Несмотря на устойчивую тенденцию к снижению стандартизованных(по возрасту)показателей заболеваемости и смертности от инсульта, глобальное бремя этой болезни ежегодно увеличивается как среди мужского, так и среди женского населения [1]. При этом характерно, что распространенность инсульта выше среди мужчин, в то время как женщины имеют более высокие показатели смертности от этого заболевания [2]. В США на долю женщин приходится около 60% случаев смерти от инсульта, при этом инсульт развивается у них в более старшем возрасте, чем у мужчин[3].

Такая закономерность отражает существующие различия между мужчинами и женщинами в распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), их исходах, клинических проявлениях и даже патофизиологических механизмах [4—6]. В результате этих различий применение традиционных инструментов оценки риска (шкала SCORE, Framingham Risk Score) у женщин приводит к недооценке риска сердечно-сосудистых осложнений и не позволяет вовремя начать профилактическое лечение.

В настоящее время в мире наблюдается растущий интерес к кальцинозу артерий молочной железы (КАМЖ), легко выявляемому в процессе маммографического скрининга, как возможному суррогатному маркеру ССЗ у женщин. КАМЖ относится к кальцинозу Менкеберга, локализованному в медиальной оболочке мелких и средних артерий, чем отличается от кальциноза интимы сосуда, связанного с атеросклеротическим процессом и формированием липидной бляшки. КАМЖ является случайной доброкачественной находкой и на маммограммах визуализируется как бесструктурные/аморфные участки кальциноза, связанные в две параллельные линии в виде так называемых «трамвайных следов». В научных исследованиях для оценки степени тяжести КАМЖ чаще всего используют полуколичественные показатели, основанные на подсчете числа кальцинированных артерий, протяженности и плотности кальцинатов [7—9]. Цифровая маммография имеет более высокую чувствительность к кальцинозу артерий и позволяет чаще выявлять КАМЖ, чем пленочная/аналоговая.

Принято считать, что КАМЖ является индикатором общей тенденции к развитию медиального кальциноза в различных отделах сосудистого русла, что сопровождается системным увеличением артериальной жесткости и способствует развитию ССЗ [10, 11]. КАМЖ чаще встречается в старших возрастных группах женщин, однако не является показателем так называемого «здорового старения», поскольку его выявление на маммограммах ассоциируется с рядом патологических состояний: диабетом, хронической болезнью почек, кальцинозом коронарных артерий и др. [12]. Средняя частота КАМЖ в возрастных группах 40 лет и старше составляет 12,7% (95% ДИ 10,4—15,1%) [13].

К настоящему времени за рубежом опубликовано значительное число работ по связи КАМЖ с сердечно-сосудистой заболеваемостью, в частности — с цереброваскулярной болезнью (ЦВБ) (таблица), включающих крупные когорты женщин, проходящих обследование по программам скрининга рака молочной железы. Достоинством таких исследований являются большое число респондентов и длительный период наблюдения, что позволяет при статистическом анализе использовать стандартизованные показатели с учетом имеющихся на сегодня данных о связи КАМЖ с возрастом, репродуктивной функцией и другими патологическими состояниями (курение, дислипидемия, диабет, функция почек и т.д.) [12]. Относительным недостатком ряда таких исследований [14—17] является получение/сбор информации о перенесенном инсульте на основании опроса респондентов, реже используются данные первичной медицинской документации с указанием кода по Международной классификации болезней (МКБ) [18, 19]. В дизайне этих работ инсульт является либо одним из компонентов первичной конечной точки (например, «инсульт + ишемическая болезнь сердца») [14, 17, 20], либо вторичной конечной точкой [15, 16].

Исследования по оценке взаимосвязи КАМЖ и цереброваскулярной патологии (инсульт, бляшки/атеромы СА, ТКИМ)

Studies on the association of BAC and cerebrovascular diseases (stroke, plaques/atheromas, CIMT)

Примечание. b — для ТКИМ >0,8 мм; c — для каротидной бляшки; * — стандартизованное отношение шансов (ОШ). ИБС — ишемическая болезнь сердца; ТИА — транзиторная ишемическая атака; КАМЖ — кальциноз артерий молочной железы

Note. b — for CIMT >0,8 mm; c — for carotid plaque; * — standardized odds ratio. IHD — ischemic heart disease; TIA — transient ischemic attack; CAB — calcification of the arteries of the breast.

