Введение

Климактерический период представляет собой естественное и необратимое угасание репродуктивной функции женского организма. Современные мировые демографические тенденции свидетельствуют об увеличение распространенности периода климактерия, что связано со старением женского населения. Так, по данным Департамента по экономическим и социальным вопросам ООН (World Population Aging Report 2013), число людей в возрасте 60 лет и старше увеличилось с 9,2% в 1990 г. до 11,7% в 2013 г. и продолжит увеличиваться до 21,1% к 2050 г. [1]. При этом с учетом большей продолжительности жизни среди женщин по сравнению с мужчинами становится очевидным, что стареющее население будет преимущественно женским. Так, уже в 2013 г. в возрастной группе 60 лет и старше насчитывались 85 мужчин на 100 женщин, а в возрастной группе 80 лет и старше — 61 мужчина на 100 женщин [1].

В среднем период наступления естественной менопаузы приходится на возраст 51,3 года и не меняется, несмотря на увеличение продолжительности жизни женщин [2]. Предполагается, что к 2025 г. средняя продолжительность жизни женщин достигнет 82 лет [2]. Таким образом, почти 1/3 жизни женщин будет приходиться на период после наступления менопаузы. Демографические тенденции в Российской Федерации идентичны общемировым, ожидаемая продолжительность жизни для женщин в России на 1 января 2018 г. составляла 77,06 года, при этом большинство (53%) женского населения России относились к возрастной группе 40 лет и старше [3].

Менопауза диагностируется ретроспективно, через 12 мес аменореи после последней спонтанной менструации [4]. Наступлению менопаузы предшествует период выраженной гормональной нестабильности с нерегулярным менструальным циклом, получивший название пременопаузы, начало которого приходится на 40—45 лет. Преодолев пременопаузальный период и период менопаузы, женщина вступает в период постменопаузы, продолжающийся до конца жизни.

Известно, что наступление менопаузы ассоциировано с появлением климактерических расстройств — клинических проявлений прогрессирующего дефицита эстрогенов, к числу которых относят вегетоневротические проявления, урогенитальные нарушения, дистрофические изменения кожи, а также с рядом обменно-эндокринных и гемодинамических нарушений, увеличивающих сердечно-сосудистые риски [5]. Так, распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в репродуктивном периоде составляет 8%, а в периоде климактерия увеличивается в несколько раз, составляя уже 53%, при этом риск развития артериальной гипертонии (АГ) возрастает в 2 раза, ишемической болезни сердца — в 3 раза, а инсульта — в 7 раз [5, 6]. С каждым последующим десятилетием жизни женщины частота смерти увеличивается т в 3—5 раз [5].

Менопаузальный метаболический синдром (ММС) — термин, широко использующийся в настоящее время для характеристики совокупности взаимосвязанных метаболических нарушений, развивающихся у женщин с наступлением менопаузы, который включает быстрое увеличение массы тела с развитием абдоминального ожирения (АО), инсулинорезистентность (ИР), АГ, гипергликемию и атерогенную дислипидемию [7, 8].

По разным данным, распространенность метаболического синдрома (МС) в постменопаузе оценивается на уровне 31—55% и заметно превышает аналогичные показатели у женщин в пременопаузе [2]. Результаты исследования Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) [9] показали, что заболеваемость МС прогрессивно возрастала в течение 6 лет до и 6 лет после наступления постменопаузы независимо от естественного старения и известных факторов риска ССЗ. При этом у почти 14% женщин в когорте SWAN (n=3300) МС развился в период постменопаузы. Также было отмечено, что различные периоды постменопаузы были ассоциированы с преобладанием отдельных компонентов МС. Так, у женщин в течение в течение первых 5 лет после наступления менопаузы был повышен риск АО и гипергликемии, у женщин с 5—9-летним «постменопаузальным стажем» был отмечен наиболее высокий риск развития АГ, а женщины с 10—14-летней продолжительностью постменопаузы обладали наибольшим риском гипертриглицеридемии [10].

