Мигрень — одна из наиболее распространенных форм первичных головных болей (ГБ), поражающая лиц молодого и среднего возраста, влияющая на их трудоспособность и приводящая к серьезным социально-экономическим последствиям [1—3].
Распространенность мигрени в России существенно превышает показатели большинства стран мира, и за 1 год составила 20,8% [4]. Традиционно применяемые методы лечения мигрени являются дорогостоящими и не всегда достаточно эффективны, поэтому актуален поиск новых подходов к решению данной проблемы.
Более 20 различных заболеваний коморбидны мигрени, из них наиболее частыми являются желудочно-кишечные расстройства [5], что обосновывает предположение о значимой роли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и его дисфункции в патогенезе данной головной боли. Показано, что частота мигрени при многих заболеваниях ЖКТ (инфекции Helicobacter pylori, синдроме раздраженного кишечника, целиакии, воспалительных заболеваниях кишечника, болезни Крона, язвенном колите, гастропарезе и пр.) превышает частоту в общей популяции [6—11].
Связь между мигренью и расстройствами ЖКТ позволяет предположить роль алиментарного фактора в провокации мигренозных приступов. Еще 60 лет назад G. Selby и J. Lance отметили, что приступы мигрени у значительной части пациентов провоцируются продуктами питания [12]. Наиболее частыми триггерами мигрени считаются такие факторы, как прием алкоголя (особенно красного вина) и употребление ряда пищевых продуктов: шоколада, сыра, орехов, переработанного мяса, глутамата натрия, аспартама, жирной пищи, копченостей, куриной печени, авокадо, цитрусовых, кофеинсодержащих напитков и др. [13, 14].
Пищевая непереносимость (гиперчувствительность) включает все побочные реакции на пищевые продукты и подразделяется на пищевую аллергию и неаллергические реакции на пищу. Пищевая аллергия развивается посредством иммунных механизмов реагирования на пищевые продукты: реакции немедленного и замедленного типов, основанные на выработке антител IgE, IgG, IgM против пищевых аллергенов, и на взаимодействии аллергена с макрофагами и Th1-лимфоцитами, стимулирующими клеточный иммунитет. Пищевая непереносимость неаллергического типа протекает без участия иммунной системы, она может быть вызвана патологией ЖКТ (например, синдромом раздраженного кишечника) или ферментопатиями, псевдоаллергическими реакциям при употреблении продуктов, богатых тирамином, гистамином и многими другими факторами.
Среди аллергических реакций IgG-зависимая реакция встречается часто, однако трудно диагностируется и плохо поддается терапии. Это реакция замедленного типа — симптомы пищевой аллергии развиваются как минимум через 2 ч, а чаще — спустя несколько дней после приема определенных продуктов, поэтому пациенту трудно связать ее с каким-либо определенным продуктом. Проявления таких аллергических реакций очень разнообразны и могут провоцировать развитие множества различных симптомов или заболеваний, в том числе ГБ.
Роль пищевой непереносимости как провоцирующего мигрень фактора в настоящее время активно изучается [15—17]. Исследуется связь мигрени с пищевой аллергией по замедленному типу с помощью определения повышения титров иммуноглобулина G (IgG подтип 4) к различным продуктам питания с применением метода иммуно-ферментного анализа (ELISA) [18]. Считается, что аллергические реакции, опосредованные пищевыми специфическими IgG, могут вызывать хроническое асептическое воспаление во многих системах организма [19], в том числе в нервной системе [20]. Обнаружено, что содержание IgG4 у пациентов с мигренью значительно повышено [21—25]. В этих работах назначение элиминационной диеты, основанной на исключении продуктов, вызывающих повышение IgG4, приводило к значительному снижению частоты и тяжести приступов мигрени, что свидетельствует о наличии связи мигрени с пищевой аллергией по замедленному типу. Обсуждается предложение использовать IgG4 в качестве биомаркера для идентификации продуктов, связанных с усилением воспалительной реакции in vivo, которая играет решающую роль в патогенезе мигрени [26, 27].
Итак, на сегодняшний день полученные в исследованиях данные указывают на наличие связи между патологией ЖКТ, пищевой непереносимостью и мигренью, дальнейшее изучение данного вопроса может помочь в разработке новой профилактической терапии ГБ.
