Значительные успехи репродуктивной медицины, достигнутые в последние десятилетия, не снизили актуальность проблемы сокращения демографических ресурсов нашей страны. По данным ВОЗ [1, 2], частота бесплодных браков в России превышает 15%, что считается критическим уровнем для воспроизводства населения нации. Несмотря на 30-летнюю историю существования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), эффективность проведения программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) практически не меняется и остается на уровне 30—40%. По данным отчета Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ) за 2016 г., эффективность в свежем цикле программы ЭКО составила в расчете на цикл 34,8% (в 2015 г. — 33,9%). Результативность переносов размороженных эмбрионов практически не изменилась по сравнению с 2015 г. Частота наступления беременности в данной группе в расчете на цикл составила 38,5% (в 2015 г. — 38,6%) [3]. Маточный фактор бесплодия остается основной причиной репродуктивных неудач ЭКО при переносе эмбрионов хорошего качества [4]. Главными составляющими для достижения беременности считаются нормальный эмбрион и рецептивный эндометрий, способный его воспринять. Именно поэтому «тонкий» эндометрий существенно снижает возможность наступления беременности. Принято считать, что его толщина менее 7 мм дает минимальные шансы на продуктивное зачатие. Ведущую роль в отсутствии имплантации играет низкая рецептивность эндометрия, обусловленная хроническими воспалительными заболеваниями, гормональной дисфункцией, нарушением экспрессии рецепторов и рядом других факторов [5]. Наличие корреляционной связи между рецептивностью и толщиной эндометрия как фактором нарушения имплантации упоминается во многих исследованиях [6—9]. При этом определено, что частота повторных неудач ВРТ у пациенток с «тонким» эндометрием достигает 45% [10].
В последнем ретроспективном исследовании в Великобритании проанализированы результаты более 25 тысяч свежих циклов ЭКО в период с 2006 по 2016 г. Выявлена связь между толщиной эндометрия и наступлением клинической беременности и уровнем рождаемости. При толщине эндометрия до 5 мм уровень рождаемости составил 15,6% и постепенно увеличивался до 33,1% при толщине эндометрия 10 мм. Статистическое моделирование позволило выявить оптимальный порог толщины эндометрия — 10 мм и более [11].
Актуальной проблемой является отсутствие мер воздействия на нерецептивный эндометрий. Наиболее сложной в плане эффективности лечения и восстановления функциональной активности эндометрия остается группа пациенток с регенераторно-пластическим типом недостаточности эндометрия.
Методы лечения, направленные на увеличение толщины эндометрия в программах ЭКО, включают интенсивное назначение препаратов эстрогенов и прогестерона, аспирина, хирургические вмешательства, физиотерапевтические процедуры. Однако, как показывает практика, не всегда эти методы приводят к желаемым результатам, и необходимы дальнейшие научно-практические исследования для выработки новых подходов к решению проблемы «тонкого» эндометрия [12]. В мировой практике продолжается поиск пути влияния на «тонкий» эндометрий с целью увеличения эффективности программ ВРТ.
Гормон роста как фактор, влияющий на толщину эндометрия
Рецепторы гормона роста (GH) относятся к семейству цитокиновых рецепторов, к которому относятся более 30 рецепторов, таких как рецептор пролактина, рецептор эритропоэтина, рецептор тромбопоэтина, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF), рецепторы интерлейкинов IL-3, IL-6, IL-7 [13].
GH — это одиночная полипептидная цепочка, состоящая из 191 аминокислоты; ее вырабатывают соматотропные клетки передней доли гипофиза [14]. GH участвует в процессах гонадного стероидогенеза, гаметогенеза и овуляции. Экзогенно вводимый GH стимулирует пролиферацию клеток эндометрия, индуцирует децидуализацию опосредованно через рецепторы эстрадиола, увеличивая количество маточных белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (IGFBPs), и простагландинов [15].
N. Cui и соавт. [16] провели исследование, в котором сравнили частоту наступления беременности в зависимости от применения GH или эстрогенов при подготовке эндометрия к переносу размороженных эмбрионов. Частота наступления клинической беременности составила у пациенток группы с применением GH 42,5% по сравнению с 18,9% у пациенток группы, в которой при подготовке «тонкого» эндометрия использовали эстрогены (р<0,05). Авторы сделали вывод, что GH может улучшить результаты ЭКО по показателю частоты наступления беременности при переносе эмбрионов в криоцикле, воздействуя на клетки эндометрия, увеличивая их пролиферацию и васкуляризацию.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и его влияние на толщину эндометрия
GCSF является гликопротеином, который оказывает влияние на цитокины и факторы роста. В процессе имплантации участвуют иммунологические механизмы в эндометрии. GCSF повышает секрецию эндогенных цитокинов [17]. Исследование T. Tanaka и соавт. [18] сыграло важную роль для применения GCSF в программах ЭКО. Авторы пришли к выводу, что GCSF влияет на пролиферацию и дифференцировку нормальных эндометриальных стромальных клеток и децидаульных стромальных клеток. GCSF стимулирует пролиферацию нейтрофильных гранулоцитов, а также повышает эффективность имплантации эмбриона через активацию макрофагов децидуальных клеток. Повышенная секреция цитокинов Th-2 и регуляторная стимуляция Т-клеток также являются эффектами, вызываемыми GCSF [19].
N. Gleicher и соавт. [19] изучали влияние GCSF на толщину эндометрия женщин, у которых была отмена переноса эмбрионов в предыдущем цикле ЭКО из-за «тонкого» эндометрия. В исследовании [20], выполненном в 2013 г. на большей выборке, установлено, что толщина эндометрия и частота наступления беременности значительно увеличивались после внутриматочной инфузии GCSF, и у всех обследуемых женщин с «тонким» эндометрием наступила беременность. Пациенткам (n=21) с «тонким» (менее 7 мм) эндометрием и с неудачными попытками увеличения его толщины с помощью цитрадиола, силденафил цитрата и/или β-блокаторов в день введения хорионического гонадотропина (ХГЧ) проводили внутриматочную инфузию GCSF. Если через 48 ч эндометрий не достигал 7 мм, то перед трансвагинальной пункцией яичников проводили повторную внутриматочную инфузию GCSF. По данным авторов, толщина эндометрия увеличилась с 6,4±1,4 до 9,3±2,1 мм (p<0,001). У19% пациенток наступила клиническая беременность, за исключением 1 случая внематочной беременности.
F. Sarvi и соавт. [21] проводили исследование пациенток с толщиной эндометрия менее 6 мм в день инъекции ХГЧ, которые не отвечали на силденафил и эстрадиол в предыдущих циклах. Пациентки случайным образом разделены на 2 группы: основная (n=15) и контрольная (n=13). Пациенткам основной группы катетером для переноса эмбрионов в течение 5 мин вводили в матку дозу GCSF (300 мкг в 1 см3). Пациенткам контрольной группы в матку катетером такого же типа вводили физиологический раствор 1 см3, а затем в тот же день всем участницам внутримышечно вводили ХГЧ 10 000 ЕД. В день пункции измеряли толщину эндометрия трансвагинальным ультразвуковым (УЗ) датчиком у всех участниц групп. Если толщина эндометрия была менее 6 мм, то через 2—3 дня после трансвагинальной пункции вводили 2-ю дозу GCSF. Затем в тот же день производили перенос 2—3 эмбрионов. Далее через 2 нед после переноса эмбрионов проводили анализ на β-ХГЧ, а через 4 нед оценивали частоту сердечных сокращений плода трансвагинальным УЗ-датчиком. Результаты, которые получили авторы исследования, показали, что инфузия GCSF способствует увеличению толщины эндометрия. У пациенток основной группы толщина эндометрия в среднем была значительно выше (8,0±1,0 мм), чем у пациенток контрольной группы (6,3±1 мм) в дни трансвагинальной пункции яичников и в дни переноса эмбрионов (9,1±1,5 мм по сравнению с 6,9±1,1 мм; p<0,001). У пациенток основной группы средний показатель увеличения толщины эндометрия также был значительно выше. Показатель биохимической беременности был выше у пациенток основной группы и составил 10,3% по сравнению с 5,4% (p<0,001). Однако частота клинической беременности в обеих группах различалась статистически незначимо (основная группа — 15,3%, контрольная группа — 20% (p=0,7).
Влияние тамоксифена на толщину эндометрия
Тамоксифен — противоопухолевый препарат, который блокирует действие эстрогена и играет ключевую роль в гормональной терапии эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы. H. Ke и соавт. [22] изучили действие тамоксифена у пациенток при подготовке «тонкого» эндометрия к переносу эмбриона в криоцикле. Все пациентки в предыдущем цикле имели «тонкий» эндометрий менее 7,5 мм и разделены на группы по возможным причинам возникновения «тонкого» эндометрия: 1-я группа — пациентки, имеющие в анамнезе синехии полости матки, 2-я группа — пациентки, имеющие в анамнезе кюретаж матки, 3-я группа — пациентки, которым установлен диагноз синдрома поликистозных яичников. У пациенток всех групп наблюдалось увеличение толщины эндометрия при применении тамоксифена. У пациенток с синдромом поликистозных яичников отмечены наибольшее увеличение толщины эндометрия — до 9,31±1,55 мм, самый высокий уровень наступления клинической беременности (60%) и живорождения (55,56%) в расчете на перенос эмбриона (p<0,001).
S. Sharma и соавт. [23] описали проспективное наблюдение применения кломифена цитрата, тамоксифена и гонадотропинов при внутриматочной инсеминации у пациенток с толщиной эндометрия менее 7 мм. Показатели частоты наступления клинической беременности у пациенток, принимавших тамоксифен и гонадотропины, были аналогичными (14,52 и 14,89%), но этот показатель был ниже у пациенток, принимавших кломифена цитрат (4,94%; p<0,002). Коэффициент рождаемости в группах составил соответственно 12,2, 12,7, 3,2% (p<0,004). Авторы сделали вывод, что применение тамоксифена может увеличить толщину эндометрия и частоту живорождения у пациенток с «тонким» эндометрием, которые в анамнезе применяли кломифена цитрат и имели неудачные попытки в программах ВРТ.
Влияние силденафила на толщину эндометрия
Силденафил — это мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5). Предотвращая распад цГМФ, усиливает эффект оксида азота на гладкую мускулатуру сосудистой стенки. Данный фактор приводит к улучшению маточного кровотока. Сочетание силденафила с эстрогенами вызывает эстрогениндуцированную пролиферацию эндометрия [24].
Экспрессия генов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и транскрипционного фактора супрессии злокачественных опухолей (р53) нормализуют рост клеток и индуцируют процесс ангиогенеза. Эти процессы необходимы для адекватного кровоснабжения эндометрия и последующей имплантации эмбриона [7, 25]. Силденафил вызывает значительное увеличение активности р53 и стимулирует ангиогенные реакции с повышенным уровнем VEGF [26, 27].
В 2013 г. R. Dehghani Firouzabadi и соавт. [28] в рандомизированном контролируемом исследовании показали, что использование силденафила цитрата приводит к увеличению толщины эндометрия и частоты наступления беременности у пациенток с неудачными попытками при переносе эмбрионов и плохом росте эндометрия. Авторы оценивали влияние силденафила цитрата на толщину (определенную при УЗ-исследовании) и структуру эндометрия, частоту имплантации в циклах переноса замороженных эмбрионов. Пациентки разделены на равные группы по 40 человек. Пациентки основной группы ежедневно принимали силденафила цитрат по 50 мг в дополнение к эстрадиолу от 1-го дня цикла до дня назначения препаратов прогестерона. Пациентки контрольной группы получали препараты эстрадиола при подготовке эндометрия к переносу криоконсервированных эмбрионов. По результатам исследования, толщина эндометрия была значительно больше у пациенток основной группы, чем у пациенток контрольной группы — 9,2 мм по сравнению с 8 мм (р<0,0001). Частота имплантации была статистически выше у пациенток основной группы и составила 14,16%, у пациенток контрольной группы — 8,75% (р=0,22). Данное исследование показало, что использование силденафила цитрата улучшает рецептивность эндометрия. Авторы рекомендуют применение данного препарата при подготовке «тонкого» эндометрия у пациенток с неудачными попытками в программах ВРТ.
A. Fetih и соавт. [29] изучили влияние силденафила, добавленного в вагинальный гель на основе кломифена цитрата, на толщину эндометрия у пациенток с неудачными попытками стимуляции в анамнезе. Пациентки разделены на две группы: 1-я группа — пациентки, которые применяли кломифена цитрат, 2-я группа — пациентки, которые использовали гель на основе кломифена цитрата с добавлением силденафила с 7-го дня менструального цикла до дня введения ХГЧ. По результатам исследования, толщина эндометрия у пациенток 1-й группы составила 6,6±1,4 мм, 2-й группы — 9,3±3,1 мм (р<0,001), также наблюдалось усиление маточного кровотока по данным допплерометрии у пациенток 2-й группы. Частота наступления клинической беременности у пациенток 1-й группы составила 2,3% по сравнению с 8,4% у пациенток 2-й группы. Таким образом, исследователи из Египта указывают, что вагинальное применение силденафила увеличивает толщину эндометрия и усиливает маточный кровоток, что может способствовать увеличению частоты наступления беременности у пациенток с «тонким» эндометрием.
Влияние физических методов лечения на толщину эндометрия
В мировой практике в алгоритм прегравидарной подготовки эндометрия включают физиотерапевтические методы, которые оказывают позитивное влияние на маточную гемодинамику и приводят к увеличению частоты наступления беременности.
Одним из таких физиотерапевтических методов является нейромышечная электростимуляция (НМС), выполняемая с помощью электродов, расположенных на коже. Исследователи из Китая [30] проводили анализ эффективности переноса размороженных эмбрионов у пациенток с «тонким» эндометрием, неудачными попытками ЭКО в анамнезе, которым проводили НМС. Пациентки разделены на две группы: основная, пациенткам которой выполняли НМС совместно с применением гормональных препаратов, и контрольная, пациенткам которой проводили подготовку эндометрия только гормональными препаратами. У 60% пациенток, которым выполняли НМС, толщина эндометрия после терапии составила 8 мм и более. Средняя толщина эндометрия до и после процедур составила соответственно 5,6±0,82 и 7,93±1,42 мм у пациенток основной группы по сравнению с 5,5±1 и 6,78±0,47 мм — контрольной группы; разница была статистически значимой (р=0,002). Частота наступления беременности у пациенток основной группы была выше (42% по сравнению с 35%), но разница не была статистически значимой.
В 2014 г. российские исследователи М.Г. Шнейдерман и соавт. [12] для подготовки женщин с «тонким» эндометрием к процедуре ЭКО использовали разработанный в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России способ комбинированного негормонального лечения — обработку эндометрия смесью газов (СО2 и N2). Результат воздействия — улучшение кровообращения в слизистой оболочке полости матки и постепенное увеличение толщины базального и функционального слоев эндометрия. Для усиления эффекта параллельно применяли метод гинекологического массажа. В исследование включены 65 пациенток репродуктивного возраста (25—40 лет) с установленным первичным или вторичным бесплодием и наличием «тонкого» эндометрия, не поддающегося лечению другими методами. Группа, А — 20 пациенток с диагнозом «бесплодие, тонкий эндометрий» получали орошение эндометрия смесью газов CO2 и N2 на 7-й, 9-й и 11-й дни менструального цикла; группа В — 15 женщин параллельно с орошением эндометрия смесью газов CO2 и N2 получили курс гинекологического массажа (5 процедур); группа С, контрольная — 30 пациенток. В результате исследования удалось установить, что применение сочетанного метода лечения женщин с «тонким» эндометрием (орошение эндометрия смесью CO2 и N2 и гинекологический массаж) в процессе подготовки к процедуре ЭКО позволяет значительно увеличить толщину эндометрия (пациентки группы B — 11,1 мм по сравнению с пациентками группы С — 5,7 мм) и подготовить пациентку к последующему переносу эмбрионов, тем самым увеличивая шансы на положительный результат проводимой процедуры.
В работах О.А. Мелкозеровой и соавт. [10, 31, 32] описан комплекс лечебно-диагностических мероприятий в рамках разработанной концепции с применением внутриматочного орошения кавитационными растворами. Применение данного комплекса позволило восстановить функциональные свойства и показатели рецептивности эндометрия у 85,9% женщин, снизить ранние репродуктивные потери в 3,3 раза, способствовало восстановлению фертильности у 69,34% женщин и завершению беременности родами живым ребенком у 50,53% пациенток с предшествовавшими репродуктивными неудачами, обусловленными нарушением рецептивности эндометрия.
Влияние плазмы, обогащенной тромбоцитами, на толщину эндометрия
Малоизученным методом увеличения рецептивности и толщины эндометрия является аутоплазмотерапия. История применения аутоплазмы началась с внедрения в XIX веке в медицинскую практику аутокрови, когда М. Шеде при хирургической обработке раны вводил в нее кровь пациентки, в результате чего улучшалась регенерация. В XX веке аутокровь впервые использована в гинекологии, и предложена схема Н.С. Бакшева при воспалительных заболеваниях органов малого таза. В XXI веке использование аутокрови заменили на аутоплазму, которая содержит факторы роста, что позволяет локально восстановить нормальные аутокринные взаимодействия в эндометрии [33]. В альфа-гранулах тромбоцитов содержатся многочисленные белки: тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста (TGF), тромбоцитарный фактор IL, тромбоцитарный фактор ангиогенеза (PDAF), VEGF, эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста IGF, фибронектин, цитокины. Дополнительно плазма содержит ряд биологически активных белков, таких как IGF-I и фактор роста гепатоцитов (HGF). Следовательно, аутоплазма модулирует и регулирует функцию первичных факторов роста. Свойства сочетанных факторов роста, содержащихся в аутоплазме, обогащенной тромбоцитами, отличаются от свойств рекомбинантных факторов роста, каждый из которых отвечает за отдельный механизм регенерации: так, например, PDGF активирует пролиферацию и миграцию мезенхимальных клеток и стимулирует ангиогенез, a IGF стимулирует дифференцирование молодых клеток [34].
Факторы роста доставляются в ткани при инъекционной или аппликационной (орошение) формах введения аутоплазмы и концентрируются путем введения большего количества тромбоцитов — это стимулирует образование фибробластов (клеток соединительной ткани). Фибробласты в свою очередь производят коллаген, гиалуроновую кислоту и эластин. Этот процесс приводит к образованию соединительной ткани, росту капилляров. В итоге восстанавливаются обменные процессы, улучшаются микроциркуляция и метаболизм в клетках тканей, нормализуется тканевое дыхание, активизируется местный иммунитет, запуская все звенья естественных процессов регенерации одновременно и действуя на них синергетически [35]. Следовательно, благодаря компонентам плазмы, проявляются биологические эффекты, направленные на стимуляцию клеточных механизмов: ангиогенез, хемотаксис макрофагов, пролиферацию и миграцию фибробластов, синтез коллагена, эластина, остеобластов, межклеточного вещества, эндотелиальных клеток [36]. Клинически доказаны обезболивающий, противовоспалительный, иммуномодулирующий, иммуностимулирующий, антибактериальный эффекты аутоплазмы [37].
Ряд авторов [38, 39] утверждают, что терапия аутоплазмой у пациенток с рефрактерным и субоптимальным эндометрием продемонстрировала динамическое увеличение его толщины и улучшение васкуляризации.
Y. Chang и соавт. [38] оценили эффективность использования плазмы, обогащенной тромбоцитами, совместно с препаратами стандартной заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у пациенток с «тонким» эндометрием (менее 7 мм), которые имели в анамнезе отмену переноса эмбрионов в программе ЭКО в связи с плохой реакцией эндометрия на подготовку стандартной терапией. Пять пациенток получали внутриматочную аппликацию собственной плазмой, обогащенной тромбоцитами, на 10-й день ЗГТ; если толщина эндометрия не увеличивалась через 72 ч, проводили повторную внутриматочную инфузию. Перенос эмбрионов осуществляли при достижении эндометрием толщины более 7 мм. В результате у всех пациенток наступила клиническая беременность.
В 2016 г. авторы из Ирана [39] опубликовали результаты пилотного исследования, в котором оценивали эффективность применения плазмы, обогащенной тромбоцитами, у пациенток в криоцикле. В группу наблюдения включены 20 пациенток для проведения внутриматочной инфузии 0,5 мл собственной плазмы, обогащенной тромбоцитами. Внутриматочную аппликацию проводили за 48 ч до переноса размороженных бластоцист. По результатам исследования, у 16 пациенток зарегистрирована клиническая беременность, у 18 — биохимическая беременность. У 1 пациентки беременность осложнилась самопроизвольным патологическим прерыванием на раннем сроке, еще у 1 — пузырным заносом. Показано, что применение аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, улучшает результаты ЭКО в криоциклах.
Заключение
Рецептивный эндометрий является неотъемлемой частью процесса имплантации эмбриона, а недостаточный рост эндометрия снижает эффективность вспомогательных репродуктивных технологий. Многие методы лечения «тонкого» эндометрия используют для улучшения его восприимчивости, но вопрос эффективности большинства методов остается спорным. В мировой практике продолжается поиск путей влияния на «тонкий» эндометрий с целью улучшения результатов программ вспомогательных репродуктивных технологий.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Х., Н.Б.
Сбор и обработка материала — А.Х.
Написание текста — А.Х., Н.Б.
Редактирование — Н.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
Храмцова А.Ю. — врач акушер-гинеколог, младший научный сотрудник, отделение вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ «Уральский НИИ ОММ» Минздрава России, Екатеринбург, Россия, e-mail: aleksaxr@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-4304-3516;
Башмакова Н.В. — д.м.н., проф., заслуженный врач Российской Федерации, Главный акушер-гинеколог Уральского федерального округа, заведующий отделением вспомогательных репродуктивных технологий, главный научный сотрудник ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия, e-mail: dr@niiomm.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Храмцова А.Ю., Башмакова Н.В. Современный взгляд на проблему «тонкого» эндометрия: пути решения в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(4):-76. https://doi.org/10.17116/repro201925041
Автор, ответственный за переписку: Храмцова А.Ю. —
e-mail: aleksaxr@mail.ru
Автор, ответственный за переписку: Кочурина Д.А. — e-mail: daria.kochurina95@gmail.com