Несмотря на достигнутые значительные успехи в понимании патофизиологии МС, многие его аспекты все же остаются неясными. Тем не менее абдоминальное ожирение и ИР признаются наиболее важными факторами патофизиологии МС и его отдельных компонентов [2, 7, 8]. АО рассматривается как ранний шаг в развитии дальнейших нарушений, связанных с МС, включая ИР. Развивающийся и прогрессирующий дефицит эстрогенов в менопаузе способствует перераспределению жировой ткани с накоплением центрального (висцерального) жира. Висцеральная жировая ткань, являясь источником различных провоспалительных и проатерогенных веществ, таких как адипоцитокины (лептин, резистин), воспалительные цитокины (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин 6), протромботические факторы (ингибитор активатора плазминогена 1), вазоконстрикторные факторы (ангиотензин II) способствует развитию эндотелиальной дисфункции, оксидативному стрессу, воспалительному каскаду цитокинов с возникновением атеросклеротических изменений и развитием ИР. Висцеральный жир, имея более высокую скорость липолиза, способствует повышению уровня свободных жирных кислот (СЖК), что также рассматривается как важный фактор в патофизиологии ИР и атеросклероза.

Прогрессирующий дефицит эстрогенов с одной стороны, АО и ИР с другой, способствуя дисбалансу между факторами, влияющими на вазодилатацию и вазоконстрикцию, приводят к увеличению сосудистого сопротивления, повышая артериальное давление (АД), как посредством развития эндотелиальной дисфункции, так и путем активирующего влияния на симпато-адреналовую (САС) и ренин-ангиотензин-альдростероновую системы (РААС) [2, 11]. В свою очередь, следствием активации САС является целый ряд нарушений, включающий усугубление ИР, повышение уровня СЖК, ангиотензина II, лептина, формируется так называемый патологический замкнутый круг, а в результате стабилизируются цифры повышенного АД, прогрессирует АО, ИР, растут сердечно-сосудистые риски.

В связи с вышеизложенным, становится очевидным, что терапия женщин в климактерическом периоде должна решать несколько задач и учитывать не только эффективность используемых лекарственных средств (ЛС), но и их безопасность в отношении множественных взаимосвязанных и взаимоусугубляющих метаболических нарушений. Так, основные требования, предъявляемые к выбору препаратов в отношении терапии АГ в это период жизни женщины, включают их высокую и надежную антигипертензивную эффективность с учетом патогенетических особенностей гипертонии в периоде климактерия (снижение активности САС, РААС, уменьшение реабсорбции натрия), хорошую переносимость (отсутствие побочных реакций и отягощающего влияния на климактерический синдром), метаболическую нейтральность (отсутствие влияния на углеводный и липидный обмен).

В контексте вышесказанного мы хотели бы привести пример использования эффективной комбинации антигипертензивной терапии у пациентки в постменопаузе с АГ, АО и другими компонентами ММС. В настоящей статье мы хотели бы сконцентрироваться на выборе антигипертензивной терапии у этой категории больных, в связи с чем вопросы гиполипидемической терапии и немедикаментозного лечения, которые являются обязательными компонентами профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, в ней не рассматриваются.

Клинический пример

Пациентка К., 58 лет, обратилась с жалобами на повышение АД до 155/95 мм рт.ст., головную боль, сердцебиение, повышенную потливость, иногда «ощущение жара», чувство беспокойства, раздражительность, сухость кожи и слизистых, увеличение массы тела.

Анамнез заболевания. Эпизоды повышения АД беспокоили пациентку в течение последнего года. При обследовании у нее была диагностирована «гипертоническая болезнь», на момент обращения женщина находилась на постоянной терапии фиксированной комбинацией (ФК) лозартана 100 мг + гидрохлортиазида 12,5 мг. Менопауза с 55 лет. С момента наступления менопаузы пациентка отмечала постепенное нарастание массы тела, на момент обращения масса тела увеличилась на 18 кг. Последние 1,5 года женщину беспокоили вазомоторные, психологические и дерматологические симптомы.

Анамнез жизни. Вредных привычек нет. Профессиональные вредности: отрицает. Наследственность по ССЗ не отягощена.

При объективном осмотре: состояние удовлетворительное. Рост составил 165 см, масса тела — 78 кг. Индекс массы тела (ИМТ) — 28,65 кг/см², окружность талии — 98 см. Кожные покровы обычной окраски, чистый. Отеков нет. Частота дыхания — 19 в минуту. При аускультации легких и сердца патологических изменений не выявлено. Частота сердечных сокращений (ЧСС) — 84 уд/мин, АД — 155/80 мм рт.ст. При пальпации — живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.