Цель исследования — оценить влияние пищевой аллергии замедленного типа на течение мигрени.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 70 пациентов (9 мужчин и 61 женщина в возрасте от 21 года до 56 лет, средний — 39±8,4 года) с мигренью. Длительность заболевания составила 15—25 лет, у 52 (74%) пациентов отмечалась мигрень без ауры и у 18 (26%) — с аурой. Все пациенты для купирования приступов мигрени использовали нестероидные противовоспалительные препараты и триптаны, профилактической терапии не получали.
Критерии включения: мигрень с аурой или без нее (МКГБ-3) [12], возраст 18—65 лет на момент включения, подписанное информированное согласие, способность и готовность выполнять процедуры исследования на всем его протяжении.
Критерии невключения: любые другие ГБ, беременность и лактация, органическая патология головного мозга, острые или обострения хронических заболеваний ЖКТ и/или верхних дыхательных путей, заболевания зубов и полости рта, травмы и операции головы и шеи в анамнезе, онкологические, психические и другие заболевания, которые могли помешать исследованию.
Набор пациентов проводился в Клинико-диагностическом центре МЕДСИ на Красной Пресне, Москва. Все исследования пациентов с мигренью проводились в межприступном периоде.
Клинико-неврологическое исследование включало анализ жалоб и анамнестических данных; дневник ГБ [13] с оценкой частоты, интенсивности ГБ по ВАШ от 0 до 10 баллов, частоты использования анальгетиков; стандартный неврологический осмотр.
Оценка влияния мигрени на повседневную активность и трудоспособность (за последние 3 мес) проводилась с помощью шкалы оценки мигрени (MIDAS — Migraine Disability Assessment) [14]: 0—5 баллов — I степень тяжести, малая интенсивность боли и отсутствие или минимальное снижение повседневной активности; 6—10 баллов — II степень, умеренная/выраженная боль и незначительное ограничение повседневной активности; 11—20 баллов — III степень, сильная боль и выраженное ограничение повседневной активности; ≥21 баллов — IV степень, сильная боль и значительное снижение повседневной активности.
Микробиологическое исследование мазка с задней стенки ротоглотки включало качественный и количественный анализ состава микробиоты (57 микроорганизмов, включая грибы и вирусы) методом масс-спектрометрии микробных маркеров, разработанным проф. Г.А. Осиповым и соавт. [28—30]. Метод основан на определении уровней биохимических маркеров (молекул высших жирных кислот, альдегидов, спиртов), обладающих индивидуальной специфичностью для каждого микроорганизма, с последующим пересчетом на количество микробных клеток на грамм биоматериала (105 кл./г образца).
Иммуноферментный анализ с определением в сыворотке крови содержания специфических антител IgG4 к пищевым аллергенам (оценка пищевой непереносимости или пищевой аллергии замедленного типа) [27] выполнялся в лаборатории ООО «Фидес Лаб» (Москва); титр IgG4 считался нормальным при уровне ≤15 к Ед/л, повышенным — 16 Ед/л и более; применялись следующие пищевые панели:
— молочные (лактоза) — молоко коровье, сыр;
— злаковые (глютен) — пшеница, рожь, овес;
— мясные — куриное и говяжье мясо;
— яйца (животный белок) — яйцо куриное белок и желток, яйцо перепелиное;
— пасленовые — картофель, баклажаны, красный сладкий перец;
— кофе.
Исследование одобрено локальным независимым Этическим комитетом при образовательном частном учреждении дополнительного профессионального образования «Институт междисциплинарной медицины», протокол №68 от 11.01.22.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием стандартных процедур и дополнительных пакетов среды R (2022) [31]. Для анализа связи между показателями рассчитывали критерий Спирмена (rs), реализованный в пакете pspearman [32]. Оценка статистической значимости различий между группами проводилась с использованием непараметрических критериев Манна—Уитни и Уилкоксона. Результаты считались статистически значимыми при значениях p<0,05. Все графики и диаграммы построены с использованием пакетов ggplot2 и ggstatsplot [33, 34].
Результаты
Анализ частоты приступов мигрени в месяц по дневникам ГБ пациентов показал, что среднее количество дней с мигренью составило 9,3±5,7, эпизодическая мигрень (<15 дней, в среднем 6,8±3,3 дня) отмечалась у 53 человек, хроническая (≥15 дней, в среднем 17,3±4,0 дня) — у 17.
Количество доз препаратов, купирующих ГБ, в общей группе пациентов составило 10,2±7,3 в месяц. По шкале MIDAS средний суммарный балл составил 46,0±30,5 (максимальная — IV степень по шкале, свидетельствующая о наличии сильной боли и значительном нарушении повседневной активности), а количество пропущенных рабочих дней — 2,7±2,3 в месяц. Средняя интенсивность боли по шкале ВАШ была 9,1±1,4 балла, при этом у 87% пациентов наблюдалась сильная (от 7 до 10 баллов) боль, у 11% — умеренная (от 4 до 6 баллов), у 1% — слабая (от 1 до 3 до баллов). В группе пациентов (n=17) с хронической мигренью средняя интенсивность боли по шкале ВАШ в момент приступа составила 9,6±0,9 балла; средний суммарный балл по MIDAS — 61,3±20,0, количество пропущенных рабочих дней — 17,6±4,17 в месяц, количество доз препаратов, купирующих ГБ, — 18,4±6,8.
Практически у всех обследованных пациентов с мигренью обнаружены повышенные титры специфических антител IgG4 к коровьему молоку (лактоза), пшеничной муке (глютен), белку и желтку куриного яйца, перепелиному яйцу, говядине, картофелю, сладкому перцу и кофе (табл. 1).
Таблица 1. Титры специфических антител IgG4 к пищевым аллергенам наиболее часто употребляемых продуктов
| Аллерген | Число пациентов с уровнями титров IgG4 | ||||
| 0—15 кЕд/л | 16—50 кЕд/л | 51—150 кЕд/л | 151—500 кЕд/л | >500 кЕд/л | |
| Молоко коровье | 1 | 8 | 43 | 8 | — |
| Пшеничная мука | — | 19 | 43 | 3 | — |
| Ржаная мука | 2 | 42 | 21 | — | — |
| Овес | 13 | 51 | 1 | — | — |
| Белок куриного яйца | — | 17 | 16 | 16 | 13 |
| Желток куриного яйца | — | 25 | 21 | 16 | — |
| Яйцо перепелиное | — | 28 | 25 | 9 | — |
| Говядина | — | 48 | 14 | — | — |
| Мясо курицы | 14 | 22 | 26 | — | — |
| Картофель | — | 7 | 44 | — | — |
| Перец сладкий | — | 10 | 38 | 3 | — |
| Кофе | — | 6 | 44 | — | — |
У 48,5% (n=30) пациентов уровни IgG4 превышали 150 кЕд/л (см. табл. 1), т.е. определялось выраженное повышение минимум по 1 аллергену: коровье молоко — у 13%, пшеничная мука — у 5%, белок куриного яйца — у 47%, желток куриного яйца — у 26%, яйцо перепелиное — у 15%, перец сладкий — у 6%.
У 29% (n=20) пациентов наблюдалось максимальное повышение титров IgG4 (>150 кЕд/л) сразу к нескольким пищевым аллергенам (у всех одним из аллергенов был белок куриного яйца): к 2 аллергенам — у 9, к 3 — у 8, к 4 — у 2, к 5 — у 1.
Корреляционный анализ, проведенный в общей группе пациентов, не показал связь между титрами IgG4 к продуктам и частотой и выраженностью мигрени по дневнику ГБ, ВАШ и MIDAS, однако у 17 пациентов с хронической мигренью была найдена достоверная прямая корреляционная связь между баллами шкалы ВАШ (в момент приступа) и титрами специфических антител IgG4 к аллергенам пшеничной муки (p=0,0046, rs=0,7) и овса (p=0,0066, rs=0,68).
Корреляционный анализ титров специфических IgG4 на пищевые аллергены с маркерами микробиоты ротоглотки показал достоверные связи с рядом патогенных и условно-патогенных микроорганизмов (табл. 2). Необходимо подчеркнуть, что повышение титров специфических антител IgG4 к аллергенам пшеничной муки (прямо коррелирующие с высокими значениями по шкале ВАШ у пациентов с хронической мигренью) прямо зависело от повышения концентрации патогенных вирусов Herpes spp.,Эпштейна—Барр (см. рисунок), микроскопических грибов и кампестерола, кроме того, наблюдалась отрицательная зависимость с концентрацией плазмалогенов и патогенных бактерий Blautia coccoides, Clostridium perfringens.
Таблица 2. Связь титров IgG4 на аллергены исследуемых продуктов с патогенной микробиотой ротоглотки при мигрени
| Титры IgG4 к аллергенам (кЕд/л) | Микроорганизмы (105 кл./г) | rs (p) |
| Молоко коровье | Clostridium hystolyticum/Str. Pneumonia | 0,29 (0,025) |
| Clostridium perfringens | –0,32 (0,015) | |
| Плазмалогены | –0,29 (0,03) | |
| Пшеничная мука | Blautia coccoides | –0,33 (0,01) |
| Clostridium perfringens | –0,27 (0,03) | |
| Herpes spp. | 0,29 (0,02) | |
| Вирус Эпштейна—Барр | 0,46 (0,0002) | |
| Микроскопические грибы, кампестерол | 0,39 (0,0016) | |
| плазмалогены | –0,37 (0,0029) | |
| Ржаная мука | Clostridium spp. (группа C. tetani) | –0,29 (0,02) |
| Мясо курицы | Helicobacter pylori | 0,29 (0,02) |
| Картофель | Streptococcus mutans | –0,29 (0,04) |
| Herpes spp. | –0,38 (0,007) | |
| Цитомегаловирус | –0,30 (0,04) | |
| Перец сладкий | Clostridium hystolyticum/Str. pneumonia | 0,30 (0,034) |
| Эпштейна—Барр вирус | 0,30 (0,036) |
Взаимосвязь концентраций патогенных вирусов (а, б) и микроскопических грибов (в) ротоглотки с титрами IgG4 на аллергены пшеницы у пациентов с мигренью.
Обсуждение
В нашей работе с помощью метода иммуноферментного анализа были обследованы 70 пациентов с мигренью. У всех были обнаружены повышенные титры специфических антител IgG4 к ряду пищевых аллергенов: коровьего молока (лактоза), пшеничной муки (глютен), белка и желтка куриного и перепелиного яйца, говядины, картофеля, сладкого перца и кофе, что подтверждает результаты более ранних работ [26, 27], в которых у пациентов с мигренью также обнаруживалось повышение IgG4 к схожему спектру пищевых продуктов [22, 25]. Причем у 26% наших пациентов наблюдалось повышение титров IgG4 — >150 кЕд/л (при норме 0—15) сразу к нескольким пищевым аллергенам, и надо отметить, что у всех обследованных одним из аллергенов был белок куриного яйца.
В ряде исследований [20, 27] высказывается предположение о негативном влиянии пищевой аллергии замедленного типа на тяжесть мигрени, которое основывается на положительном эффекте элиминационных диет. K. Alpay и соавт. [22] с помощью двойного слепого исследования показали, что исключение из пищевого рациона сенсибилизирующих продуктов приводит к уменьшению количества дней и количества приступов мигрени. В нашей работе для определения связи частоты и выраженности ГБ с титрами IgG4 к пищевым аллергенам был проведен корреляционный анализ в общей группе пациентов с мигренью. Связи между титрами специфических IgG4, частотой мигрени и выраженностью ГБ по дневнику ГБ, ВАШ и MIDAS выявлено не было. Однако при изучении отдельно группы пациентов (n=17) с хронической мигренью была установлена достоверная прямая корреляционная связь между баллами шкалы ВАШ и титрами IgG4 к аллергенам пшеничной муки, что свидетельствует о прямой связи между непереносимостью пшеницы (в меньшей степени — овса) и интенсивностью боли при хронической мигрени. Поскольку у наших пациентов не было очевидных клинических проявлений целиакии, диагностика этого заболевания не проводилась, однако можно предположить, что в нашей группе с хронической мигренью имелись люди со стертой формой данного заболевания. О связи целиакии и мигрени неоднократно упоминалось, и для объяснения этой ассоциации было предложено несколько механизмов, связанных с осью кишечник—мозг, в том числе влияние хронического воспаления и модуляции кишечной иммунной среды микробиотой [8, 35].
