По данным патоморфологического исследования, все полученные образцы представляли собой ткань эндометрия.

Оценка экспрессии альфаB-кристаллина и соответствующее распределение по клеточным элементам выполнены при использовании полуколичественной системы гистологической шкалы (HSCORE) [7, 19]: Σ Pi(i+1), где i — интенсивность окрашивания (от 0 — слабое окрашивание до 3 — самое интенсивное окрашивание), Pi — процент окрашивания эпителиальных клеток для каждой интенсивности от 0 до 100%. Доказано, что система HSCORE является надежным инструментом оценки экспрессии эндометриальных белков по отношению к количественному определению методом обратной транскриптазной полимеразной цепной реакции.

Анализ экспрессии СЭФР-А и его рецептора СЭФР Р1 в эутопическом и эктопическом эндометрии проводился с использованием иммуногистохимического метода в условиях стандартного протокола, как это было описано нами ранее [2, 3, 14]. Результаты учитывали с помощью цифровой обработки данных и программы Image-Pro Plus (версия 4.0 for Windows) и выражали в условных единицах (усл. ед.): 0 усл. ед. — отсутствие реакции, 1 усл. ед. — от 0,1 до 33,3%, 2 усл. ед. — от 33,3 до 66,6%, 3 усл. ед. — от 66,6 до 99,9%. Процент реакции вычислялся от максимального значения экспрессии. Для визуализации использовали моноклональные антитела к альфаB-кристаллину, СЭФР-А, СЭФР Р1 («DAKO A/S», Дания).

Определение плотности микрососудов (ПМС) проводили, как было описано ранее [7, 8] в стандартных условиях с использованием иммуногистохимического метода и последующей цифровой обработкой данных с помощью программы Image-Pro Plus (версия 4.0 for Windows). Все результаты выражали в усл. ед. в 1 мм². Для визуализации микрососудов использовали моноклональные антитела к CD31 («DAKO A/S», Дания).

Анализ сыворотки крови.Анализ содержания альфаB-кристаллина, СЭФР-А, растворимого рецептора 1 к СЭФР (рСЭФР Р1) в сыворотке крови проводился с помощью иммуноферментного анализа с применением стандартных наборов (R&D systems, США). Проведение реакции и расчет результатов осуществляли в стандартных условиях, согласно рекомендациям производителя.

Статистический анализ. Для анализа результатов использовали статистические компьютерные программы IBM SPSS Statistics 20. Результаты исследования представлены как средние±стандартное отклонение (М±SD). В зависимости от конкретных условий применялись: ANOVA, критерий Вилкоксона, U-критерий Манна—Уитни, критерий Круаскала—Уоллиса. Различия между группами считались достоверными при p<0,05.

Характеристика больных. Клинические данные у больных с перитонеальной формой эндометриоза с наступившей и ненаступившей беременностью, обследованных на этапе, предшествующем началу лечения (оперативное лечение и гормональное лечение), не имели статистически значимых различий [7—9, 19, 20].

Содержание в крови альфаB-кристаллина, СЭФР-А, рСЭФР Р1 в норме и у больных с перитонеальной формой эндометриоза в зависимости от наступления или ненаступления беременности до и после лечения. Как следует из табл. 1, статистически значимое повышение содержания альфаB-кристаллина установлено в крови у больных с ненаступившей беременностью как в 1-й группе (до лечения), так и во 2-й группе (после лечения). Однако во 2-й группе эти значения были более высокими. Так, содержание альфаB-кристаллина в крови было повышено в 22 раза по отношению к норме (76,1 нг/мл против 3,4 нг/мл) и в 5 раз по отношению к больным с наступившей беременностью (76,1 нг/мл против 14,6 нг/мл). Наиболее низкие значения альфаB-кристаллина в крови отмечены в норме. Анализ содержания СЭФР-А в крови в зависимости от наступления беременности до и после лечения показал наличие статистически значимых различий между нормой и больными эндометриозом. Содержание СЭФР-А после лечения у больных с ненаступившей беременностью в 4 раза было выше нормы (438 нг/мл против 107 нг/мл) и статистически значимо по отношению к больным с наступившей беременностью. В группе больных до лечения таких различий не наблюдалось. Содержание рСЭФР Р1 в крови показало достоверно значимые различия в сторону увеличения во всех группах по отношению к нормативным значениям, но без различий в зависимости от наступления беременности или лечения.