Результаты лабораторных и инструментальных методов обследования

Клинический анализ крови: без патологических изменений. Общий анализ мочи: без патологических изменений. Анализ мочи на микроальбуминурию: 28 мг/л (норма). Биохимический анализ крови: креатинин — 86 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (формула EPI) — 64 мл/мин/1,73 м², глюкоза натощак — 5,87 ммоль/л, общий холестерин (ОХ) — 6,67 ммоль/л, триглицериды (ТГ) — 2,79 ммоль/л, холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) — 4,01 ммоль/л, ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) — 1,21 ммоль/л, калий — 4,2 ммоль/л, мочевая кислота — 296 мкмоль/л.

Электрокардиограмма (ЭКГ): синусовый ритм, ЧСС — 82 уд/мин, отклонение электрической оси сердца влево. Суточное мониторирование ЭКГ: динамики сегмента ST, нарушений ритма и проводимости не выявлено. Суточное мониторирование АД (СМАД): среднедневное систолические АД (САД) — 146 мм рт.ст. (норма — менее 135 мм рт.ст.), среднедневное диастолическое АД (ДАД) — 91 мм рт.ст. (норма — менее 85 мм рт.ст.), средненочное САД — 141 мм рт.ст. (норма — менее 120 мм рт.ст.), средненочное ДАД — 84 мм рт.ст. (норма — менее 70 мм рт.ст.), индекс времени САД день 34%, индекс времени ДАД день — 36%, индекс времени САД ночь — 47%, индекс времени ДАД ночь — 32%, вариабельность САД день – 17 мм рт.ст., вариабельность ДАД день — 9 мм рт.ст., вариабельность САД ночь — 12 мм рт.ст., вариабельность ДАД ночь — 7 мм рт.ст. Эхокардиография: эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ).

Триплексное ультразвуковое исследование сонных артерий: кровоток по каротидным артериям на экстракраниальном уровне сохранен. Атеросклеротических бляшек в осмотренных сосудах не обнаружено. Гемодинамически значимых препятствий кровотоку по общим сонным артериям не обнаружено.

Заключение. На основе результатов обследования пациентке был установлен диагноз: Артериальная гипертония II стадии, 1-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) высокий.

Пациентке были даны рекомендации по изменению образа жизни, диете, разъяснена необходимость контроля АД. Была назначена терапия: ФК Телмисартан 80 мг + Гидрохлортиазид (ГХТЗ) 12,5 мг (Телсартан Н).

Комбинация блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) и диуретика является одной из рекомендованных для начальной терапии пациентов с неосложненной АГ, АГ с поражением органов-мишеней, в том числе с ГМЛЖ, с МС при этом приоритет для назначения имеют ФК антигипертензивных ЛС [12, 13]. Кроме того, назначение этой комбинации оправдано также и патогенетическими особенностями АГ в постменопаузальном периоде — активацией компонентов РААС и высокой чувствительностью к хлористому натрию со склонностью к отечному синдрому. Важную роль играет, кроме того, метаболическая нейтральность гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг, имеющая особое значение в условиях обменных нарушений, присутствующих у пациентки. Однако, учитывая то, что назначенная ранее ФК ангигипертензивных препаратов не привела к достижению целевых значений АД, рекомендованных пациентке (120—129/70—79 мм рт.ст.) [12, 13], вместо ФК лозартан 100 мг + ГХТЗ 12,5 мг была назначена ФК телмисартан 80 мг + ГХТЗ 12,5 мг (Телсартан Н).

Выбор телмисартана был обусловлен рядом причин. Телмисартан известен как родоначальник второго поколения БРА и один из наиболее известных и хорошо изученных препаратов этой группы. В 6-недельном проспективном рандомизированном открытом исследовании J. Neutel и соавт. [14] сравнение клинических эффектов ФК телмисартан 40 мг + ГХТЗ 12,5 мг (n=318), телмисартан 80 мг + ГХТЗ 12,5 мг (n=167) и лозартан 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг (n=320) показало статистически значимо более мощное антигипертензивное действие ФК телмисартана и ГХТЗ, в том числе по данным СМАД. Так, изменение среднесуточного ДАД по сравнению с исходным уровнем составило –12,0, –13,7 и –10,7 в группах телмисартана 40 мг + ГХТЗ 12,5 мг, телмисартана 80 мг + ГХТЗ 12,5 мг и лозартана 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг соответственно. Изменение среднесуточного ДАД по сравнению с исходным уровнем составило –18,7, –20,4 и –17,0 в группах телмисартана 40 мг + ГХТЗ 12,5 мг, телмисартана 80 мг + ГХТЗ 12,5 мг и лозартана 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг соответственно.