Анализ таких проспективных когорт свидетельствует о наличии достоверной связи КАМЖ с цереброваскулярной патологией, прежде всего с инсультом. Крупное исследование [18], изначально спланированное для изучения связи КАМЖ с инсультом как первичной конечной точкой, включало 12 761 женщину в возрасте 40—79 лет, прошедшую комплексное медицинское обследование, в том числе пленочную маммографию. Наличие инсульта с указанием кода по МКБ (ишемический, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака) устанавливалось по выпискам из стационара и свидетельствам о смерти. Длительность наблюдения составила 24,8 года (Ме), распространенность КАМЖ — 3% (424 больных). По данным этого исследования, женщины с КАМЖ имели 1,41-кратное увеличение вероятности ишемического инсульта (95% ДИ 1,11—1,78, p=0,004) по сравнению с женщинами без КАМЖ с учетом возраста, образования, расы, курения, алкоголя, индекса массы тела, холестерина, гипертонии, диабета, наследственности по ССЗ, количества родов и гормонозаместительной терапии. Наблюдалась также тенденция к увеличению частоты геморрагического инсульта в 1,54 раза и транзиторной ишемической атаки в 1,42 раза. Помимо этого КАМЖ ассоциировался с 1,32-кратным увеличением риска ИБС (95% ДИ 1,08—1,60, p=0,007) и 1,52-кратным увеличением риска сердечной недостаточности (95% ДИ 1,18—1,9, p=0,001). Полученные данные позволили авторам сделать заключение, что КАМЖ является независимым фактором риска инсульта и других нежелательных кардиоваскулярных событий.

При тяжелой степени КАМЖ отмечается более сильная связь с инсультом, чем при легких формах кальциноза. В рамках крупного международного проспективного исследования Prospect-EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) была проанализирована субкогорта из 1540 женщин, прошедших маммографию, срок наблюдения составил 13,2 года [21]. Наличие КАМЖ легкой степени было выявлено у 133 (8,6%) пациентов, средней — у 39 (2,5%) и тяжелой — у 19 (1,2%). По данным многофакторного анализа, наличие КАМЖ (КАМЖ >0) ассоциировалось с увеличением риска развития инсульта в 1,47 раза (p=0,059), а тяжелой степени КАМЖ — в 3,21 раза (95% ДИ 1,51—6,83, p<0,001). Аналогичным образом, при тяжелой степени КАМЖ наблюдался более высокий риск ИБС, заболеваний периферических артерий и сахарного диабета.

Связь КАМЖ с распространенностью инсульта была изучена в серии работ в рамках одномоментного протокола. По данным метаанализа 6 одномоментных исследований [22] с участием в общей сложности 18 888 пациентов, отношение шансов (ОШ) наличия инсульта у женщин с КАМЖ по сравнению с женщинами без КАМЖ составило 1,54 (95% ДИ 1,25—1,90) (p<0,0001).

В исследовании [14], включающем 1919 женщин, была отмечена достоверная связь КАМЖ с комбинированной конечной точкой, включающей инсульт и ишемическую болезнь сердца, стандартизованное ОШ с поправкой на возраст, гипертонию, курение, сахарный диабет, наследственность составило 2,29 (95% ДИ 1,40—3,74, p<0,001).

В исследовании, включающем когорту из 865 женщин, было показано [20], что при наличии КАМЖ как такового (КАМЖ >0, без оценки степени тяжести кальциноза) частота инсульта в анамнезе была значительно выше, чем при отсутствии КАМЖ — 5 и 1% соответственно (p=0,002). Наряду с этим у женщин с КАМЖ в 2 раза чаще имелась отягощенная наследственность или наличие 2 и более основных факторов риска ССЗ, чем в группе без КАМЖ (42% против 23% соответственно, p<0,001).

Более высокая вероятность инсульта/транзиторной ишемической атаки у женщин с КАМЖ по сравнению с отсутствием КАМЖ была отмечена в когорте женщин 50—69 лет (12 239 пациенток), включенных в программу онкологического скрининга (The DOM Project), стандартизованное ОШ составляло 1,4 (95% ДИ 1,1—1,8) [16]. В рамках проекта не было выявлено достоверной связи КАМЖ со смерт-ностью от ЦВБ [19]. Авторы объяснили отсутствие связи со смертностью тем обстоятельством, что в проекте более 70% летальных исходов составлял «инсульт, неуточненный как кровоизлияние или инфаркт», поэтому невозможно было оценить число случаев геморрагического инсульта, вызванного церебральным кровотечением, который отличается по этиологии от ишемического инсульта и не имеет патофизиологической связи с КАМЖ.

Неоднозначные результаты были получены также [17] в когорте из 1590 женщин старше 55 лет, где отмечалась достоверная связь между КАМЖ и комбинированной конечной точкой «инсульт + ишемическая болезнь сердца» —ОШ 2,49 (95% ДИ 1,19—5,19). Вместе с тем связь с наличием инсульта как такового отсутствовала — ОШ 2,02 (95% ДИ 0,61—6,69, p>0,05), что, по мнению авторов, было обусловлено крайне малым числом случаев инсульта в обследованной когорте женщин (0,9%). Авторы указали на трудности при оценке реальной частоты инсульта среди женщин, проходящих маммографический скрининг. Было высказано опасение, что такая оценка в принципе невозможна, поскольку тяжелые клинические последствия инсульта и инвалидизация не позволяют женщинам участвовать в медицинских профилактических программах, проходить маммографию и другие виды диагностического обследования.