Экспрессия альфаB-кристаллина и показатели ангиогенеза в середине секреторной фазы эутопического эндометрия в норме и у больных с перитонеальной формой эндометриоза в зависимости от наступления или ненаступления беременности до и после лечения. Из табл. 2 следует, что экспрессия альфаB-кристаллина в эутопическом эндометрии выявляется только в цитозоле эпителия желез в норме, у больных с наступившей и ненаступившей беременностью до и после лечения. В поверхностном эпителии и в клетках стромы такой экспрессии не установлено. Отмечается статистически значимое снижение экспрессии альфаB-кристаллина у больных c эндометриозом, у которых после лечения не наступила беременность. Наблюдается статистически значимое увеличение экспрессии альфаB-кристаллина у больных после лечения при наступлении беременности. Различий в экспрессии альфаB-кристаллина в норме и у больных с наступившей беременностью не выявлено. Отсутствовали различия в экспрессии СЭФР-А в изученных группах, однако она была значительно в 3 раза снижена по отношению к норме у больных во 2-й группе с ненаступившей беременностью. Экспрессия СЭФР Р1 была достоверно снижена в группе больных с ненаступившей беременностью по отношению к контролю и к группе больных с наступившей беременностью. В то же время ПМС в 1 мм² была достоверно выше у больных с ненаступившей беременностью по отношению к норме и к группе больных с наступившей беременностью.

Распределение больных в зависимости от интенсивности экспрессии альфаB-кристаллина в эпителии желез эутопического эндометрия в норме и у больных с перитонеальной формой эндометриоза с наступившей и ненаступившей беременностью до и после лечения. Основываясь на том, что экспрессия альфаB-кристаллина в эпителии желез эутопического эндометрия учитывалась полуколичественным методом (HSCORE), приводящим к вариабельности результатов, было проведено распределение больных в группах в зависимости от интенсивности этой экспрессии. Как следует из табл. 3, в норме 91,3% женщин имеют среднюю интенсивность экспрессии (HSCORE 1,1—2,0) и только у 4,35 и 4,35% наблюдается соответственно сильная (HSCORE 2,1—3,0) и низкая экспрессия (HSCORE 0,1—1,0). В случае наступления беременности у больных с перитонеальной формой эндометриоза как до, так и после лечения эти показатели статистически значимо не отличались от контрольных значений. У больных с ненаступившей беременностью как до, так и после лечения наблюдались статистически значимые различия в распределении экспрессии альфаB-криcталлина по отношению к контрольной группе и больным с наступившей беременностью. Средние значения экспрессии у них (HSCORE 1,1—2,0) наблюдались у 10,8% до лечения и у 21,4% после лечения (в норме у 91,3% женщин), сильная экспрессия (HSCORE 2,1—3,0) — у 37,8% и 14,3% соответственно (в норме у 4,35%), низкая экспрессия (HSCORE 0,1—1,0) — у 51,4 и 64,3% соответственно (в норме у 4,35%). Следовательно, для нормы и больных с наступившей беременностью характерна средняя экспрессия альфаB-кристаллина, а для больных с ненаступившей беременностью низкая экспрессия.