В исследовании Y. Lacourciеre и соавт. [15], объединившем данные двух 6-недельных проспективных рандомизированных открытых исследований с ослепленными конечными точками, сравнивавших комбинации телмисартан 40 мг + ГХТЗ 12,5 мг (n=485), телмисартан 80 мг + ГХТЗ 12,5 мг (n=356) и лозартан 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг (n=489) была выявлена тенденцию к лучшему контролю ДАД (среднесуточное ДАД<85 мм рт.ст.), ответу ДАД (ДАД<85 мм рт.ст. или снижение на 10 мм рт.ст. и более от исходного уровня) и САД (среднесуточное САД<130 мм рт.ст. или снижение на 10 мм рт.ст. и более от исходного уровня) в группе телмисартан 40 мг/ГХТЗ. Также было показано, что комбинация телмисартан 80 мг/ГХТЗ обеспечивала достоверно лучший контроль ДАД и ответ САД по сравнению с комбинацией лозартан/ГХТЗ.

Способность телмисартана оказывать выраженное активирующее влияние на рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом подтипа гамма, PPARγ-рецепторы (Peroxisome proliferator-activated receptors γ), позволяет препарату оказывать положительное воздействие сразу на несколько терапевтических мишеней. PPARγ-рецепторы представляют собой внутриклеточные рецепторы, взаимодействующие с гормонами и участвующие в регуляции метаболизма углеводов и липидов. Известно, что лиганды PPARγ-рецепторов повышают чувствительность тканей к инсулину, уменьшают уровень в крови ТГ, снижают риск развития атеросклероза, подавляют негативное воздействие повышенного АД на миокард и стенки сосудов, а также усиливают периферическую вазодилатацию [16, 17]. Таким образом, телмисартан, оказывая влияние на PPARγ-рецепторы, приобретает ряд дополнительных клинических свойств, имеющих важное значение в условиях метаболических нарушений. Кроме того, по способности активировать PPARγ-рецепторы телмисартан значительно превосходит других представителей группы (ирбесартан, кандесартан, валсартан, олмесартан, эпросартан, лозартан) [18—23].

Высокая клиническая антигипертензивная активность и предполагаемое положительное влияние на обменные нарушения, имеющиеся у пациентки, обосновали замену лозартана на телмисартан в составе ФК с ГХТЗ.

Через 2 нед на приеме пациентка сообщила о положительной динамике — уменьшении интенсивности головных болей при хорошей переносимости препаратов и отсутствии побочных эффектов. Объективно: АД — 135/85 мм рт.ст. (целевой уровень АД не достигнут), ЧСС — 78 уд/мин. Также пациентка указала на сохранение вазомоторных проявлений. С учетом положительной динамики снижения АД, не достигнувшего при этом целевых значений, а также сохраняющихся вазомоторных нарушений на фоне хорошей переносимости ранее назначенной терапии пациентке была проведена коррекция осуществляемого антигипертензивного лечения. К ФК телмисартан 80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг был добавлен моксонидин (Физиотенз) 0,4 мг 1 раз в сутки.

Решение о назначении моксонидина в состав комбинированной антигипертензивной терапии было обосновано увеличением активности САС, имеющим место в периоде климактерия с нарушением сосудистой регуляции, вазомоторными проявлениями, а также избыточной массой тела и метаболическими нарушениями, имеющимися у пациентки (дислипидемия, гипергликемия) [24, 25].

