В настоящее время проблема ожирения среди населения достигла масштабов всемирной эпидемии. Так, в 2016 г. избыточную массу тела или ожирение имели более 1,9 млрд взрослых людей старше 18 лет, 41 млн детей в возрасте до 5 лет и 340 млн детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет [1]. По оценкам ВОЗ, в Российской Федерации в 2008 г. 59,8% взрослого населения (старше 20 лет) имели избыточную массу тела и 26,5% — ожирение [2].

В общей популяции избыточная масса тела и ожирение приводят к таким хроническим заболеваниям, как сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальная гипертония, желчнокаменная и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, психоэмоциональные расстройства [3]. Доказана связь ожирения с повышенным риском не только заболеваемости, но и смертности от рака шейки матки, молочной железы, желудка, поджелудочной железы, желчного пузыря, печени (печеночно-клеточной карциномы), лимфатической системы [4].

Избыточная масса тела и ожирение у женщин взаимосвязаны с нарушением менструального цикла, синдромом «хронической ановуляции», снижением пула примордиальных фолликулов [5]. Во время беременности женщины с ожирением более склонны к прибавке массы тела выше допустимой нормы, при этом повышается риск развития метаболического синдрома, предиабета, а в дальнейшем и СД 2-го типа [6].

Избыточная масса тела и ожирение являются факторами риска гестационного сахарного диабета (ГСД). ГСД характеризуется увеличением риска формирования макросомии плода, осложнений родовой деятельности и развития СД 2-го типа у женщин после родов [7]. В процессе крупных когортных исследований ESTER и AYLS, выполненных в Финляндии, оценено влияние избыточной массы тела и ожирения у матерей с нормогликемией и гестационным диабетом на здоровье детей более чем через 20 лет (суммарная выборка составила 891 человек, из них 153 родившихся от женщин с избыточной массой тела или ожирением и нормогликемией, 191 — от матерей с избыточной масой тела или ожирением и ГСД; 547 человек составили группу контроля). У детей матерей обеих групп индекс массы тела, окружность талии, жировая масса и процентное содержание висцерального жира были выше, чем у участников группы контроля. При этом у детей, рожденных от матерей с ГСД, окружность талии была значительно выше [8]. Избыточная прибавка массы тела у женщин во время беременности является предиктором более частого ожирения у детей, проявляющегося в пубертатном периоде, затем в возрасте 30 лет [9] и старше 60 лет. Для таких детей характерна более высокая частота онкологических заболеваний, ишемической болезни сердца, инсульта и СД 2-го типа [10]. Однако не исследована прямая количественная связь потомства от матерей с ГСД с развитием у них СД 2-го типа в будущем.

Ожирение является фактором риска развития преэклампсии — одной из ведущих причин материнской и перинатальной смертности и заболеваемости во всем мире [11]. У женщин с ожирением, даже без сопутствующих заболеваний, часто выявляют «синдром хронического воспаления», сосудистую и эндотелиальную дисфункцию и нарушения метаболизма липидов, сходные с изменениями у женщин с преэклампсией. Гиперлипидемия может привести к сокращению секреции простациклина и увеличению продукции тромбоксана, что уменьшает перфузию плаценты, увеличивает риск тромбоза и приводит к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты в поздние сроки беременности [12]. Гиперкоагуляция влияет не только на плод; на протяжении всей беременности и родов женщины с избыточной массой тела и ожирением подвергаются повышенному риску развития венозно-тромботических осложнений [13].

Согласно результатам крупного когортного метаанализа, проведенного в разных популяциях (Европа, Азия, Северная Америка, Латинская Америка, Африка) и включающего 38 исследований, даже незначительное увеличение индекса массы тела (ИМТ) матери до беременности связано с повышенным риском антенатальной гибели плода, мертворождения, неонатальной, перинатальной и младенческой смертности [12]. Материнское ожирение является значительным фактором риска развития бронхиальной астмы и синдрома бронхиальной обструкции у детей в будущем. Описаны несколько возможных механизмов такого влияния: хроническое слабовыраженное воспаление жировой ткани, повышение уровня воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин IL-6 и трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1).