Сравнительная фенотипическая характеристика экспрессии альфаB-кристаллина, ПМС, СЭФР-А, СЭФР Р1, ЭР, ЭР-α, ЭР-β, ПР-А+В, ПР-В, IL-1RI, IL-6-Rα, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 в эндометрии у больных с эндометриозом и бесплодием в зависимости от наступления или ненаступления беременности до и после лечения. В течение 2010—2014 гг. нами проведены исследования по теме «Изучение ассоциации между эндометриальными маркерами и фертильностью у женщин с и без эндометриоза» (учетный номер в НТИМИ № 0465/03/10) между ФГБ НЦАГИП им. В.И. Кулакова Минздрава России и Department of Women’s and Children’s Health, Uppsala University, Уппсала, Швеция по поиску молекулярных предикторов наступления или ненаступления беременности у больных с бесплодием и перитонеальной формой эндометриоза до и после лечения [4—7, 9, 19, 20]. В табл. 4 приведены диагностические данные о 16 эутопических эндометриальных иммуногистохимических предикторах наступления или ненаступления беременности у больных с перитонеальной формой эндометриоза до и после лечения. Показатель 1 (альфаB-кристаллин) характерен для стресса, показатели 2—4 (ПМС, СЭФР-A, СЭФР Р1) — для ангиогенеза, показатели 6—10 (ЭР, ЭР-α, ЭР-β, ПР-А+В, ПР-В) — рецепторы к стероидам, показатели 11—16 (IL-1RI, IL-6-Rα, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1) — интерлейкины. Приведенные показатели охватывают наиболее значимые процессы, которые могут участвовать в формировании бесплодия, обусловленного недостаточной функциональной активностью эутопического эндометрия. Характерными нарушениями в эндометрии для ненаступления беременности являются:

— низкий уровень экспрессии белков стресса (альфаB-кристаллин);

— высокая активность ангиогенеза (ПМС);

— высокая активность рецепторов эстрадиола (ЭР-α) и низкая активность рецепторов прогестерона (ПР-А+В, ПР-В);

— низкая активность рецептора интерлейкина IL-1 (IL-1RI);

— низкая активность интерлейкинов, приводящая к нарушению сигнального пути LIF (LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1).

Известно, что образовавшийся в процессе селекции клан животных, способных к одомашниванию, обладает более мощными стресс-реализующими системами и соответственно более эффективными стресс-лимитирующими системами, которые ограничивают гормональный ответ на стрессоры и с большой долей вероятности могут подавлять страх и агрессивное поведение при контактах с человеком. Разумеется, это не означает, что стресс-лимитирующие системы сами по себе могут определять поведение или выживание, но эти системы образуют важные звенья сложных поведенческих доминант. От состояния этих звеньев в высокой степени зависит эффективность индивидуальной адаптации организма к многообразным биологическим и социальным факторам среды и повышение шансов организма на выживание в процессе естественного отбора и овладения средой [12].

Стресс-лимитирующие системы участвуют в регуляции функциональной активности эндометрия, нацеленной на подготовку ткани для нидации бластоцисты и наступления беременности [7, 19]. К этой системе следует отнести альфаB-кристаллин, а к стресс-реализующими системам — факторы роста сосудов (ангиогенез), рецепторы к стероидным и пептидным гормонам, факторы пролиферации и апоптоза, про- и антиинфламаторные факторы, интерлейкины [4—7, 9, 19, 20]. Несомненно, что интегративные процессы в эндометрии в связи с наступлением беременности связаны с этими стресс-зависимыми системами. Однако при различных патологических состояниях, сопровождающихся бесплодием, могут наблюдаться различные варианты или эндотипы, которые имеют характерные особенности и, возможно, собственные механизмы коррекции. Наибольшее распространение при эндометриозе получила комбинированная терапия — сочетание хирургического лечения с последующим применением агонистов или антагонистов ГнРГ, но, конечно, без учета эндотипа [10, 21, 23]. В то же время анализ эффективности лечения боли и/или бесплодия при эндометриозе показал низкое качество доказательств лапароскопического удаления гетеротопий и гормонального лечения. Кроме этого, все решения относительно лечения боли и репродуктивной функции, связанные с эндометриозом, должны быть основаны на подробном обсуждении с пациенткой всех имеющихся вариантов лечения [17]. Следовательно, роль эндотипов при эндометриозе тесно связана с выбором тактики лечения и ее эффективностью.