Моксонидин — препарат из группы агонистов имидазолиновых рецепторов (АИР) первого типа (I1-рецепторов) нового поколения, относится к антигипертензивным средствам центрального действия. Селективно стимулируя имидазолин-чувствительные рецепторы стволовых структур головного мозга (ростральный слой боковых желудочков), принимающих участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы, моксонидин способствует снижению периферической симпатической активности со снижением АД и общего периферического сосудистого сопротивления (при минимальном влиянии на ЧСС и сердечный выброс), уменьшению выделения адреналина из мозгового вещества надпочечников, улучшению электрической стабильности миокарда, уменьшению агрегации тромбоцитов [26, 27]. Снижение симпатического влияния способствует уменьшению СЖК, усилению метаболизма глюкозы и повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня ТГ, повышению ХС ЛПВП и уменьшению уровня ингибитора-1 активатора плазминогена. Таким образом, моксонидин (Физиотенз), реализуя основное антигипертензивное действие, разрывает «патологический замкнутый круг» (активация САС—АО—ИР), оказывая благоприятное действие сразу на несколько терапевтических мишеней: АГ, массу тела, ИР, углеводный и липидный обмен. Низкое сродство моксонидина к α₂-адренорецепторам обусловливает хорошую переносимость препарата с низким риском развития побочных эффектов.

На плановом приеме через 2 нед после коррекции терапии у пациентки наблюдалась положительная динамика: улучшение общего состояния, прекращение головных болей, снижение уровня тревожности; АД — 125/75 мм рт.ст. (достигнут целевой уровень 120—129/70—79 мм рт.ст.), ЧСС — 76 уд/мин. Переносимость препаратов была хорошей, побочных эффектов зафиксировано не было.

На плановом приеме через 3 мес после коррекции терапии у пациентки сохранялись целевые значения АД, по данным СМАД, головные боли женщину не беспокоили. У женщины были отмечены устойчивое улучшение психоэмоционального состояния, снижение выраженности вазомоторных проявлений, снижение массы тела на 4,5 кг, улучшение показателей липидного профиля (ОХ — 6,02 ммоль/л, ХС ЛПНП — 3,98 ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,25 ммоль/л, ТГ — 2,69 ммоль/л), глюкоза крови натощак — 5,23 ммоль/л, мочевая кислота — 292 мколь/л, калий — 4,3 ммоль/л. Пациентке было рекомендовано продолжить прием назначенной ранее комбинированной антигипертензивной терапии.

Обсуждение

Описанный выше клинический пример продемонстрировал клиническую эффективность используемой комбинации препаратов у пациентки с постменопаузальным МС: стабильный (на протяжении 3 мес) антигипертензивный эффект (достижение целевого уровня АД), положительное влияние на метаболические нарушения (снижение массы тела, улучшение показателей липидного обмена, гликемии), а также хороший профиль переносимости.

Полученные результаты согласуются с данными литературы. Так, в исследовании J. Abellаn и соавт. [28] у 112 тучных больных с АГ и неэффективным контролем АД (25 из которых имели сахарный диабет (СД) 2-го типа изучались эффекты моксонидина (0,4 мг/сут), назначенного дополнительно к существующей антигипертензивной терапии. Все пациенты, включенные в исследование, соблюдали низкокалорийную диету и следовали рекомендациям по ежедневному выполнению физических упражнений. Через 6 мес терапии у пациентов наблюдалось снижение средних уровней САД и ДАД на 23,0 и 12,9 мм рт.ст. соответственно, при этом был достигнут эффективный контроль уровней САД и ДАД у 63 и 86% больных соответственно. Также была отмечена и положительная эволюция массы тела, ИМТ через 6 мес терапии снизился с 33,5 до 32,3 кг/м². Таким образом, моксонидин оказался эффективным антигипертензивным препаратом у пациентов для нормализации и контроля АД у пациентов с ожирением, когда ранее назначенные классы антигипертензивных препаратов не смогли нормализовать АД.

В исследовании CAMUS (efficacy of moxonidine in a postmarketing in a surveillance study) [29] обследовали 4005 пациентов с эссенциальной АГ, избыточной массой тела/ожирением и/или МС, средний ИМТ которых составлял 30,5 кг/м². Все пациенты после первичного визита получали моксонидин в течение 8 нед. Большинство пациентов (73%) принимали моксонидин в качестве дополнительной к уже существующей антигипертензивной терапии. Через 8 нед лечения, на фоне снижения среднего АД с 168/97 до 141/83 мм рт.ст. (94% пациентов), было зафиксировано снижение массы тела в среднем на 1,4 кг. При этом наиболее выраженное снижение массы тела было отмечено у больных с выраженным ожирением до –4 кг (–1,8±3,5 кг).