В ряде зарубежных [6—11] и российских [5] исследований, в том числе в нашей предыдущей работе [36], показано, что заболевания ЖКТ высококоморбидны мигрени, ГБ провоцируется диетическими факторами [12—14] и уменьшается при назначении элиминационных диет [21—25], что может быть связано с пищевой непереносимостью [15—17] и воспалительными реакциями [19, 20]. Это позволяет предполагать определенную роль дисфункции ЖКТ в патогенезе мигрени. Для подтверждения данной теории нами проанализированы связи титров IgG4 к аллергену пшеничной муки с концентрацией микроорганизмов ротоглотки: патогенных, условно-патогенных и нормальной флоры (определенной с помощью метода масс-спектрометрии микробных маркеров) и установлена прямая связь между повышением титров IgG4 и повышением количества вирусов группы герпеса (вирусов простого герпеса), вируса Эпштейна—Барр вируса, а также микроскопических грибов. Кроме того, повышение IgG4 к аллергенам пшеницы было связано со снижением концентрации плазмологена, полезного метаболита микробного происхождения, и снижением концентрации ряда бактерий. Таким образом, нами впервые установлено, что повышение концентрации IgG4 к аллергенам пшеницы, с одной стороны, связано с усилением интенсивности хронической мигрени, с другой — с перераспределением состава микробиома ЖКТ в пользу ряда вирусов и грибов и снижения представленности ряда бактерий и полезного микробного метаболита. О влиянии герпетической инфекции на мигрень сообщалось и ранее. B. Napier и соавт. [37] показали эффективность противовирусных препаратов фамцикловира и целекоксиба (оба препарата обладают прямой противовирусной активностью в отношении вируса простого герпеса, ВПГ) при лечении мигрени, предполагая, что мигрень может быть обусловлена реактивацией латентного ВПГ, находящегося в ганглии тройничного нерва.
Выявленные нами повышение специфических IgG4 на пищевые аллергены у большинства пациентов с мигренью и связь с дисбактериозом полости рта у пациентов с наиболее тяжелой, хронической, мигренью демонстрируют роль пищевой аллергии замедленного типа как фактора, влияющего на течение мигрени. Аллергическая реакция замедленного типа, опосредованная IgG, вызывает выделение воспалительных цитокинов. Хроническое асептическое воспаление в различных органах [27], в частности в ЦНС, ведущее к активации тройничного нерва и развитию мигрени [20—24], согласно нашему исследованию, способствует трансформации эпизодической мигрени в хроническую форму. В ЖКТ замедленная аллергическая реакция приводит к прогрессированию ряда заболеваний ЖКТ, например синдрома раздраженного кишечника, воспалительных заболеваний кишечника, целиакии и др. [38]. Такой общий патогенетический механизм может объяснять высокую коморбидность мигрени и заболеваний ЖКТ, о которой сообщается в ряде работ [10—15].
Заключение
Полученные нами результаты указывают на возможность разработки нового подхода к терапии ГБ, основанного на совместном назначении элиминационной диеты и биологически активных препаратов, нормализующих микрофлору ротоглотки и ЖКТ в целом, а также местных антисептиков и растительных адаптогенов с противовирусным действием. Мы полагаем, что тестирование пищевой чувствительности IgG4 (метод ИФА) может оказаться полезным инструментом для практикующих врачей и пациентов, испытывающих симптомы мигрени, для подбора элиминационной диеты, а метод масс-спектрометрии микробных маркеров поможет выявить нарушения в микробиоме и скорректировать их с помощью правильного подбора про-, пре- и метабиотиков. Такой комплексный персонализированный подход позволит повысить эффективность лечения мигрени, уменьшить частоту и интенсивность приступов, количество потребляемых триптанов и анальгетиков и, как следствие, улучшить состояние ЖКТ у больных мигренями.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.