В условиях демографического старения населения одна из современных тенденций в медицине — возникновение у больного нескольких заболеваний одновременно, что сказывается на качестве и продолжительности жизни. Таким образом, при диагностике и лечении основного заболевания необходимо учитывать сочетание (коморбидность) других хронических неинфекционных заболеваний, так как это состояние вносит существенный вклад в прогноз пациентов. Другими словами, на фоне повышения эффективности профилактики и лечения острых и хронических заболеваний неотъемлемой задачей врача становится не только сохранение здоровья пациента, но и поддержание его качества жизни на надлежащем уровне.

За последние годы возросло число исследований, посвященных особенностям диагностики и лечения сочетанной/коморбидной патологии, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста [1]. Было показано, что если в возрасте 50—59 лет 36% пациентов имеют два—три заболевания, то в возрасте 60—69 лет у 40,2% пациентов обнаруживают до четырех—пяти заболеваний; в возрасте 75 лет и старше 65,9% имеют более пяти заболеваний [2].

Классическим примером коморбидности различных нарушений, имеющих патогенетическую связь, является метаболический синдром (МС) [3]. Во многих исследованиях доказана взаимосвязь МС с такими заболеваниями и синдромами, как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), инсулинорезистентность, сахарный диабет (СД) 2-го типа, эректильная дисфункция, гипогонадизм, нарушения липидного обмена. На фоне развития современной медицины в список заболеваний, ассоциированных с МС, добавляются все новые заболевания и синдромы, выявляются взаимодействия между болезнями, ассоциированными с МС, что приводит к снижению качества жизни населения. Так, одним из нарушений, ассоциированных с МС, являются симптомы нижних мочевых путей (СНМП). Наглядным примером заболеваний, приводящих к СНМП, является гиперплазия предстательной железы (ГПЖ), ГМП, недержание мочи. С учетом вышеуказанных тенденций зарубежные исследователи провели метаанализ 27 исследований с целью установить взаимосвязь ГМП с МС и его компонентами. Прямая взаимосвязь ГМП с МС не ярко выражена, однако была прослежена ассоциация ГМП с инсулинорезистентностью и ожирением [4]. Так как данных по взаимодействиям вышеописанных патологий недостаточно, проблема является актуальной и требует более глубокого изучения.

ГМП в настоящее время рассматривают как симптомокомплекс, характеризующийся ноктурией с недержанием мочи или без такового и частым мочеиспусканием при отсутствии инфекционного поражения мочевых путей или иной патологии нижнего отдела мочевых путей.

ГМП в свою очередь включает три уродинамических понятия: идиопатическую детрузорную гиперактивность, нейрогенную детрузорную гиперактивность и ГМП без детрузорной гиперактивности [5]. При последней форме имеют место клинические проявления ГМП в виде ургентного и учащенного мочеиспускания, но при уродинамическом исследовании не выявляют непроизвольных сокращений детрузора. Согласно выводам данных авторов [6, 7], ГМП без детрузорной гиперактивности выявляют у 1/3— ½ всех пациентов с клинической формой ГМП. При этом доказано, что нейрогенная детрузорная гиперактивность является следствием неврологических и психических заболеваний. В ряде случаев причину спонтанных сокращений детрузора невозможно уточнить, и в таком случае имеет место идиопатическая детрузорная гиперактивность [8].

Как описано ранее [9], ГМП включает триаду основных симптомов: ургентное мочеиспускание, ургентное недержание мочи, учащенное дневное и/или ночное мочеиспускание. Могут встречаться как все три симптома, так и один или два. Все вышеуказанные проявления относятся к группе симптомов накопления нижних мочевыводящих путей [10]. Ургентность — это ключевой симптом ГМП: его определяют как жалобу на внезапный позыв к мочеиспусканию императивного характера, который очень сложно сдержать [11, 12]. Ургентное мочеиспускание можно охарактеризовать как состояние, когда позыв к акту мочеиспускания выражен настолько сильно, что пациенты не могут сдержать его хотя бы на некоторое время. Характерно, что ургентные позывы не являются преддверием каждого акта мочеиспускания. Также различают ургентное недержание мочи. Данный синдром характеризуется тем, что больной не в состоянии усилием воли подавить позыв к мочеиспусканию, что происходит непроизвольно сразу же после его возникновения [13]. Об учащенном мочеиспускании говорят в тех случаях, когда частота микций составляет более 8 раз в сутки [5].

ГМП довольно часто встречается в клинической практике и наблюдается примерно у 100 млн человек в мире. Результаты эпидемиологических исследований показали, что ГМП входит в группу наиболее распространенных заболеваний, по частоте встречаемости опережая такие патологические состояния, как СД, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, астму, остеопороз. По данным Международного общества по удержанию мочи (ICS; International continence society), эти симптомы есть у 17% взрослого населения Европы [14]. ГМП встречается одинаково часто у женщин и мужчин, а распространенность увеличивается с возрастом. Так, заболеваемость ГМП среди мужчин в общей популяции в зависимости от возраста составляет от 10 до 26%, а среди женщин данный показатель достигает 47%. Крупные эпидемиологические исследования по распространенности ГМП в нашей стране не проводились, но согласно данным многоцентрового исследования UREPIK, распространенность недержания мочи среди мужчин составляла 16,3%, а в женской популяции достигала 58%. В то же время отмечено, что за помощью к специалисту обращаются не более 30% пациентов [15]. Так, из 7048 опрошенных мужчин 16% сообщили о наличии симптомов ГМП, 12% — о наличии симптомов ГПЖ. При этом у 9% пациентов имели место как симптомы ГМП, так и проявления ГПЖ. У 1/3 мужчин с симптомами ГМП отмечали ургентное недержание мочи [16].

Патогенетические механизмы ГМП в настоящее время объясняют двумя теориями: нейрогенной и миогенной. Согласно нейрогенной теории развития ГМП данное состояние является следствием повышенной афферентной активности либо снижения контроля за накопительной функцией мочевого пузыря со стороны центрального и периферического отделов нервной системы. Подтверждением данной теории служит тот факт, что вследствие функциональной (детрузорно-сфинктерная диссинергия) инфравезикальной обструкции, а также при отдельных заболеваниях нервной системы отмечается активация так называемых С-рецепторов мочевого пузыря, что в последующем приводит к спонтанным сокращениям детрузора.

Миогенная теория развития ГМП основывается на том, что причиной патологической повышенной активности детрузора являются морфологические изменения в его миоцитах. Имеет место структурное нарушение межклеточных соединений, которые выступают в качестве проводящих путей. Сокращения отдельных миоцитов (спонтанные под воздействием нервных импульсов) в последующем могут привести к суммации сокращений значительного количества мышечных клеток. В результате этого развивается непроизвольное сокращение детрузора в фазу наполнения [17].

По данным исследований, у части пациентов наблюдают идиопатическую детрузорную гиперактивность, а у других ГМП развивается вследствие органических заболеваний центрального и периферического отделов нервной системы. Так, с нейрогенной детрузорной гиперактивностью ассоциированы следующие заболевания нервной системы: болезнь Альцгеймера, перенесенные нарушения мозгового кровообращения, болезнь Паркинсона, опухоли мозга, рассеянный склероз, повреждения и травмы спинного мозга и другие вертеброгенные патологии. Основным проявлением служит императивное недержание мочи. Также в настоящее время изучается роль наследственных факторов, при этом в ряде современных исследований доказано наличие генетических изменений у лиц с проявлениями ГМП.

Тем не менее необходимо признать, что в подавляющем большинстве случаев ГМП развивается на фоне гипоксии детрузора, что является одним из звеньев патогенеза ГМП — нарушения микроциркуляции в стенке мочевого пузыря [18]. Замедление тока крови в мелких сосудах мочевого пузыря обусловливает прогрессирующую ишемию тканей, в том числе зоны интрамуральных ганглиев. В последующем усугубление нарушений нервно-мышечной передачи приводит к развитию так называемой денервации детрузора или денервационному синдрому, который характеризуется исчезновением концевой пластинки на мышечном волокне, где сосредоточен весь холинергический аппарат, и замещением ее ацетилхолиновыми рецепторами на всем протяжении мышечного волокна. Ожидаемо развивается постсинаптическая гиперчувствительность к ацетилхолину, что в свою очередь приводит к гиперактивности детрузора [19].

Хронические осложнения СД (полинейропатия) и МС являются важными предикторами дисфункции мочевого пузыря. Также дисфункция мочевого пузыря — широко распространенное осложнение СД 2-го типа у женщин [19, 20]. В турецком университете Риз проведено исследование, МС диагностировали у 201 (64%) из 313 женщин с ГМП и у 73 (35%) из 208 без ГМП. Различия между группами статистически достоверны. При многофакторном анализе было показано достоверное повышение риска ГМП в 2,5 раза у женщин с МС, объяснением такой взаимосвязи может является наличие инсулинорезистентности у пациентов с М.С. Для оценки взаимосвязи ГМП с компонентами МС было проведено исследование, в ходе которого в группе пациентов с ГМП выявили достоверно более высокую окружность талии и индекс массы тела по сравнению с пациентами без ГМП (98,73 и 91,55 см; 31,37 и 27,71 кг/м² соответственно), а также достоверно более высокую частоту артериальной гипертензии (53 и 5%), более низкий уровень липопротеинов высокой плотности (52,75 и 57,25 мг/дл). Во время обсуждения возможных причин связи между МС и ГМП отмечена доказанность факта, что противовоспалительные цитокины и «миопатия» мочевого пузыря могут провоцировать гиперактивность детрузора. Также при ожирении наблюдают повышение внутрибрюшного давления и, как следствие, давления в полости мочевого пузыря, что приводит к нарушению его функции в результате длительного воздействия на нервные окончания органов малого таза [21]. Результаты последующих исследований [22] свидетельствуют о наличии корреляции между ГМП и ожирением.

Одним из компонентов коморбидности является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Для выявления взаимосвязи ХСН с ГМП было проведено исследование, в котором оценили СНМП у пациентов с ХСН. Выявлено, что у пациентов с ХСН был более высокий уровень баллов при оценке опросника для диагностики ГМП (OAB-q; Overactive Bladder Questionnaire) по сравнению с контрольной группой (4,6±3,6 против 3,4±3,1; р<0,001), а также у 34,1% пациентов с ХСН были умеренные/тяжелые симптомы (OAB-q не менее 6) [23].

Поскольку существует патогенетическая взаимосвязь ГМП с компонентами МС, необходимо учитывать при лечении пациента не только основное заболевание, но и сопутствующие нозологии, приводящие к значительному снижению качества жизни пациента.

Как было указано выше, несмотря на широкую распространенность ГМП в общей популяции, за помощью к врачу обращаются только 26—30% пациентов [24]. Это обусловлено тем, что многие лица с проявлениями ГМП по различным причинам (недостаточная информированность, стеснение и другие субъективные причины) не обращаются к специалисту и стараются приспособиться к возникшим трудностям, меняя свой привычный образ жизни. И, как следствие, отмечается выраженное снижение качества жизни у данной категории больных. Изнуряющие и непредсказуемые проявления заболевания делают невозможными длительные поездки и перелеты, пациенты не имеют возможности свободно встречаться с родственниками и близкими. Ночная поллакиурия приводит к нарушению сна и обострению хронических заболеваний нервной системы и ССЗ. Большие сложности испытывают работающие пациенты, которые вынуждены постоянно испытывать чувство стыда в обществе сотрудников. Все это приводит к депрессии и полной социальной дезадаптации пациентов, страдающих ГМП. В связи с этим очевидна необходимость повышения информированности и образования как самих пациентов, так и врачей первичного звена о симптомах и возможностях терапии данного состояния [25].

На сегодняшний день лечение ГМП включает:

— медикаментозные методы;

— немедикаментозные:

— тренировки мышц тазового дна;

— упражнения для тазовых мышц с использованием метода биологической обратной связи;

— проведение электрической стимуляции;

— хирургическое лечение.

Клиническими эффектами проводимой терапии являются:

— увеличение интервалов между мочеиспусканиями и уменьшение их частоты;

— уменьшение интенсивности императивных позывов;

— исчезновение непроизвольного мочеиспускания.

Фармакотерапия — один из самых распространенных методов лечения ГМП. Медикаментозное лечение применяют в качестве первичного метода для всех пациентов с ГМП. Цель патогенетической фармакотерапии — уменьшить и в дальнейшем купировать основные симптомы, что непосредственно приведет к улучшению уродинамических показателей: снижению активности детрузора, а также к увеличению функциональной емкости мочевого пузыря. Консервативное лечение данного заболевания заключается в применении лекарственных препаратов, эффектами которых являются повышение или снижение тонуса и сократительной способности детрузора, а также увеличение или уменьшение так называемого шеечно-уретрального сопротивления [26].

С учетом основных патогенетических теорий развития синдрома ГМП к препаратам базисной терапии относят антихолинергические препараты, которые были впервые предложены еще в начале прошлого столетия O. Langworthy. Данная группа препаратов фармакодинамически блокирует проведение импульсов в парасимпатических ганглиях, а также препятствует взаимодействию парасимпатического медиатора ацетилхолина с М-холинорецепторами (A. Diokno, J. Lapides, 1972).

К настоящему времени дифференцированы пять видов мускариновых рецепторов (М₁ — М₅), тогда как в детрузоре имеются только два — М₂ и М₃. Установлено, что стимуляция М₃-рецепторов вызывает сокращение самого детрузора, а воздействие на М₂-рецепторы приводит к опосредованному (через аденилатциклазу) ингибированию β₃-адренорецепторов. Данные механизмы заложены в основу действия антихолинергических препаратов, применение которых обеспечивает адекватное опорожнение мочевого пузыря [5, 27].

Стоит учитывать, что большинство из этих препаратов могут вызывать нежелательные явления, что обусловливает необходимость оценки специалистом пользы и риска применения данной группы препаратов. Так, антимускариновое действие обычно вызывает сухость во рту, сонливость, нарушения аккомодации, а также запоры. Следует избегать назначения препаратов пациентам с нарушенным оттоком мочи из мочевого пузыря (обструктивная уропатия), а также обструкцией кишечника, язвенным колитом, глаукомой и/или миастенией.

По результатам отдельных крупных многоцентровых рандомизированных исследований, пациенты, получающие М-холиноблокаторы, отмечают значительное уменьшение количества мочеиспусканий, эпизодов ургентности и недержания мочи [28, 29].

До недавнего времени так называемым «золотым стандартом» в лечении ГМП считали применение препарата оксибутинин (дриптан), который обладает антимускариновым, антиспазматическим и местным анестезирующим действием. Следует отметить, что на практике при использовании терапевтических доз наблюдались не все из вышеперечисленных свойств. Терапия оксибутинином требовала тщательного индивидуального подбора дозы, что занимало определенный промежуток времени. В этой связи в настоящее время препарат применяют редко, и он представляет больше исторический интерес.

Толтеродин (уротол, детрузитол) является первым препаратом, который был разработан целенаправленно для лечения больных с ГМП. Толтеродин — мощный конкурентный блокатор М₂— и М₃-холинорецепторов, расположенных в мочевом пузыре, а также слюнных железах. Препарат также блокирует кальциевые каналы и таким образом оказывает двойное воздействие на мочевой пузырь. За счет подобного двойного действия толтеродина и избирательности к специфическим М₂-холинорецепторам селективность толтеродина выше для мочевого пузыря, чем для слюнных желез, что показано в исследованиях. Данный факт объясняет, по-видимому, его лучшую переносимость и приверженность по сравнению с оксибутинином (дриптан). Высокая селективность толтеродина обеспечивает возможность длительного применения препарата и высокой комплаентности [30]. Рекомендуемая доза составляет 4 мг/сут в 2 приема. Для пациентов с нарушением функции печени и почек рекомендуемая доза составляет 50% от терапевтической.

Другим представителем M-холиноблокаторов, который применяют для лечения больных ГМП, является троспия хлорид. Это парасимпатолитик с периферическим, атропиноподобным, а также ганглионарным миотропным действием, по механизму схожий с папаверином. Установлено, что троспия хлорид отличается высоким сродством к М₁— и М₃-холинорецепторам. Троспия хлорид снижает тонус гладкой мускулатуры мочевого пузыря, расслабляет гладкую мускулатуру детрузора мочевого пузыря как за счет антихолинергического эффекта, так и вследствие прямого миотропного антиспастического влияния.

Дозу препарата подбирают индивидуально (от 30 до 90 мг/сут) в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания.

В настоящее время одним из применяемых препаратов для лечения ГМП является M-холиноблокатор — солифенацин. Солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором мускариновых рецепторов (М-холинорецепторов), преимущественно М₃-подтипа. При этом солифенацин имеет низкое сродство или не имеет его к другим рецепторам и ионным каналам.