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании в параллельных группах А. Haenni и H. Lithell [30] в течение 8 нед в сравнении с плацебо также изучался антигипертензивный эффект моксонидина (0,4 мг/сут) у больных с избыточной массой тела (ИМТ>27 кг/м²) и мягкой АГ. Кроме того, в этом исследовании была оценена чувствительность к инсулину с выделением инсулинорезистентных пациентов в отдельную подгруппу сравнения. В результате исследования было выявлено, что по сравнению с плацебо в группе моксонидина отмечалось увеличение чувствительности к инсулину на 11% (p=0,04). В подгруппе пациентов с ИР на исходном уровне использование моксонидина было ассоциировано со статистически значимым улучшением скорости инфузии глюкозы и индекса чувствительности к инсулину (изменение каждого параметра на 21%, p=0,004 и p=0,027 по сравнению с исходным уровнем соответственно). В свою очередь, у пациентов без ИР никаких существенных изменений зафиксировано не было. Таким образом, лечение моксонидином улучшило чувствительность к инсулину у инсулинорезистентных пациентов с избыточной массой тела и АГ.

Для подтверждения и расширения представлений о влиянии моксонидина (Физиотенз) на ИР было выполнено проспективное открытое многоцентровое исследование в параллельных группах ALMAZ [31], в котором было проведена сравнительная оценка влияния моксонидина (Физиотенз) и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточной массой тела, мягкой АГ, резистентностью к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) или бессимптомным СД. Основной целью исследования были изучение и оценка влияния 16-недельного лечения моксонидином (Физиотенз 0,2 мг 2 раза в сутки) и метформином (500 мг 2 раза в сутки) на «площадь под кривой» (area under the curve — AUK) уровня инсулина в крови при проведении стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) в сравнении с исходными показателями, а также оценка различия между группами. В числе дополнительных (вторичных) целей исследования была указана оценка влияния 16-недельной терапии на концентрацию глюкозы и инсулина в плазме крови натощак и при проведении ПГТТ, уровень АД, концентрацию липидов в плазме крови, ИМТ в сравнении с исходным уровнем и при сравнении групп. Также проводилась оценка безопасности и переносимости моксонидина и метформина. В исследование были рандомизированы 202 пациента с мягкой или умеренной АГ (САД 130—159 мм рт.ст. и/или ДАД 80—89 мм рт.ст.) и НТГ или бессимптомным СД в возрасте 40 лет и старше, имеющих ИМТ>27 кг/м², по 101 пациенту в каждую группу. Пациенты групп моксонидина (Физиотенз) и метфомина достоверно не различались по возрасту, полу, ИМТ, исходному уровню глюкозы, определяемому натощак, уровню гликированного гемоглобина, САД и ДАД. В результате исследования было выявлено, что 16-недельная терапия моксонидином (Физиотенз) сопровождалась уменьшением «площади под кривой» инсулина с 10 733±7163 мЕД/мин/л до 9005±5436 мЕД/мин/л (p=0,0523), в то время как терапия метформином в течение 16 нед сопровождалось некоторым увеличением этого показателя (с 10 832±6706 до 10 948±8135 мЕД/мин/л). В рамках изучения вторичных целей было отмечено снижение уровня глюкозы натощак в обеих группах, более выраженное на фоне терапии метформином: разница между группами была статистически достоверной и равнялась 0,35 ммоль/л в пользу метформина (95% ДИ −0,61—0,08 ммоль/л). Концентрация глюкозы при проведении ПГТТ достоверно не менялась в обеих группах. Изучение уровня инсулина натощак выявило его незначительное снижение в обеих группах, а проведение ПГТТ зафиксировало достоверное снижение концентрации инсулина через 2 ч после нагрузки лишь в группе моксонидина, в то время как терапия метформином достоверного влияния на уровни инсулина при ПГТТ не оказала. Определение индекса чувствительности к инсулину показало достоверное его увеличение как в группе моксонидина, так и в группе метформина, что показало достоверное снижение обоими препаратами ИР. Кроме того, терапия моксонидином (Физиотенз) сопровождалась достоверным снижением САД и ДАД, ИМТ и хорошо переносилась пациентами. На основании полученных результатов исследователи пришли к выводу о том, что и моксонидин, и метформин статистически достоверно повышают индекс чувствительности к инсулину: моксонидин в основном за счет снижения концентраций инсулина, метформин преимущественно за счет влияния на уровень глюкозы.