В аспекте прогностической значимости КАМЖ особого внимания заслуживает 5-летнее проспективное исследование [15], специально спланированное для оценки связи патологии с инсультом и другими сердечно-сосудистыми событиями, которое включало 1454 женщин. Показано, что у пациенток с КАМЖ по сравнению с женщинами без КАМЖ при первоначальном обследовании наблюдались более высокая распространенность перенесенного ранее инсульта (5,3и 0,9% соответственно, p<0,001) и более высокая частота новых случаев инсульта за последующее 5 лет наблюдения (8,7 и 1,4% соответственно, p<0,001). Особенно важно, что в подгруппе женщин с КАМЖ, которые не имели ЦВБ и не переносили инсульт на момент первоначального обследования, 5-летний инцидент этого заболевания был в 4 раза выше, чем у женщин без КАМЖ (58,3 и 13,3% соответственно, p<0,001). Результаты этого многократно цитируемого исследования служат, по мнению многих авторов, веским аргументом, подтверждающим значимость КАМЖ как возможного предиктора развития инсульта в женской популяции.

К настоящему времени имеется определенное число работ, в которых показана связь КАМЖ с толщиной комплекса интима—медиа (ТКИМ) — известным маркером субклинического атеросклероза сонных артерий (СА) и независимым предиктором ССЗ. В 5 исследованиях взаимосвязь КАМЖ и ТКИМ была исследована у женщин в период постменопаузы. По данным исследования [23], показатель ТКИМ у женщин с наличием и отсутствием КАМЖ составлял 0,86±0,22 и 0,71±0,12 мм соответственно (p<0,001). Аналогичная связь между КАМЖ и ТКИМ была отмечена и в других работах [24—26]. Лишь в одном исследовании, включающем только женщин в пременопаузе моложе 55 лет, увеличение ТКИМ при наличии КАМЖ не было статистически значимым [27], что было связанно с крайне малым числом случаев кальциноза в этой более молодой возрастной группе (6 пациенток).

В 2 исследованиях была установлена связь КАМЖ с наличием и характером атеросклеротических бляшек в СА [9, 24]. В исследовании [24], включающем 224 женщины в возрасте 46—75 лет, прошедших маммографию и ультразвуковое исследование СА, было отмечено, что женщины с каротидными атеромами имели значительно более высокую вероятность обнаружения КАМЖ на маммограмме, чем женщины без КАМЖ — ОШ 3,13 (95% ДИ 1,3—7,57).

В интересном исследовании [9], включающем относительно небольшую по численности группу из 80 женщин широкого возрастного диапазона от 39 до 86 лет, наличие и степень тяжести КАМЖ были сопоставлены с типом каротидной атеромы (липидная гомогенная анэхогенная, смешанная и кальцинированная бляшка). По данным допплерографии, у женщин с КАМЖ атеросклеротические бляшки СА встречались в 59,6%случаев, при отсутствии КАМЖ — в 1%. При этом в подгруппе женщин с умеренной степенью тяжести КАМЖ наблюдались самая высокая частота выявления каротидных атером и преобладание гомогенных липидных анэхогенных бляшек, предрасположенных, как известно, к развитию атеротромботических осложнений. Эти данные свидетельствуют о том, что для оценки риска развития инсульта у женщин необходимо определять КАМЖ любой степени тяжести, а не только тяжелой.

Имеются две возможные интерпретации выявленной взаимосвязи КАМЖ с ТКИМ и атероматозом СА. Во-первых, кальциноз медиальной оболочки артерий молочной железы и кальциноз интимы артерий каротидной области можно рассматривать как разные проявления общего сосудистого заболевания, имеющего многообразные клинические симптомы и нозологические формы, что подтверждается наличием взаимосвязи КАМЖ, увеличения ТКИМ и атероматоза СА с коронарным и периферическим атеросклерозом, сердечной недостаточностью [18, 20].

Во-вторых, установлено, что процессы формирования кальциноза интимы при атеросклерозе каротидной области (СА), сопровождающиеся увеличением ТКИМ [28], и медиального кальциноза Менкеберга [10] в артериях молочной железы имеют сходные биохимические механизмы с участием матриксного Gla-протеина, усиливающего процессы кальцификации.