В ходе предыдущих исследований нами показана роль альфаB-кристаллина в прямой модуляции ангиогенеза в эутопическом и эктопическом эндометрии при перитонеальной форме эндометриоза и бесплодии [7, 19]. Аналогичные данные были получены A. Dimberg и соавт. [16] относительно роли альфаB-кристаллина при опухолевом ангиогенезе.

В дополнение к этому альфаB-кристаллин в эутопическом эндометрии можно рассматривать и как универсальный модулятор для поддержки ядерных и мембранных рецепторов к прогестерону и эстрадиолу, полноценного проявления функции про- и антиинфламаторных белков, пролиферации и апоптоза, синхронизации процессов между эндометрием и эмбрионом. Показано, что нелинейный характер зависимости относительной начальной скорости агрегации от отношения молярных концентраций альфаВ-кристаллин/белок-мишень обусловлен динамической четвертичной структурой альфаВ-кристаллина. Установлено, что снижение антиагрегационной активности альфаВ-кристаллина при облучении УФ-светом происходит в результате необратимой денатурации белковых молекул и образования межсубъединичных сшивок [1]. Недостаток и избыточная продукция альфаB-кристаллина приводят к конфликту интересов различных сигнальных путей и неоправданной денатурации белков [15], их повреждению и, как следствие, к снижению функциональной активности эндометрия. Следовательно, альфаB-кристаллин в норме и при эндометриозе является составной частью стресс-лимитирующей системы эутопического эндометрия и может рассматриваться как соответствующий маркер. Получение лекарственных субстанций на основе альфаB-кристаллина [18] и их будущая доказанная терапевтическая эффективность позволят выделить соответствующий эндотип. Наличие эндотипа, т. е. фенотипического признака, соотнесенного с альфаB-кристаллином и связанного с ним лекарственного препарата, будет весьма перспективным направлением для лечения эндометриоза.

Проведенная в настоящем исследовании оценка экспрессии альфаB-кристаллина в эутопическом эндометрии и в крови до и после лечения у больных с перитонеальной формой эндометриоза показала статистически значимое повышение его содержания в крови у больных с ненаступившей беременностью как до, так и после лечения по отношению к норме. После лечения содержание альфаB-кристаллина в крови при ненаступившей беременности было повышено в 22 раза по отношению к норме и в 5 раз по отношению к больным с наступившей беременностью. Наиболее низкие его значения в крови отмечены в норме. Содержание СЭФР-А в крови в зависимости от наступления беременности до и после лечения показало наличие статистически значимых различий между нормой и данными у больных эндометриозом. Содержание СЭФР-А после лечения у больных с ненаступившей беременностью в 4 раза было выше, чем в норме, и статистически значимо по отношению к больным с наступившей беременностью. В группе больных до лечения таких различий не наблюдалось. Содержание рСЭФР Р1 в крови достоверно не различалось между больными с наступившей и ненаступившей беременностью, но было увеличено во всех группах по отношению к нормативным значениям.

Статистически значимое снижение экспрессии альфаB-кристаллина в эутопическом эндометрии отмечается у больных с эндометриозом, у которых после лечения не наступила беременность. В то же время установлено статистически значимое увеличение экспрессии альфаB-кристаллина во 2-й группе после лечения и наступившей беременностью. Экспрессия СЭФР-А в эндометрии была значительно (в 3 раза) снижена по отношению к норме во 2-й группе больных с ненаступившей беременностью.