Следует отметить, что результаты исследования АLMAZ упоминаются и в клинических рекомендациях по АГ у взрослых Минздрава России (2020) [13], в которых, в частности, указано: «Агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин) стимулируют имидазолиновые рецепторы, расположенные в вентролатеральном отделе продолговатого мозга. В отличие от других классов антигипертензивных препаратов, для моксонидина не проводились рандомизированных клинических исследований с использованием жестких конечных точек. С учетом результатов исследования ALMAZ, показавшего, что моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину у пациентов с избыточной массой тела, мягкой АГ и инсулинорезистентностью и нарушением углеводного обмена, назначение моксонидина возможно при ведении пациентов с АГ, ожирением и инсулинорезистентностью».

Антигипертензивный эффект и влияние моксонидина на симпатическую активность были изучены в открытом рандомизированном исследовании в параллельных группах A. Sanjuliani и соавт. [32]. В исследовании у 40 пациентов обоего пола с умеренной АГ и ожирением (ИМТ≥30 кг/м²) было оценено действие моксонидина на АД, а также на уровни катехоламинов в плазме крови, лептин, инсулин и другие компоненты МС. Все пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы на группы терапии моксонидином 0,2—0,4 мг/сут (n=19) и амлодипином 5—10 мг/сут (n=21). Длительность терапии составила 24 нед. Результаты исследования показали, что эффективное снижение АД, зафиксированное в обеих группах, в группе моксонидина, в отличие от группы амлодипина, сопровождалось снижением уровня адреналина в плазме в положении лежа с 63,2±6,6 до 49,0±6,7 пг/мл (p<0,005), норадреналина в положении лежа с 187,9±10,7 до 149,7±13,2 пг/мл (p<0,01) и в положении стоя с 258,6±25,0 до 190,3±16,4 пг/мл (p=0,03), а также снижением уровней лептина и инсулина через 120 мин после нагрузки глюкозой — с 27,2±3,5 до 22,6±2,9 пг/мл (p<0,05) и с 139,7±31,2 до 76,0±15,2 ед/мл (p<0,05) соответственно. Также было отмечено, что в подгруппах больных с эффективным контролем АД (т.е. снижение офисного АД<140/90 мм рт.ст), по сравнению с больными с неэффективным контролем АД, терапия моксонидином сопровождалась статистически более выраженным снижением всех трех анализируемых показателей (p<0,003 для катехоламинов и p<0,05 для инсулина и лептина). Результаты исследования продемонстрировали, что на фоне сопоставимого снижения АД, производимого обоими антигипертензивными ЛС, моксонидин снижал симпатическую активность, благоприятно влиял на компоненты МС, улучшая ИР и снижая уровень лептина в плазме. Авторами также было отмечено, что указанные различия между препаратами наблюдались, несмотря на использование умеренных доз моксонидина (до 0,4 мг/сут) и полной терапевтической дозы (до 10 мг/сут) амлодипина.

Наконец, долгосрочная безопасность и эффективность снижения АД под действием моксонидина (Физиотенз) у пациентов с АГ и МС также была изучена в открытом наблюдательном рандомизированном исследовании Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic SYndrome population (MERSY) [33]. Интересным в исследовании представляется тот факт, что его вторичной целью являлась оценка влияния длительной терапии моксонидином (Физиотенз) на лабораторные показатели, ассоциированные с МС. Моксонидин пациентам назначали в дозе 0,2—0,4 мг 1 раз в день в качестве монотерапии либо в качестве вспомогательной терапии, когда текущее антигипертензивное лечение не позволяло достигнуть индивидуальных целевых показателей АД. Из 4118 пациентов группы исследования эффективности препарата 20,0% (n=823) получали его в дозе 0,2 мг/сут, а 76,3% — 0,4 мг/сут (n=3143), при этом монотерапию моксонидином получали 20% пациентов группы, остальным 80% препарат был назначен в составе комбинированной терапии. Исследование подразумевало три основных визита: базовый (исходный) визит, промежуточный визит в срок от 1 до 3 мес после исходного, согласно обычной практике лечащего врача для таких консультаций, и итоговый (заключительный) визит, запланированный через 6 мес после начала терапии моксонидином. Результаты исследования показали, что 6-месячная терапия моксонидином сопровождалась снижением САД и ДАД в среднем на 24,5±14,3 и 12,6±9,1 мм рт.ст. соответственно. Кроме того, терапия моксонидином выявила положительное влияние препарата в отношении массы тела (−2,1±5,4 кг), ИМТ (−0,7±2,0 кг/м²), уровня глюкозы плазмы натощак (−0,8±1,6 ммоль/л), ОХ (−0,7±1,0 ммоль/л), ЛПНП (−0,5±0,9 ммоль/л) и ТГ (−0,6±1,0 ммоль/л) во всей когорте пациентов. Полученные результаты позволили исследователям прийти к заключению, что у пациентов с АГ и МС терапия моксонидином (Физиотенз) в течение 6 мес, отдельно или в комбинации, снижала АД, улучшала показатели контроля АД, была связана с улучшением некоторых аспектов МС и хорошо переносилась пациентами.

Таким образом, с учетом частого сочетания АГ с избыточной массой тела или ожирением (до 70% случаев), представляется оправданным рекомендовать антигипертензивную терапию моксонидином, реализация основного фармакологического действия которого сопровождается рядом дополнительных преимуществ, в виде улучшения показателей (масса тела, ИМТ, уровень гликемии, липидные показатели), характеризующих МС. А хорошая переносимость позволяет использовать препарат в клинической практике в качестве постоянной терапии в сочетании с другими антигипертензивными ЛС. Так, в Рекомендациях по диагностике и лечению метаболического синдрома 2009 г. [34] АИР выделены как группа, показанная для назначения в качестве терапии АГ больным с МС, благодаря способности улучшать чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен, а комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) + АИР представлена как одна из рациональных для терапии пациентов с АГ и МС.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ) по лечению больных с АГ 2018 г. [12] препараты центрального действия указываются как полезное дополнение к антигипертензивному арсеналу у пациентов с АГ, в том числе с поражением органов-мишеней, цереброваскулярной болезнью, СД или заболеванием периферических артерий, у которых АД не может контролироваться проверенными комбинациями основных классов ЛС (иАПФ или БРА, антагонистов кальция, диуретиков).

В свою очередь, в Меморандуме экспертов Российского кардиологического общества по рекомендациям ЕОК/ЕОАГ по лечению артериальной гипертензии 2018 г. [35] указано, что АИР, представляющие собой отдельный подкласс препаратов с меньшим числом побочных эффектов, могут быть использованы в комбинации на любом этапе лечения АГ, особенно у пациентов с признаками гиперсимпатикотонии, у пациентов с МС и ИР.

Наконец, в Клинических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ «Артериальная гипертензия у взрослых» (2020) [13] указывается, что назначение моксонидина для лечения АГ рекомендуется пациентам с МС или ожирением в комбинации с иАПФ, БРА, АК и диуретиками при недостаточной эффективности классических комбинаций.

Заключение

Резюмируя изложенное, можно отметить, что большинство женщин в периоде климактерия имеют АГ, ассоциированную с множественными метаболическими нарушениями (менопаузальный МС), и адекватный выбор высокоэффективного антигипертензивного препарата с благоприятным или нейтральным действием на другие компоненты менопаузального МС является залогом успешной терапии таких пациенток. При этом достижение целевого уровня АД у них зачастую требует комбинированной антигипертензивной терапии с включением препаратов, реализация основного фармакологического действия которых позволяет одновременно достичь и максимально эффективного положительного воздействия на другие терапевтические мишени.

Моксонидин — АИР, который, действуя на основное звено патогенеза развития гипертонии, ожирения и ИР (высокий тонус САС), обеспечивает надежный и стойкий антигипертензивный эффект, оказывая при этом положительное влияние на нарушенный метаболический фон, имеющий место у пациентов с ММС. В этой связи моксонидин является одним из наиболее предпочтительных антигипертензивных препаратов для использования в составе комбинированной терапии для лечения АГ у женщин в разные периоды климактерия, особенно в условиях ММС. Моксонидин отличается хорошей переносимостью и может сочетаться с любым антигипертензивным ЛС, что позволяет широко использовать препарат для постоянного применения в составе комбинированной антигипертензивной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.