В исследовании [29] были получены прямые доказательства связи КАМЖ с тонкими изменениями вещества головного мозга сосудистой этиологии, выявляемыми при магнитно-резонансной томографии (МРТ) и свидетельствующими о наличии ЦВБ. У 168 женщин 40—78 лет, не имеющих клинических симптомов и анамнеза ЦВБ, прошедшими маммографию и МРТ, определялось наличие микрососудистых ишемических изменений в виде зон повышенной интенсивности (hyperintensivity) в глубоких и перикортикальных участках белого вещества, а также в перивентрикулярной зоне, являющихся предшественниками инсульта. Была выявлена сильная корреляция между наличием КАМЖ и указанных зон повышенной интенсивности, стандартизованное ОШ для участков белого вещества составляло 6,86 (95% ДИ 1,83—25,7, p=0,004), для перивентрикулярных областей — ОШ 9,04 (95% ДИ 1,2—68,3, p=0,033). Результаты этого исследования часто цитируются в качестве убедительного доказательства связи КАМЖ с риском развития инсульта.

Обсуждение

Несмотря на достигнутые успехи в области лечения и профилактики ССЗ, инсульт остается третьей по значимости причиной смерти среди женщин и приводит к крайне неблагоприятным долгосрочным медицинским и социальным последствиям [3, 30]. Подтверждением значимости проблемы инсульта у женщин является публикация в 2014 г. первых в истории Рекомендаций по профилактике инсульта среди женщин [1]. В этих рекомендациях основное внимание сфокусировано на специфичных для женского организма факторах (генетических, гормональных, репродуктивных и др.), ассоциирующихся с развитием инсульта, и подчеркивается необходимость их учета при выявлении женщин, нуждающихся в активной профилактике этого заболевания.

Результаты большинства исследований, представленных в настоящем обзоре, за исключением трех работ [17,19, 27], свидетельствуют, что одним из таких гендер-специфических маркеров высокого риска развития инсульта может являться КАМЖ, выявление которого при маммографии достоверно коррелирует с наличием цереброваскулярной патологии.

В настоящее время КАМЖ официально не включен в шкалы для определения риска сердечно-сосудистых осложнений, однако с учетом увеличивающегося объема данных о значимости показателя это может произойти в среднесрочной перспективе. Вместе с тем уже сейчас выявление КАМЖ рассматривается как одна из пяти наиболее актуальных проблем профилактической кардиологии у женщин наряду с коронарной микрососудистой дисфункцией, гормонозаместительной терапией, метаболическими нарушениями в период беременности и рациональным назначением витамина D [31].

В практическом отношении, очевидно, что информация о наличии КАМЖ на маммограмме, которая обычно не вносится в окончательное врачебное заключение и остается невостребованной, должна быть доведена до терапевтов, кардиологов, специалистов по профилактической медицине и учитываться при оценке клинического статуса и прогноза таких пациенток. С точки зрения первичной профилактики инсульта, особого внимания может заслуживать сочетание КАМЖ с такими специфическими для женщин или чаще встречающимися факторами развития инсульта, как прием оральных контрацептивов, преэклампсия или диабет в период беременности, менопауза, гормонозаместительная терапия, мигрень с аурой, фибрилляция предсердий. [1, 2]. У таких женщин следует более внимательно оценивать клиническую симптоматику и, при необходимости, назначать дополнительное обследование, в частности дуплексное сканирование СА. С учетом клинического статуса может быть рекомендована более активная коррекция традиционных факторов риска ССЗ, также целесообразно рассмотреть возможность назначения статинов и аспирина.

На сегодня маммография является золотым стандартом в диагностике рака молочной железы, это обследование ежегодно в мире проходят миллионы женщин возрасте 40—75 лет. Вместе с тем в обществе существуют определенные опасения относительно эффективности и безопасности профилактического маммографического скрининга, т.е. проведения исследования у женщин без специальных показаний и подозрений на наличие заболевания. Следствием таких опасений является снижение частоты проведения маммографического обследования [32]. Одновременно с этим до настоящего времени не найдено надежного инструмента для скрининга ССЗ у женщин, что затрудняет первичную профилактику этих заболеваний. В этих условиях использование КАМЖ в качестве суррогатного маркера ССЗ и, в частности, ЦВБ, может существенно повысить эффективность и роль маммографии как скрининговой методики, способствующей ранней диагностике и снижению смертности от двух наиболее тяжелых и фатальных заболеваний в женской популяции — рака молочной железы и инсульта.

Проведение профилактических программ, как правило, требует огромных социальных и экономических затрат. Оценка такого показателя, как КАМЖ, позволит экономить значительные средства, выявляя женщин с риском инсульта с помощью уже существующей развитой инфраструктуры маммографического скрининга при минимальных дополнительных расходах, что будет способствовать более рациональному использованию ресурсов здравоохранения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.