Анализ распределения больных в зависимости от интенсивности экспрессии альфаB-кристаллина в эпителии желез эутопического эндометрия в норме и у больных с перитонеальной формой эндометриоза с наступившей и ненаступившей беременностью до и после лечения показал, что средние значения экспрессии при ненаступившей беременности (HSCORE 1,1—2,0) наблюдались у 10,85% до лечения и 21,4% после лечения (в норме у 91,3% женщин), сильная экспрессия (HSCORE 2,1—3,0) — у 37,81 и 14,3% после лечения (в норме у 4,35%), низкая экспрессия (HSCORE 0,1—1,0) — у 51,4 и 64,3% соответственно (в норме у 4,35%). Следовательно, для нормы и больных с наступившей беременностью характерна средняя экспрессия альфаB-кристаллина, а для больных после лечения с ненаступившей беременностью — низкая экспрессия.

На основании проведенных исследований получены диагностические данные о 16 эутопических эндометриальных иммуногистохимических предикторах наступления или ненаступления беременности у больных с перитонеальной формой эндометриоза до и после лечения, что свидетельствует о наличии фенотипических различий между группами. У больных с наступившей беременностью отсутствуют фенотипические различия как до, так и после лечения и они соответствуют нормативным значениям. У больных с ненаступившей беременностью наблюдается повышение экспрессии ПМС (CD31), ЭР-α и снижение экспрессии альфаB-кристаллина, СЭФР Р1, ПР-А+В, ПР-В по отношению к нормативным значениям как до, так и после лечения. Лечение не оказывает влияния на фенотипические свойства эндометрия, и оно не связано с эндотипами.

Следовательно, при эндометриозе после лечения и при ненаступлении беременности наблюдается преобладание стресс-лимитирующей активности в крови (альфаB-кристаллин) и снижение ее в эндометрии с одновременным нарастанием активности стресс-реализующей системы (увеличение плотности микрососудов). Снижение стресс-лимитирующей активности в эндометрии ограничивает гормональный ответ ткани на стрессоры (снижение экспрессии ПР-А+В, ПР-В, IL-1RI, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1), и в конечном счете наблюдается подавление наступления беременности.

Таким образом, проведенные исследования по изучению содержания альфаB-кристаллина в крови свидетельствуют о 22-кратном его увеличении у больных с перитонеальной формой эндометриоза и ненаступлением беременности после лечения. Наиболее низкие значения альфаB-кристаллина в крови отмечены в норме. Оценка экспрессии альфаB-кристаллина в эутопическом эндометрии показала ее снижение в эпителии желез эутопического эндометрия у больных с эндометриозом и ненаступившей беременностью по отношению к больным с наступившей беременностью или здоровым женщинам. Уровень экспрессии альфаB-кристаллина у больных с эндометриозом и наступившей беременностью был подобен таковому у здоровых женщин. Высокие или низкие значения уровня экспрессии альфаB-кристаллина соответствовали шансам ненаступления беременности. Содержание и экспрессия СЭФР-А и СЭФР Р1 сопряжены с уровнем альфаB-кристаллина. Превышение в 22 раза содержания альфаB-кристаллина в крови у больных с ненаступившей беременностью после лечения и одновременное снижение экспрессии этого показателя в эндометрии свидетельствуют о том, что эти данные могут использоваться для характеристики эндотипа. Разработка фармакологических препаратов на основе альфаB-кристаллина [18] позволит для больных с перитонеальной формой эндометриоза соотносить эндотип к патогенетически обоснованному лечению.

Благодарности. Выражаем благодарность professor Matts Olovsson, Department of Women’s and Children’s Health, Uppsala University, Уппсала, Швеция за участие в обсуждениях и поддержку. Работа выполнена по теме «Изучение ассоциации между эндометриальными маркерами и фертильностью у женщин с и без эндометриоза» (учетный номер в НТИМИ № 0465/03/10). Финансовая, научная, правовая и политическая поддержка осуществлялась Шведской королевской академией наук, Шведским медицинским исследовательским советом (гранд № 8683), Фондом планирования семьи в Уппсале, Университетом Уппсалы, Швеция, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинаталогии им. В.И. Кулакова», Минздрава России и Минздравом России.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов .