Введение
Гендерная медицина — это новый раздел медицины, который изучает, внедряет и развивает дифференцированный подход к диагностике, лечению и профилактике болезней у женщин и мужчин. Дифференцированный подход обусловлен как биологическими, так и социокультурными различиями полов. Термин «гендер» обычно используется для обозначения социального, а не биологического пола человека. Преимущество термина «гендерная медицина» состоит в акцентировании внимания на том, что социальные и психосоциальные компоненты (такие как воспитание, культурная среда, социальные роли и модели поведения в обществе, традиции) могут иметь сильное влияние на здоровье и течение болезни, а также их бывает трудно различить с понятием биологического пола [1]. Таким образом, в медицине слово «гендер» используется как дихотомичный зонтичный термин для отражения как биологических, так и социальных различий между мужчинами и женщинами.
Гендерная медицина фокусируется на гендеракцентных клинических исследованиях, подходах к диагностике, лечению и профилактике заболеваний. Зарождение гендерной медицины связано с международным движением за женское здоровье, которое появилось на фоне второй волны феминизма. В 60—70-х годах XX века женщины чувствовали необходимость сделать упор на свое физическое и сексуальное самоопределение [2], повышение уровня знаний женщин о собственном теле, расширение репродуктивных прав на законодательном уровне, обеспечение лекарственной безопасности [3]. Запущенный еще в прошлом веке процесс набирает силу и в наше время.
Прошлое
Почему исторически медицина — мир, в котором доминируют мужчины?
Запрос участниц движения не мог реализоваться в полной мере из-за недостатка гендерно-специфичных медицинских данных. Женщины не участвовали в клинических исследованиях, на основе результатов которых могла бы строиться база данных о женском здоровье. Длительное время мужчины (преимущественно европеоидной расы) являлись основной группой населения, участвовавшей в клинических исследованиях, поскольку белые мужчины воспринимались «нормой» популяции, дефолтным образцом [4, 5]. Считалось, что ответ женского организма на исследуемые лекарства будет таким же, как у мужчин. При этом женщины рассматривались как более «сложные» и дорогостоящие участницы клинических исследований из-за меняющегося в течение цикла гормонального фона [5].
Глобальные вехи в истории участия женщин в клинических исследованиях
Талидомидовая трагедия в Европе (1962 г.) стала катализатором ряда законодательных изменений, которые напрямую влияли на включение женщин в клинические исследования. В США принята поправка Кефовера—Харриса — признана необходимость доказательства эффективности лекарств (ранее требовалось только доказательство безопасности). В 1977 г. вышло новое руководство FDA1 «Общие представления о клинических исследованиях лекарств», которое запрещает женщинам с детородным потенциалом участвовать в ранних стадиях клинических исследований. В 1986 г. Комитет Национального института здоровья США (NIH2) признал необходимость включения женщин в клинические исследования (при невключении женщин должно быть представлено исчерпывающее объяснение). В 1990 г. в NIH открыт отдел исследований женского здоровья.
В 1993 г. Конгресс издал мандат об адекватном включении женщин в клинические исследования, спонсированные NIH для получения дифференцированных по полу данных. Этот документ снял запрет на участие женщин детородного возраста в исследованиях на ранней стадии и оставил решение за исследователями, исследовательскими комиссиями и самими женщинами. В 1994 г. в FDA открыт отдел женского здоровья. В этом же году IOM3 издал отчет под названием «Женщины и медицинские исследования», в котором освещены две формы исторической половой дискриминации в дизайне и реализации клинических исследований [5]. В 1995 г. Европейский совет в программе действий по обеспечению равных прав женщин и мужчин установил обязательство учитывать интересы обоих полов на всех институциональных уровнях [2]. В 1998 г. вышло новое предписание FDA о том, что в соглашениях о неразглашении должны присутствовать данные о безопасности и эффективности препарата, разделенные по полу, FDA оставляло за собой право отклонить лекарства без разбивки данных в соглашениях. В 2000 г. FDA решило приостанавливать клинические исследования при невключении лиц любого пола из-за их репродуктивного потенциала. В 2001 г. IOM выпустил отчет «Изучение биологического вклада в здоровье женщин: имеет ли пол значение?», который обозначает важность «половой» биологии [5].
