Введение
Изучение микробиома человека становится флагманским направлением развития современной медицины. Поддержание здоровья зависит от симбиотических отношений между человеком и микроорганизмами, которые активно заселяют его органы и ткани. На одну клетку организма человека приходится приблизительно десять бактериальных клеток, а на каждый ген — около сотни микробных генов [1]. Микробиота, совокупность микроорганизмов, присутствующих в определенной среде, активно участвует в процессах, протекающих в организме в норме и при патологических изменениях [2]. Исторически признанные культуральные методы исследования способны идентифицировать лишь 20% бактерий. С развитием молекулярно-генетических методов исследования изменилась парадигма микробной этиологии и ее причастности к различным неинфекционным заболеваниям. Если раньше было принято выявлять один возбудитель заболевания и точечно воздействовать на данный микроорганизм, то сейчас микробиота воспринимается как самостоятельная система в организме человека, такая же, как эндокринная, нервная, пищевая системы [3].
До недавнего времени считалось, что в полости матки отсутствуют микроорганизмы. В последнее десятилетие большое число исследований посвящено изучению микробиома матки и его роли в развитии гинекологических заболеваний, в том числе полипа эндометрия, гиперплазии эндометрия, миомы матки, эндометриоза и даже злокачественных новообразований [4, 5].
Нормальная микробиота эндометрия
Микробиота тканей внутренних женских половых органов, включая эндометрий, содержит уникальный бактериальный состав, который отличается от микробиоты влагалища [6]. Благодаря применению методов секвенирования нового поколения (NGS) в отношении гипервариабельных участков V1—V9 гена 16S рРНК стало возможным описание микробиоты эндометрия на более точном уровне по сравнению с методами бактериального культивирования, которые не могут обнаружить большинство микроорганизмов в полости матки [7].
Соотношение эстрадиола и прогестерона в сыворотке крове влияет на изменения в микробиоме эндометрия, поэтому состав микробиома эндометрия и его функция могут различаться в разные фазы менструального цикла [8]. C. Chen и соавт. проанализировали микробиом половых путей женщин репродуктивного возраста, показав, что микробиом эндометрия варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. В частности, микробиом эндометрия различается в пролиферативной и секреторной фазах [6].
Комбинированное использование NGS и традиционных методов молекулярной биологии привело к получению более детальной характеристики микробиоты эндометрия, выявлению как культивируемых, так и некультивируемых бактерий [9]. В большинстве публикаций показано, что микробиом эндометрия человека имеет низкую биомассу в отличие от микробиома влагалища и в 20% случаев отличается от него своим микробным составом. Тем не менее микробиом эндометрия человека очень разнообразен, часто встречаются бактерии типа Firmicutes. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что Lactobacillus является наиболее распространенным родом микроорганизмов в здоровом эндометрии [10]. Наличие в микробиоте эндометрия Lactobacillus может быть результатом анатомической близости влагалища и полости матки, которые взаимодействуют через цервикальный канал. При этом зачастую происходит миграция вагинальной микробиоты в полость матки, и этот перенос может происходить при периодических физико-химических изменениях цервикальной слизи или иммунного статуса матки в течение менструального цикла, а также провоцироваться воспалительными процессами [11, 12]. Кишечная микробиота может косвенно влиять на состав генитальной микробиоты в силу механизмов, опосредованных эстрогенами. Эстроген способствует росту лактобацилл посредством индуцирования продукции гликогена в эпителиальных клетках; однако показано, что на уровень циркулирующих эстрогенов влияет кишечная микробиота. Это послужило обоснованием концепции эстроген-опосредованной оси «кишечник — влагалище — эндометрий» [13]. Кроме того, микроорганизмы могут переноситься из других локусов (кишечник или ротовая полость) в полость матки через кровь, попадать в полость матки при инвазивных медицинских процедурах, например при установке маточного манипулятора во время оперативного вмешательства или внутриматочной спирали [14]. Пути передачи бактерий между микробиомом эндометрия и микробиотами других локализаций представлены на рис. 1 на цв. вклейке.
Рис. 1. Пути передачи бактерий между микробиомом эндометрия и микробиотами других локализаций.
а — гематогенное распространение бактерий из микробиома кишечника и полости рта; б — основной способ передачи микроорганизмов в микробиоту эндометрия — через шейку матки; в — передача бактерий в полость матки при проведении инвазивных медицинских манипуляций.
K. Kyono и соавт. отмечают снижение пула бактерий рода Lactobacillus в полости матки при патологии эндометрия и бесплодии [15]. Другие исследования показали, что при снижении концентрации или отсутствии Lactobacillus в микробиоте матки преобладают микроорганизмы типов Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria [9, 16, 17].
Новые исследования, выполненные I. Moreno и соавт. в 2022 г., указывают на увеличение количества Atopobium, Bifidobacterium, Chryseobacterium, Gardnerella, Haemophilus, Klebsiella, Neisseria, Staphylococcus и Streptococcus в микробиоте эндометрия у женщин с привычным выкидышем и неудачными попытками наступления беременности с применением вспомогательных репродуктивных технологий [9].
Роль микробиома в этиопатогенезе полипа эндометрия
Полипы эндометрия — доброкачественные очаговые образования эндометрия, состоящие из желез, фиброзированной стромы и кровеносных сосудов. Основным клиническим проявлением полипа эндометрия являются аномальные маточные кровотечения, которые отмечают у 3,7—65% пациенток [18]. Зачастую полип эндометрия может быть выявлен при плановом ультразвуковом исследовании [19]. Важно, что наличие полипа эндометрия может привести к привычному невынашиванию беременности и бесплодию [20].
Этиопатогенез развития полипа эндометрия до конца не изучен. Выделяют ряд факторов риска, таких как наличие сахарного диабета, ожирения, гипертонической болезни, хронического эндометрита, аномальной экспрессии рецепторов стероидных гормонов яичников и хромосомных аномалий [21]. Ранее в научной литературе описывали этиологическую связь полипа эндометрия и хронического эндометрита, отмечая высокую роль Ureaplasma urealyticum или широкого спектра условно-патогенных микроорганизмов в полости матки.
R.L. Fang и соавт. провели исследование, включающее секвенирование участка V4 гена 16S рРНК с использованием платформы Illumina для сравнения нормальной микробиоты эндометрия с микробиотой эндометрия у женщин с полипом эндометрия и у пациенток с полипом эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом. Результаты этого исследования показали, что в микробиоме эндометрия всех трех групп присутствовали бактерии типов Proteobacteria, Firmicutes и Actinobacteria, однако при патологии эндометрия отмечалось значительное увеличение содержания Firmicutes в микробиоте эндометрия. Установлено, что при наличии полипа эндометрия преобладали бактерии Lactobacillus, Gardnerella, Bifidobacterium, Streptococcus и Alteromonas и наблюдалось снижение содержания микроорганизмов рода Pseudomonas по сравнению с микробиотой пациенток группы контроля [4].
Исследование T.F. Tatarchuk и D.G. Herman посвящено изучению взаимоотношения микробиоты эндометрия с микробиотой влагалища и цервикального канала при полипах и микрополипах эндометрия, подтвержденных при гистологическом исследовании. Важным результатом данного исследования является изменение взгляда на высокое содержание лактобактерий в микробиоте эндометрия у женщин без гинекологических заболеваний. Авторы отметили, что при полипах эндометрия у 63% исследованных женщин выявлено большое количество лактобактерий, в то время как у женщин группы контроля этот показатель составлял 23%. При оценке взаимоотношения состояний микробиоты эндометрия и микробиоты влагалища и цервикального канала установлено, что наличие инфекционных процессов во влагалище и цервикальном канале не связано с образованием полипов эндометрия, однако отмечено частое выявление вируса герпеса 6-го типа, а также штаммов высокого риска вируса папилломы человека у пациенток с полипом эндометрия по сравнению с пациентками контрольной группы [22].
Результаты исследований указывают на изменения микробиоты матки у пациенток с полипом эндометрия. Однако до сих пор не выяснено, вызывает ли полип эндометрия изменения в микробиоте эндометрия или изменения микробиоты эндометрия вызывают рост полипов. Следовательно, роль микроорганизмов в развитии полипа эндометрия неизвестна. Поскольку результаты не являются окончательными, целесообразно провести специальное исследование для выяснения роли конкретных видов микроорганизмов в развитии полипа эндометрия, в том числе посредством активации воспалительных путей и других молекулярных механизмов с применением NGS.
Роль микробиома в этиопатогенезе гиперплазии эндометрия и рака эндометрия
Гиперплазия эндометрия — это патологический процесс в слизистой оболочке матки, характеризующийся пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения [23] в результате эстрогенной стимуляции ткани эндометрия при относительном дефиците уравновешивающих эффектов прогестерона [24]. Этот дисбаланс в гормональной среде можно наблюдать при ряде состояний, возникших по причине экзогенного или эндогенного избытка эстрогена. Неравномерный рост эндометрия приводит к аномальному соотношению железистой структуры и стромы и представляет собой континуум спектра изменений в эндометрии [25]. Он включает в себя различных степеней гистопатологические изменения и атипии в клетках эндометрия. Гиперплазия эндометрия без своевременного лечения может привести к развитию злокачественных заболеваний эндометрия. По своим воспалительным характеристикам гиперплазия эндометрия может быть связана с изменениями микробиоты [26].
M.R.S. Walther-António и соавт. в своем исследовании определили преобладание бактерий родов Parabacteroides и Capnocytophaga у пациенток с гиперплазией эндометрия. Поскольку их структура и α-разнообразие отличались от таковых в контрольных группах и были приближены к микробиоте у пациенток с онкологическими заболеваниями, авторы предположили, что это бактериальное сообщество представляет собой переход к микробиоте, связанной с раком эндометрия, и, следовательно, участвует в ранних стадиях канцерогенеза. В исследование включены пациентки в постменопаузе с диагнозом рака эндометрия, которым при гистерэктомии проводили секвенирование участков V3—V5 гена 16S рРНК в эндометрии, влагалище, шейке матки, маточных трубах и яичниках. Микробиота эндометрия у больных онкологического профиля имеет специфическую структуру с высоким разнообразием и доминированием Bacteroides (Bacteroidetes) и Faecalibacterium (Firmicutes). Напротив, в эндометрии женщин контрольной группы преобладали Staphylococcus, Blautia (Firmicutes) и Parabacteroides (Bacteroidetes) [26].
При изучении микробиоты эндометрия женщин на различных стадиях рака эндометрия обнаружены изолированные микроорганизмы Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacteroides distasonis и Prevotella bivia, что отличалось от микробиоты женщин контрольной группы, которая включала бактерии Staphylococcus epidermidis, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecalis. Доказано потенциальное участие канцерогенных метаболитов (масляной и валериановой кислот), которые вырабатываются бактериями и стимулируют рост клеток при раке эндометрия [27].
Проведенное в 2021 г. исследование, основанное на секвенировании участков V3—V4 гена 16S рРНК (платформа Illumina HiSeq), показало, что Micrococcus (тип Actinobacteria) является наиболее распространенным микроорганизмом у пациентов с раком эндометрия по сравнению с пациентами с доброкачественными новообразованиями матки. Обнаружено, что при наличии в микробиоте Micrococcus наблюдалось увеличение уровня IL-6 (белок и мРНК) и IL-7 (мРНК), которые являются воспалительными маркерами, связанными с патофизиологией рака эндометрия. Это открытие подтверждает гипотезу о связи между дисбиозом эндометрия и воспалением при раке эндометрия. Однако сложно определить, являются ли обнаруженные бактерии причиной или следствием рака эндометрия [28].
Схематическое изображение микробиоты эндометрия при гинекологических заболеваниях представлено на рис. 2 на цв. вклейке.
Рис. 2. Схематическое изображение микробиоты эндометрия при гинекологических заболеваниях.
Заключение
Несмотря на распространенность гинекологических заболеваний и развитие современной науки и диагностики, нет единых данных об этиопатогенезе полипа эндометрия, гиперплазии и рака эндометрия. Существует большое количество теорий, характеризующих патологические процессы, происходящие в эндометрии, однако пусковой механизм развития данных заболеваний до сих пор неизвестен. В последние годы активно изучается роль микробиома в развитии инфекционных и неинфекционных заболеваний. В процессе совершенствования лабораторной диагностики становится возможным более детальное изучение микробиоты эндометрия. В данном обзоре представлены актуальные исследования, посвященные изучению состава нормальной микробиоты и ее изменения при различных заболеваниях, в том числе при полипе эндометрия, гиперплазии и раке эндометрия. В настоящее время нет данных, определяющих роль и значение микробиоты в развитии гинекологических заболеваний. С чего же все начинается? Измененная микробиота стимулирует развитие патологических изменений в эндометрии или пораженный эндометрий способствует видовой перестройке микробиоты? Измененный микробиом является этиологическим фактором развития заболеваний эндометрия или его следует воспринимать как фактор высокого риска развития гинекологических заболеваний? Чтобы ответить на эти и многие другие вопросы, необходимо дальнейшее изучение микробиоты эндометрия в норме и при патологии. Результаты могут иметь большую практическую значимость и послужить в качестве диагностического инструмента для подбора комплексной терапии ряда гинекологических заболеваний.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.