TGF-β1 — уровень провоспалительного адипокина — лептина повышается не только в крови беременных женщин с ожирением, но и в пуповинной крови их плода. Напротив, уровень адипонектина, который обладает противовоспалительными свойствами и имеет обратную корреляцию с симптомами бронхиальной астмы и воспалительными заболеваниями дыхательных путей, снижен у матерей с избыточной массой тела или ожирением и новорожденных от них. Несбалансированное питание матери с ожирением, например снижение содержания в рационе витамина D, также может способствовать развитию бронхиальной астмы у ребенка [14]. Кроме того, материнское ожирение негативно влияет на показатели инициации лактации и повышает риск раннего ее прекращения по сравнению с лактацией у женщин, имеющих нормальный ИМТ [15].

Вопрос влияния ожирения на исход беременности, наступившей с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), до сих пор является спорным. По данным некоторых исследований [16], увеличение массы тела и соответственно ИМТ не оказывает отрицательного влияния на клинические исходы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), тогда как в других — отмечено неблагоприятное влияние повышенной массы тела. Механизм отрицательного воздействия повышенной массы тела на результаты ВРТ остается неясным. Наиболее изучено неблагоприятное влияние изменений в системе инсулина и инсулиноподобного фактора роста (резистентность к инсулину), в системе половых гормонов (функциональная гиперандрогения и нарушение амплитуды выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ)), в системе гормонов жировой ткани (повышение уровня адипокинов) [17]. На фоне гиперинсулинемии происходит снижение синтеза связывающих глобулин половых стероидов в печени; это приводит к развитию гормонального дисбаланса вследствие повышения биологически активных форм половых стероидов. Инсулин повышает секрецию ЛГ, следовательно, увеличивается ЛГ-зависимый стероидогенез в клетках-мишенях, что приводит к повышению андрогенного биосинтеза. В свою очередь гиперандрогения усугубляет инсулинорезистентность [18]. Вследствие гиперандрогении нарушается процесс фолликулогенеза, происходит активация апоптоза в клетках гранулезы. В жировой ткани увеличивается периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, что приводит к формированию гиперэстрогении [19]. Совокупность вышеперечисленных факторов нарушает функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и вызывает сбой в системе репродукции. Адипонектин является гормоном, который преимущественно продуцируется клетками висцерального жира, и его уровень имеет обратную связь с ИМТ. Эти механизмы, а также исследованное раннее отрицательное влияние воспалительных цитокинов, измененного иммунного ответа, окислительного стресса и перекисного окисления липидов у женщин с ожирением могут отрицательно влиять на фолликулогенез, созревание пула примордиальных фолликулов и нормальное функционирование эмбриона [17].

В ряде исследований [17] рассмотрена связь избыточной массы тела с нарушением имплантации, повышенным риском невынашивания беременности и ухудшением результатов зачатия с помощью ВРТ. Исследование M. Metwally и соавт. [20], проведенное в 2008 г., показало, что при использовании донорских ооцитов от молодых женщин с нормальным ИМТ риск прерывания беременности в ранние сроки гестации повышался у женщин-реципиентов с избыточной массой тела по сравнению с женщинами-реципиентами с нормальным ИМТ. Дальнейшие исследования подтвердили роль снижения рецептивности эндометрия в патофизиологических механизмах нарушения имплантации [21]. Протеомный анализ образцов эндометрия у пациенток с различной массой тела показал нарушение экспрессии ингибирующего фактора лейкемии и гаптоглобина, что может объяснить высокую частоту прерывания беременности в раннем сроке [22].

В работах других авторов описана положительная корреляция между повышенным ИМТ и увеличением толщины эндометрия, что также может влиять на изменение его рецептивности [23]. Кроме того, у женщин с ожирением индукция овуляции кломифеном не приносит желаемого результата, и возникает потребность в более высоких дозах гонадотропинов для индукции овуляции и суперовуляции [24]. Причиной этого может быть нарушение фармакодинамики препаратов. Гонадотропины являются липофильными соединениями и могут накапливаться в жировой ткани, что приводит к относительной резистентности [25].

В последние годы появляется все больше публикаций о влиянии ВРТ на риск развития ГСД. Наиболее важными факторами риска развития ГСД являются наличие диабета в семейном анамнезе, поздний возраст матери, ожирение, большое количество родов в анамнезе, предыдущая неблагоприятная беременность, афро-американская раса, масса тела новорожденного более 3800 г, гипотиреоз [26]. Такие факторы риска развития ГСД, как поздний возраст, многоплодная беременность, ожирение и синдром поликистозных яичников (СПЯ), часто наблюдаются у женщин, получающих медицинскую помощь с использованием ВРТ [27]. Существует 4 гипотезы в отношении механизма увеличения риска развития ГСД у женщин в связи с применением ВРТ: этиология бесплодия; влияние лекарственных препаратов, используемых для индукции овуляции и поддержки лютеиновой фазы; изменение гормонального фона из-за повышения уровня гормонов после индукции овуляции и в раннем сроке беременности; метаболические нарушения и сосудистая патология, которые усугубляются с использованием ВРТ.