Известно, что солифенацин более селективен в отношении мочевого пузыря, чем толтеродин и оксибутинин [31]. В результате высокой селективности и хорошей переносимости солифенацина отмечается его клиническая эффективность при длительном (не менее 1 года) применении [32]. Препарат назначают в дозе 5—10 мг однократно в течение суток.

Новая фармакологическая группа препаратов для лечения ургентного недержания мочи и ургентных позывов к мочеиспусканию — агонисты β₃-адренорецепторов. Представителем данной группы является мирабегрон. Существенное преимущество мирабегрона заключается в том, что он не вызывает типичных побочных эффектов (сухость во рту, запоры и повышение внутриглазного давления), присущих холинолитикам. Наиболее распространенными побочными явлениями в группе мирабегрона были артериальная гипертензия (7,3%), назофарингит (3,4%) и инфекция мочеполового тракта (3%), однако адреноопосредованные побочные эффекты мирабегрона мягкие и не имеют клинической значимости для исследований [33]. Мирабегрон назначают в дозе 50 мг/сут пациентам с ургентным недержанием мочи, но следует предупреждать их о возможных долгосрочных побочных эффектах, которые остаются неопределенными (уровень доказательности В). Мирабегрон может быть назначен пациентам, у которых применение холинолитиков неэффективно или дальнейшее применение холинолитиков затруднено из-за выраженности побочных эффектов. В то же время мирабегрон может быть назначен первичным пациентам с ГМП.

Следует отметить, что к настоящему времени в Российской Федерации не зарегистрированы такие М-холиноблокаторы, как дарифенацин, фезотеродин, имидафенацин.

Таким образом, МС, представляющий собой сочетание нескольких нарушений, ассоциирован с другими заболеваниями. Выявляют новые взаимосвязи, в частности установлена связь между МС и ГМП, осуществляемая через механизм гипоксии детрузора, — нарушение микроциркуляции в стенке мочевого пузыря. Хронические осложнения СД, такие как полинейропатия, являются важными предикторами возникновения дисфункции мочевого пузыря. Также дисфункция мочевого пузыря является широко распространенным осложнением у женщин с СД 2-го типа. Противовоспалительные цитокины и миопатия мочевого пузыря также могут провоцировать гиперактивность детрузора при наличии МС.

Основной причиной широкого распространения ГМП среди населения является низкая обращаемость пациентов за лечением. Качество жизни пациентов с ГМП значительно снижено, что приводит к депрессии и полной социальной дезадаптации пациентов.

Однако в арсенале врачей для лечения ГМП имеются современные и эффективные препараты, М-холинолитики и агонисты β₃-адренорецепторов, которые позволяют проводить длительную и относительно безопасную терапию.

В связи с этим необходимо повышать информированность как населения, так и врачей терапевтического профиля о симптомах и современных возможностях терапии данного заболевания с целью социальной адаптации и повышения качества жизни коморбидных пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

*Шарвадзе Георгий Гелаевич — к.м.н., с.н.с. лаб. по разработке междисциплинарного подхода в профилактике ХНИЗ ГНИЦ ПМ [Sharvadze GG, MD PhD]; адрес: 101990, Россия, Москва, Петроверигский пер., 10-3 [address: 10-3 Petroverigskiy per., Moscow, 101990, Russia]; https://orcid.org/ 0000-0002-8329-7203; eLibrary SPIN: 1756-3176; e-mail: giga@bk.ru

Марданов Баходир Умарович — к.м.н., старший научный сотрудник лаб. по разработке междисциплинарного подхода в профилактике ХНИЗ ГНИЦ ПМ [Mardanov BU, MD PhD]; https://orcid.org/ 0000-0002-8820-9436; e-mail: mb_sky@inbox.ru

Яндиева Роза Ахметовна — лаборант лаборатории по разработке междисциплинарного подхода в профилактике хронических неинфекционных заболеваний ГНИЦ ПМ [Yandieva RA]; https://orcid.org/0000-0003-1840-3898; e-mail: r_yandieva@list.ru

Мамедов Мехман Ниязи оглы — д.м.н., проф., зав. лаб. по разработке междисциплинарного подхода в профилактике ХНИЗ ГНИЦ ПМ [Mamedov MN, MD PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0001-7131-8049; e-mail: mmamedov@mail.ru