В 2004 г. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека выпустила публикацию, в которой содержался призыв к регулированию и фактическому включению женщин и мужчин в клинические испытания, а в 2009 г. в исправленной версии добавлен пункт о дифференциации получаемых данных по гендерным признакам.
Изменения в документальной базе, регламентирующей участие в клинических исследованиях в России
25 мая 1926 г. Народный Комиссариат Здравоохранения СССР утвердил первое «Положение о регистрации готовых и новых фармацевтических препаратов». В положении указывалось, что новые препараты допускаются к регистрации только после фармацевтического и клинического испытаний их ценности — с этого момента началась регламентированная апробация новых лекарственных препаратов в истории клинических исследований в Российской Федерации [6].
22 июня 1998 г. принят Федеральный Закон №86 «О лекарственных средствах», который регулировал разработку, производство, изготовление, доклинические и клинические исследования лекарственных средств [7]. В нем впервые в Российской Федерации регламентирован запрет проведения клинических исследований лекарственных средств на беременных (за исключением лекарственных средств, предназначенных для беременных). Данный закон отменен в 2010 г., после чего принят новый Федеральный Закон №61 «Об обращении лекарственных средств», с изменениями, касающимися в том числе запрета участия в клинических исследованиях, где, помимо запрета проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения с участием в качестве пациенток женщин в период беременности, также говорится о запрете на участие для женщин в период грудного вскармливания, за исключением случаев, если проводится клиническое исследование лекарственного препарата, предназначенного для указанных групп женщин [8].
В 2005 г. группой специалистов под редакцией член-корр. РАМН проф. Ю.Б. Белоусова разработаны практические рекомендации «Этическая экспертиза биомедицинских исследований», в которых авторы акцентировали внимание на необходимости включения женщин в клинические исследования ввиду половых различий (не только биологически, но и гендерно обусловленных) [9]. 1 апреля 2006 г. принят Национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р-52379—2005, устанавливающий единые правила со странами Европейского Союза, США и Японией [10].
Таким образом, талидомидовая трагедия привела к признанию необходимости оценки эффективности лекарственных средств, но также явилась причиной признания беременных уязвимой группой и исключения женщин с детородным потенциалом из ранних фаз клинических исследований. Долгое время исследования лекарственных средств проводили исключительно на лицах мужского пола, что привело к неправильной оценке эффективности, безопасности и корректной дозы для лиц женского пола. В 90-х годах XX века пришло понимание (которое закреплено на законодательном уровне) о необходимости включения женщин в клинические исследования и разбивки по полу данных, полученных в исследовании.
В СССР, а далее и в Российской Федерации, никогда не было прямого запрета на участие женщин в клинических исследованиях фармакологических препаратов, но при этом не создавались условия для испытания новых лекарственных средств на лицах женского пола, не учитывалось соблюдение пропорционального включения мужчин и женщин в клинические исследования. Женщины не рассматривались как отдельный объект исследования. На данный момент в Российской Федерации нет законодательных указаний на то, что при проведении доклинических и клинических исследований препаратов, которые будут применяться и мужчинами, и женщинами, необходимо делать разбивку полученных результатов по полу испытуемых. Не нормировано и не зафиксировано число женщин, которые должны участвовать в исследовании. Женщины не вовлекаются в клинические исследования не злоумышленно, а преимущественно во избежание непредсказуемых последствий действия лекарственных средств на их репродуктивную функцию и тератогенного влияния на плод. Это приводит к тому, что эффективность, переносимость и безопасность препарата для женщин остается непредсказуемой.
Настоящее
Как это влияет на женщин сегодня? Почему этот разговор имеет значение?
В настоящее время гендерные акценты в разных сферах медицины расставлены неоднородно, тем не менее уже существуют значимые результаты исследований, подтверждающие актуальность и серьезность гендерной медицины как отдельной отрасли науки.
Кардиология
Кардиология является пионером гендерной медицины [2]. Прорывом стало понимание того, что инфаркт миокарда может иметь симптомы, отличающиеся от типичной боли в груди, и что это чаще встречается у женщин [2, 11]. Как у мужчин, так и у женщин заболевания сердечно-сосудистой системы остаются основной причиной смерти [12]. Несмотря на то что последние данные указывают на примерно одинаковую заболеваемость, от этих заболеваний умирают больше женщин (см. таблицу) [13]. Так, у женщин в качестве симптомов стенокардии часто встречаются одышка при физической нагрузке, изжога, усталость, снижение толерантности к нагрузкам или боли в спине, в то время как у мужчин стенокардия выражена «классической» болью в груди.
Большинство факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) и стратегий профилактики сердечно-сосудистых заболеваний применимо как к мужчинам, так и к женщинам. К нетипичным и при этом характерным для женщин факторам риска относятся, например, постменопаузальное состояние, депрессия, низкий социально-экономический статус. Сила эффекта факторов может быть разной. Так, считается, что сахарный диабет и курение — более сильные факторы риска развития ИБС у женщин, а частота развития инфаркта миокарда увеличивается в 6 раз у женщин и в 3 раза у мужчин, которые курят не менее одной пачки в день. Дислипидемии чаще встречаются при ИБС у женщин, особенно в постменопаузальном периоде. Следует отметить, что ИБС более характерна для женщин в климактерическом периоде ввиду развивающегося эндогенного дефицита эстрогенов. Женские половые гормоны оказывают положительное влияние на липидный профиль крови у женщин (и соответственно снижают риск развития ИБС). Поэтому инфаркт миокарда женщины переносят в среднем на 10 лет позже, чем мужчины [14]. Наличие маловыраженных или атипичных симптомов часто приводит к отсроченному или неправильно установленному диагнозу ИБС, в случае сердечного приступа у женщины врачу часто требуется больше времени, чтобы установить правильный диагноз и подобрать правильное лечение [12], т.е. даже такое жизнеугрожающее состояние, как острый коронарный синдром, диагностируют у женщин позже [4]. Женщины с «нормальными» результатами ангиографических исследований, которые эффективны для выявления состояний, предрасполагающих к появлению острых коронарных состояний у мужчин, страдают от сердечных приступов, обусловленных сосудистыми спазмами, не визуализирующимися на ангиограмме [15]. В иностранной литературе это называется синдромом Йентл, который характеризует затруднения в установлении правильного диагноза и назначения корректного лечения женщинам, если симптомы их заболеваний отличаются от типичных мужских [16].
Отечественные ученые-кардиологи в курсе тенденций последних десятилетий рассматривать кардиологию через призму гендерного подхода, о чем свидетельствуют немногочисленные публикации, ставящие перед собой цель найти или опровергнуть наличие гендерных различий в ходе диагностических и терапевтических мероприятий [17, 18].
Эндокринология
Эндокринология также относится к области медицины, в которой давно начали уделять внимание гендерным различиям. Это неудивительно, так как, например, в структуре смертности от сахарного диабета значительно преобладают женщины (см. таблицу). В рамках исследований сахарного диабета основное внимание изначально уделялось проблемам, характерным для женщин, таким как гестационный диабет [2].
Причины смертельных исходов, ранжированные по полу [13]
| Причина смертельных исходов | Год | Женщины | Мужчины |
| Болезни системы кровообращения | 2019 | 446 648 | 394 559 |
| 2020 | 491 608 | 446 928 | |
| Болезни, вызванные вирусом иммунодефицита человека | 2019 | 6694 | 13 394 |
| 2020 | 6295 | 12 204 | |
| Психические расстройства и расстройства поведения | 2019 | 11 210 | 8230 |
| 2020 | 13 768 | 10 391 | |
| Сахарный диабет | 2019 | 28 517 | 12 636 |
| 2020 | 35 516 | 16 263 | |
| Самоубийство | 2019 | 2893 | 14 299 |
| 2020 | 2815 | 13 731 |
Известно, что диабет увеличивает риск развития сердечных приступов, заболеваний почек и инсульта у женщин больше, чем у мужчин, но до сих пор нет точного объяснения этому, а соответственно и методов коррекции [4].
Изучение остеопороза показывает, как стереотипное деление болезней по полу может навредить здоровью не только женщин, но и мужчин. Исторически остеопороз воспринимался как заболевание женщин в постменопаузе, поэтому, как правило, только этой группе населения проводится скрининг данного заболевания (остеоденситометрия). В России среди лиц в возрасте 50 лет и старше остеопороз выявляют у 34% женщин и 27% мужчин [19].
Психиатрия
Сфера психического здоровья является самой неоднородной в контексте гендерной медицины. С одной стороны, существует «гендерный разрыв в эмпатии» [4], из-за которого исторически психические заболевания долгое время ассоциировались с женщинами (например, в древнегреческой медицине с ее представлениями об «истерии»). Фокус на предрасположенности именно женщин к психическому нездоровью привел не только к уничижительным ассоциациям и предрассудкам [20, 21], но и к игнорированию мужских паттернов психических расстройств. Мужчины приучены сдерживать проявление эмоций, и многие считают, что обращение за помощью при психологическом дистрессе означает слабость и неспособность справиться с ситуацией [20]. Болеют ли женщины психическими расстройствами чаще, чем мужчины? По статистике, у женщин чаще возникают депрессивные и тревожные расстройства, женщины чаще фигурируют в первичном звене для консультаций, диагностики и назначения психотропных препаратов. Текущие данные свидетельствуют о том, что у женщин примерно в 2 раза чаще развиваются психические расстройства, чем у мужчин [20]. Но если обратить внимание на статистические данные, разрыв в показателях смертности от психических расстройств и расстройств поведения каждый год составляет около 15% (см. таблицу). Важно, что уровень самоубийств среди мужчин в России почти в 5 раз выше, чем среди женщин (см. таблицу), что идет вразрез с мнением о том, что превалирующее большинство психически нездоровых и нуждающихся в помощи специалиста — женщины.
В этом вредоносном перекосе, где, как кажется, условное преимущество (в количестве данных, в фокусе внимания) должно быть на стороне женщин, также прослеживается серьезное противоречие. Женщины чаще, чем мужчины, страдают от неблагоприятных побочных эффектов лекарств, в том числе психотропных, потому что дозы лекарств исторически основывались на клинических испытаниях, проведенных на мужчинах [22]. Имеются данные, позволяющие предположить, что широкое расхождение в соотношении мужчин и женщин с диагностированными расстройствами аутистического спектра и синдрома дефицита внимания и гиперактивности [23, 24] может быть обусловлено недостаточным количеством психиатрических инструментов для диагностики этих расстройств у женщин. Среди пациентского сообщества данная проблема нашла большую огласку [25, 26], а после признания медицинским сообществом разрыва в данных [27] последовали решительные действия по его устранению [28].
ВИЧ и гепатит C
В 2018 г. среди людей, живущих с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), 42% составляли чернокожие женщины, 30% — чернокожие мужчины, 3% — белые женщины, 6% — белые мужчины, 7% — женщины другой расы и 12% — мужчины другой расы. При рассмотрении количества мужчин и женщин, участвовавших в третьей фазе клинических исследований четырех антиретровирусных препаратов, стало известно, что расово-половой состав ВИЧ-положительных людей не отразился на демографических характеристиках людей, набранных для участия в исследования. Так, 7% участников были чернокожими женщинами, 17% — черными мужчинами, 13% — белыми женщинами и 50% — белыми мужчинами. Эти цифры одинаковые для всех четырех препаратов [29]. В иных исследованиях доля вовлечения женщин в клинические исследования антиретровирусных препаратов была еще ниже [30].
Статистика говорит сама за себя, но на данный момент уже есть несколько репрезентативных случаев, когда побочный эффект от лекарственного средства (более характерный для женщин) выявлен после выведения препарата на рынок (липодистрофия при приеме ставудина, повышенный риск суицида при приеме эфавиренза, набор массы тела, ассоциированный с приемом ингибиторов интегразы в сочетании с тенофовира алафенамидом, особенно распространены у чернокожих женщин) [29].
Гендерные различия существуют и в подходах к диагностике и лечению других инфекционных заболеваний, например гепатита C [31].
Фармакология
Эффекты терапевтического воздействия некоторых препаратов, как доказано, различаются у мужчин и женщин. На это влияют такие факторы, как различия женской и мужской жировой и мышечной массы, кислотности желудка, перистальтики кишечника, ферментов печени, гормонального фона. Это может служить причиной разницы в объеме необходимой медикаментозной терапии, а также приводить к гендерным различиям в частоте развития побочных эффектов [2].
Выше приведены примеры различного действия у мужчин и женщин антиретровирусных препаратов, психотропных лекарственных средств, доказана разница в действии и других групп — бета-адреноблокаторов [32] (существующие данные не отражены в российской инструкции к препарату), сердечных гликозидов [33], ингибиторов АПФ, ацетилсалициловой кислоты для снижения коронарного риска, дигиталиса, силденафила [34].
Авторы данной статьи предлагают классификацию, которая упростит понимание и дальнейшее внедрение гендерно-медицинского подхода.
Группы заболеваний, в которых важен дифференцированный подход в зависимости от пола пациента:
1) заболевания, которыми болеют преимущественно женщины (например, недержание мочи и новообразования молочной железы);
2) заболевания в результате воздействия внешних факторов (например, курение), которые действуют на женщин иначе, чем на мужчин (рак легкого, инфаркт миокарда);
3) заболевания, проявляющиеся у женщин отличающимся от такового у мужчин симптомокомплексом (заболевания, передающиеся половым путем, заболевания сердечно-сосудистой системы, психические заболевания);
4) заболевания, фармакологические препараты для лечения которых по-разному влияют на женщин и мужчин (ВИЧ, заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания, требующие приема психотропных препаратов).
Данные этого раздела не должны оставлять сомнения в существующей потребности в гендерном подходе в медицине в России и мире.
Будущее
Что с этим можно сделать?
В развитии гендерной медицины можно выделить шесть основных направлений.
Преподавание и медицинская литература
Информации об особенностях человеческого организма, обусловленных половой принадлежностью, критически недостаточно в учебных материалах, потому что ее в принципе мало [16]. Положительным опытом интеграции гендерных аспектов в преподавание медицины обладают европейские страны. Самый распространенный подход — это создание факультативов и циклов лекций. Включение гендерной медицины в качестве обязательного предмета стало успешным только в университетах с собственными кафедрами гендерной медицины [2].
Интеграция теории в практическую медицину
Актуальной является и интеграция гендерной медицины в рутинную медицинскую практику. Гендерная медицина не сможет стать частью повседневной рабочей рутины врачей до ее внедрения в учебный план студентов и программы последипломного образования врачей. Необходимо включение гендерноориентированных данных, методов диагностики и лечения в клинические рекомендации, создание врачебных сообществ с фокусом в сфере гендерной медицины. Важно основать центры и отделения, специализирующиеся на оказании помощи женщинам. Примерами успешной реализации этих инициатив могут служить фонд гендерно-специфичной медицины в Нью-Йорке, США [35], центр «женских сердец» в клинике Райн-Маас (Германия) [36], центр женского психического здоровья в клинике Вивантес (Германия) [37].
На данный момент в российском здравоохранении отсутствуют кафедры гендерной медицины и специализированные отделения для медицинской помощи женщинам, но явственно ощущается недовольство пациенток системой, которая должна им помогать. В отечественных книгах последних лет все чаще поднимается тема здравоохранения с женской точки зрения и освещаются «все типичные проблемы взаимодействия с медициной, о которых с удивительным постоянством рассказывают женщины», «с точки зрения пациенток, <...> при столкновении с медициной постоянно повторяются ситуации недоверия, непонимания, неудовлетворенности» [38], что говорит о возрастающей потребности в гендерной медицине в Российской Федерации.
Гендер-акцентные клинические исследования
Обеспечение практической медицины гендер-ориентированными данными возможно при усовершенствовании концепции клинических исследований. Для этого необходимо рассматривать саму патологию, ее диагностику и терапию относительно пола и социальной жизни пациентов, модернизировать критерии включения участников клинических исследований и обеспечить условия для репрезентации женщин-участниц в пропорциональном количестве мужчинам либо в количестве, соответствующем актуальной популяционной структуре самого заболевания. Следует проводить анализ результатов клинических исследований с разбивкой данных по полу, выявлять наличие гендерзависимых реакций на препарат, определять конкретные дозы (если существует значимая разница) для женщин и мужчин.
Законодательная поддержка инноваций
Важной является законодательная регламентация гендер-акцентных клинических исследований. Необходимы нормативные и правовые акты, гарантирующие проведение исследований с учетом гендерных особенностей, утверждающие пропорциональное соотношение участников мужчин и женщин, обеспечивающие квоты и реалистичные условия для участия женщин, проведение вербовки среди населения, а также разбивку и анализ полученных данных. Нужно ввести новые приказы, которые обязывали бы фармакологические компании отмечать на упаковках товарный знак (гендерчувствительные клинические исследования), а в инструкции указывать гендерзависимые побочные эффекты и дозы.
Представленность женщин на руководящих должностях
Превалирующее число мужчин в позициях власти в медицинских учреждениях и медицинских университетах [39], а также в политической среде среди законодателей [40] стало предпосылкой к тому, что женщины представлены в клинических исследованиях недостаточно, а различия мужских и женских организмов игнорируются, что приводит к отсутствию гендерного подхода в медицине. Одна из основательниц фонда гендерно-специфичной медицины в Нью-Йорке — Марианна Легато — является автором термина «бикини-взгляд» [41], который подразумевает, что гендер в медицине имеет значение только в контексте маммологии и гинекологии. Обсуждаются инициативы квотирования мест для женщин на руководящих постах в медицине [1].
Работа с населением
Гендер-акцентная санитарно-просветительская работа с населением важна в наиболее развитых отраслях гендерной медицины. Необходимо информировать население об уже известных специфичных для женщин симптомах, риске развития заболеваний, доступных методах диагностики и лечения, ведь чем раньше человек обращается за медицинской помощью, тем больше шанс предотвратить возможные необратимые последствия для его здоровья. Женщин жизненно важно научить, например, тому, что симптомы сердечно-сосудистой патологии у них могут отличаться от симптомов, широко распространенных среди мужчин [13]. Пациентские сообщества также могут играть большую роль в развитии гендерной медицины за счет лоббирования данных идей, а также заниматься просветительской деятельностью и защитой интересов пациентов.
Заключение
Гендерная медицина является новой наукой, перед которой стоит множество вопросов, ответы на них необходимо искать как можно быстрее. Как наглядно показывают результаты начального внедрения гендерного подхода в медицину, это важный и полезный инструмент, с помощью которого можно выявить множество имеющихся пробелов в данных о женском здоровье. Предстоит многолетняя работа по укреплению позиций гендерной медицины как в медицине «традиционной», так и в обществе. Внедрение гендерной медицины способствует ориентации медицинских работников на потребности пациентов, персонализированности врачебного подхода, что может повысить уровень доверия к врачам и комплаентность в лечении, а тем самым качество медицинского обслуживания населения и уровень его жизни. Изучая данную тематику, мы удостоверились в наличии многообещающих зачатков гендерной медицины в мире и в частности в России.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1FDA — U.S. Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов).
2NIH — National Institutes of Health (Национальные институты здоровья).
3IOM — Institute of Medicine, сейчас: National Academy of Medicine (Национальная академия медицины США).