В анализ, выполненный в Исследовательском центре репродуктивной биомедицины в Тегеране (Иран), включили группу из 360 женщин, из них 145 проходили лечение бесплодия с помощью ВРТ (95 — в группе ЭКО/ИКСИ, 50 — в группе внутриматочной инсеминации (ВМИ) и 215 со спонтанной беременностью — в группе контроля). Ряд факторов риска развития ГСД (синдром поликистозных яичников, возраст матери старше 40 лет, сахарный диабет в семейном анамнезе у родственников 1-й степени родства, СД до беременности, непереносимость глюкозы, лечение гипогликемичеcкими препаратами, ГСД в анамнезе, мертворождения в анамнезе, рецидивирующий выкидыш, макросомия плода, синдром Кушинга, врожденная гиперплазия надпочечников и гипотиреоз) был исключен. В результате частота ГСД была выше у женщин групп ЭКО/ИКСИ и ВМИ (43 и 26% соответственно) по сравнению с женщинами группы контроля (10%) [26].

Ограничением многих исследований в отношении влияния ожирения как независимого фактора на результаты ВРТ является то, что в них не учитывали СПЯ. Этот синдром является наиболее частым эндокринным заболеванием у женщин репродуктивного возраста. Клиническая картина вариабельна, но обычно включает такие симптомы, как ановуляция, гиперандрогения, мультифолликулярные яичники [28]. Синдром поликистозных яичников как частая причина бесплодия у женщин является важным фактором риска развития периферической инсулинорезистентности [27], которая неблагоприятно влияет на результаты ВРТ.

Для подтверждения положительного влияния на результаты ВРТ изменения образа жизни женщин с ожирением проведен ряд исследований. Так, по данным S. Palomba и соавт. [29], у женщин с ожирением, которые регулярно занимались физическими упражнениями, показатель успешного зачатия с помощью экстракорпорального оплодотворения был более чем в 3 раза выше по сравнению с теми женщинами, которые вели малоподвижный образ жизни.

Напротив, по результатам исследования M. Mutsaerts и соавт. [30], не отмечено более быстрое наступление беременности у женщин, изменивших образ жизни в течение 6 мес перед применением ВРТ (n=289), по сравнению с женщинами группы контроля (n=285), сразу приступивших к лечению.

Программы ВРТ способствовали рождению более 5 млн детей во всем мире. В настоящее время дети, рожденные с помощью программ ВРТ, в ряде стран составляют 1,6—6%. Одним из последствий увеличения частоты зачатия с помощью ВРТ является прогрессивное увеличение частоты многоплодных беременностей. Перинатальная смертность и заболеваемость при многоплодной беременности встречаются чаще, чем при беременности одноплодной. В связи с этим растет число стран, в которых рекомендуют перенос одного эмбриона в стимулированных циклах. Данные ряда исследований подтверждают, что множественные беременности, наступившие в результате использования ВРТ, ассоциированы с бóльшим риском развития врожденных аномалий у потомства по сравнению со спонтанными беременностями.

В метаанализе, выполненном Z. Zheng и соавт. [31] (21 когортное исследование за период с 1997 по 2017 г.), оценены риски развития различных врожденных аномалий. Суммарная выборка составила 61 815 многоплодных родов после зачатия методами ЭКО/ИКСИ и 204 471 многоплодных родов после спонтанных беременностей (группа контроля). Результаты показали, что риск развития врожденных аномалий в группе беременностей, наступивших в результате ЭКО/ИКСИ, был значительно выше по сравнению с группой контроля: на 18% выше риск развития урогенитальных пороков, на 36% — хромосомных дефектов и на 22% — пороков системы кровообращения. При этом риск развития таких специфических врожденных аномалий, как «заячья губа» и расщелина неба, пороки развития глаз, ушей, шеи, нарушение развития респираторной, костно-мышечной, нервной и пищеварительной систем, статистически значимо не различались у женщин обеих групп.

Существуют две возможные причины повышенного риска развития врожденных аномалий у ребенка, зачатого при помощи ВРТ. Одна из них — особенности генетических характеристик родительской пары, нуждающейся в использовании ВРТ, а другая — медицинские вмешательства, которые необходимы для обеспечения зачатия (например, контролируемая гиперстимуляция яичников или состав среды для культивирования эмбриона).

Вероятность развития врожденных аномалий несколько повышается даже в случаях естественного зачатия у женщин с нарушениями репродуктивной функции, а также у детей, рожденных после слабой стимуляции яичников или при использовании внутриматочной инсеминации [32].

Существуют единичные исследования, направленные на оценку функции щитовидной железы у детей, рожденных с помощью методов ВРТ. Так, S. Sakka и соавт. [33] выявили, что распространенность субклинического гипотиреоза, развивающегося у детей, рожденных после применения ВРТ, значительно выше по сравнению с общей популяцией, при этом антитиреоидные антитела отсутствовали. Данный факт чрезвычайно важен, поскольку известно, что субклинический гипотиреоз не только ассоциируется с высоким риском развития метаболического синдрома, но также может приводить к неблагоприятному воздействию на многие системы плода, и в первую очередь на нейропсихическое развитие [34, 35].

По данным A. Gkourogianni и соавт. [36], уровень гормона Т3 был значительно выше у детей, зачатых при помощи ИКСИ, чем у детей, зачатых естественным путем. Более высокая концентрация гормона Т3 может быть связана с эпигенетической модификацией генной экспрессии во время преимплантационных манипуляций, обусловливающей слабую резистентность к тиреотропному гормону (ТТГ), а также может быть следствием ускоренного превращения гормона Т4 в Т3 у пациентов, страдающих ожирением. Известно, что гипертиреоз увеличивает процессы глюконеогенеза, цикла Кори и липолиз жировой ткани, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. Следует отметить, что не отмечено повышение уровня гормона Т3 у детей, которые были зачаты в результате применения классического метода ЭКО, у таких детей чаще повышался уровень ТТГ на фоне нормальных показателей гормонов Т3 и Т4 [33, 36]. Имеющиеся данные позволяют предположить, что применение ВРТ повышает предрасположенность к заболеваниям щитовидной железы и нарушениям метаболических процессов в целом, поэтому этот вопрос нуждается в более тщательном изучении.

Анализ нескольких кардиометаболических показателей показал увеличение систолического и диастолического артериального давления (АД) и концентрации глюкозы натощак у детей, зачатых с помощью ЭКО, по сравнению с детьми контрольной группы. Различий в показателях роста и массы тела у детей сравниваемых групп не наблюдалось. Однако другие показатели, такие как концентрация инсулина натощак и показатели резистентности к инсулину, были схожи у участников группы исследования и группы контроля. Хотя уровень увеличения систолического АД на 3—4 мм рт.ст. и диастолического АД на 1—2 мм рт.ст. у детей, зачатых методом ЭКО, является незначительным, нельзя исключать потенциальное влияние ВРТ на эти процессы [37].

При длительном наблюдении за детьми, появившимися на свет в результате применения ВРТ (после переноса 2 или 3 эмбрионов), S. Koivurova и соавт. [38] заключили, что этих детей госпитализировали чаще и на более длительные сроки, чем детей, зачатых естественным путем. При этом следует отметить, что авторы не учитывали случаи преждевременного рождения детей. Возможно, полученные данные обусловлены тем, что родители детей, родившихся при помощи ВРТ, более внимательно относились к любым признакам заболеваний.

По данным ряда исследований [37], антропометрические данные, постнатальное развитие, половое созревание и когнитивные функции детей, зачатых с помощью методов ВРТ, аналогичны соответствующим возрасту и полу показателям у естественно рожденных детей.

Результаты многочисленных исследований [39], опубликованные за последние несколько лет, обращают внимание на увеличение частоты нарушения геномного импринтинга у детей, зачатых с помощью ВРТ. Геномный импринтинг отвечает за передачу функций 2 родительских геномов путем экспрессии только 1 аллеля каждого импринтированного гена, наследуемого от одного из родителей. Импринтинг учитывает необходимость как материнских, так и отцовских геномов для нормального развития плода и играет важную роль в регулировании эмбрионального роста, плацентарной функции и нейропсихического развития. В ряде публикаций показано идентифицирование эпигенетических изменений в импринтинговых локусах у детей, зачатых при помощи ВРТ. Это позволяет предполагать, что программы ВРТ являются самостоятельным фактором увеличения частоты возникновения нарушений геномного импринтинга, увеличивая риск таких заболеваний, как синдром Беквита—Видемана. Хотя остается неясным, в какой момент развития возникают эти нарушения. Кроме того, трудно оценить, в какой степени методы ВРТ повышают риск импринтинга, поскольку пациенты могут отличаться по социально-демографическим и генетическим характеристикам от населения в целом. Как правило, эти пациенты имеют ряд факторов риска развития врожденных аномалий плода, таких как более низкие показатели фертильности, неблагоприятный репродуктивный анамнез и поздний возраст.

S. Katari и соавт. [40] проанализировали более 700 генов из пуповинной крови и образцов плаценты и нашли незначительные изменения в уровне метилирования CpG-сайтов у детей, рожденных в результате применения ВРТ [40]. Кроме того, некоторые из этих изменений связаны с измененной генной транскрипцией, и некоторые из этих генов причастны к развитию хронических нарушений обмена веществ, таких как ожирение и СД 2-го типа.

Некоторые авторы [41] предполагают, что субфертильное состояние родителей также может влиять на изменение импринтинга. По данным рабочей группы ESHRE (Европейская ассоциация репродуктологов) от 2014 г., риск рождения ребенка с аномалиями развития у субфертильной пары на 29% выше, чем у фертильной, и возрастает до 34%, если субфертильная пара использует для зачатия технологии ВРТ [42]. По результатам метаанализа, относительный риск врожденных пороков развития составляет от 1,01 до 1,4 (в зависимости от наличия или отсутствия нормализации по субфертильности).

Таким образом, необходимы более масштабные исследования с длительным наблюдением за детьми, рожденными от матерей с избыточной массой тела или ожирением в результате использования ВРТ.

Избыток массы тела и ожирение у женщин репродуктивного возраста, по данным ряда исследований, приводит к снижению частоты наступления беременности, повышению числа осложнений беременности и родов и заболеваемости ГСД. В отношении детского здоровья избыточная масса тела и ожирение матерей ведут к увеличению частоты врожденных пороков развития, мертворождений, повышению заболеваемости бронхиальной астмой и синдромом бронхиальной обструкции; являются предикторами ожирения у детей в будущем. У женщин на фоне применения вспомогательных репродуктивных технологий ожирение ведет к ухудшению качества ооцитов и эндометрия, низкому ответу на стимуляцию овуляции.

Факторами, усложняющими анализ вышеприведенных исследований, являются отсутствие достаточного количества данных, малое количество участников исследований и в случае метаисследований разный дизайн, разные этнические группы. В метаанализах с большими выборками участников имеются погрешности регистра, отсутствие одновременного учета всех предрасполагающих и возможных сопутствующих заболеваний, изменения критериев включения пациентов, отсутствие стратификации результатов по возрасту. Все это в конечном счете не дает возможности сделать однозначные выводы о влиянии нарушения углеводного и жирового обмена на возможность и течение беременности после применения методов вспомогательных репродуктивных технологий. Кроме того, многочисленные исследования сосредоточены преимущественно на возможности успешного зачатия и рождения здорового ребенка у пациенток с бесплодием и эндокринопатиями, однако не меньшего внимания заслуживает проблема течения эндокринопатий у женщин в послеродовом периоде, в том числе влияние методов вспомогательных репродуктивных технологий на дальнейшее нарушение жирового и углеводного обмена. Анализ данных может быть положен в основу разработки наиболее безопасной тактики ведения пациенток с бесплодием и эндокринными нарушениями, что важно не только для успешных родов и поддержания здоровья женщины в дальнейшем, но и для сохранения здоровья у потомства.

Финансирование. Работа выполнена в рамках Государственного задания «Разработка методов ведения пациентов с эндокринопатиями и бесплодием с учетом постнатальных исходов в программах вспомогательных репродуктивных технологий».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.А., Е.Н.

Сбор и обработка материала — В.А., О.Р.

Написание текста — В.А., О.Р.

Редактирование — О.Р., Е.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Фурсенко В.А. — ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия, тел. 8-909-655-87-54; e-mail: dr.v1@bk.ru, https://orcid.org/0000-0003-0517-8687, eLibrary SPIN: 7733-1781

Григорян О.Р. — д.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия, eLibrary SPIN: 3060-8242, e-mail: iceberg1995@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4979-7420

Андреева Е.Н. — д.м.н., проф. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия, 2ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: endogin@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-8425-0020, eLibrary SPIN: 1239-2937

Автор, ответственный за переписку: Фурсенко В.А. — ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

Corresponding autor: Fursenko V.A. — Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia