Введение
Одной из ведущих медицинских проблем современности является высокая заболеваемость ожирением. В настоящее время почти 30% населения земного шара имеют избыточную массу тела. Растущая заболеваемость ожирением увеличивает риск развития инсулинорезистентности, сахарного диабета 2-го типа (СД2Т), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1], остеопороза, а также злокачественных новообразований [2]. В результате эпидемиологических исследований установлено, что висцеральное ожирение увеличивает риск развития некоторых видов опухолей, таких как колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка и пищевода [3]. При этом следует отметить, что получены противоречивые данные при изучении взаимосвязей высокого индекса массы тела и онкозаболеваемости при разделении групп пациентов по полу и возрасту.
Кроме того, совсем недавно идентифицирован такой тип ожирения, как саркопеническое ожирение, которое значительно увеличивает риск развития ССЗ и онкопатологий — ведущих причин смертности в мире до пандемии COVID-19 [3].
Саркопеническое ожирение характеризуется снижением мышечной массы и силы, которое происходит одновременно с избыточным накоплением жира [4]. Установлено, что именно саркопеническое ожирение и ССЗ имеют общие патогенетические механизмы. Измененный метаболомный состав клеток организма, хроническое воспаление, инсулинорезистентность, интенсифицированный окислительный стресс, стимуляция сигнального пути ядерного фактора каппа B (NF-kB), повышенное образование продуктов позднего гликирования (AGEs) вызывают системные сдвиги, которые патологически влияют на работу сердца и кровеносных сосудов и оказывают выраженное протуморогенное действие [4].
Известно, что генетическая предрасположенность и нерациональное питание являются двумя основными движущими силами развития болезней цивилизации, связанных с ожирением [5]. Из генетических заболеваний, которые приводят к развитию ожирения, наиболее распространенной патологией считают синдром Прадера—Вилли, обусловленный мутацией в отцовских генах в хромосоме 15q11.2-q13. Для этой патологии характерны постоянное чувство голода, переедание, отсутствие чувства сытости и, как следствие, избыточная масса тела [6]. Однако не менее важную роль в развитии ожирения играют дисбиотическая микробиота и те или другие метаболиты, которые она обеспечивает для холобионта в целом [7]. Так, известно, что для метаболического профиля кишечной микробиотической популяции при ожирении характерны активация катаболизма аминокислоты триптофан и обеднение организма человека данной незаменимой протеиногенной аминокислотой [8].
Фенотип кишечного микробиома, характерный для больных ожирением
В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что дисбиоз кишечника может выступать в качестве этиотропного и патогенетического фактора, способствующего развитию ожирения. Показано, что гнотобиотические (безмикробные) мыши устойчивы к развитию ожирения даже при вскармливании их пищей, богатой углеводами и жирами [9]. Более того, установлено, что кишечная микробиота как при генетическом, так и при алиментарном ожирении имеет сходные таксономические и метаболические черты дисбиоза и обеспечивает высокую продукцию токсинов в кишечнике. Так, при ожирении наблюдается высокое соотношение Firmicutes/Bacteroidetes и низкое разнообразие микробиотических генов, т.е. происходит таксономическое обеднение. В недавнем исследовании с детьми, которые имели наследственное или простое алиментарное ожирение, показано, что увеличение содержания в пище неперевариваемых углеводов (НУ) способствует замене дисбиотической микробиоты кишечника на более здоровую микробиотическую популяцию. При этом значительно снижается популяция микробиоты, которая могла быть потенциальным продуцентом токсических метаболитов, образующихся в результате переваривания пищевых белков и жиров. Коррекция диеты с увеличением НУ в пище способствует статистически значимому уменьшению компонентов микробиотического разнообразия и их генов. Следует отметить, что после такого вмешательства в пищевой рацион увеличивается популяция Bifidobacterium spp. В этом же исследовании проводили фекальную трансплантацию от одного и того же пациента (до и после изменения диеты) лабораторным животным и установили, что при фекальной трансплантации от донора до осуществления коррекции микробиоты с помощью диеты у животных увеличивался размер адипоцитов и увеличивался объем жировой ткани, чего не наблюдалось у животных, которым проводили фекальную трансплантацию от этого же донора, но после диетической коррекции состояния кишечной микробиоты [5].
Исследование, основанное на анализе последовательности амплифицированных генов, кодирующих микробную 16S рибосомную РНК, показало, что микробиота желудочно-кишечного тракта взрослого человека состоит из представителей, принадлежащих к пяти видам бактерий: Firmicutes (79,4%), Bacteroides (16,9%), Actinobacteria (1%), Proteobacteria (0,1%) и Verrucomicrobia (0,1%). Большинство из них принадлежит к родам Faecalibacterium spp., Bacteroides spp., Roseburia spp., Ruminococcus spp., Eubacterium spp., Coprabacillus spp. и Bifidobacterium spp. [10]. При этом у детей более многочисленной филогенетической группой являются Bacteroides spp. Кроме того, совсем недавно установлено, что преобладание Bacteroides spp. в раннем детском возрасте связано с развитием более высоких показателей когнитивных функций [11]. Также показано, что снижение уровней короткоцепочечной жирной кислоты (КЦЖК) — пропионата в кале у детей школьного возраста сопровождается задержкой речевого развития, а как известно, за продукцию данной КЦЖК отвечают именно Bacteroides spp. [12]. Исследователи объясняют такие эффекты пропионата тем, что данная КЦЖК является субстратом для синтеза жирных кислот с нечетным числом атомов углерода (например, пентадекановой кислоты) и, как следствие, принимает участие в синтезе ганглиозидов и миелинизации нейронов [13].
Bifidobacterium spp., как и большинство кишечных бактерий, являются сахаролитическими и играют важную роль в катаболизме различных углеводов до моносахаридов. Известно, что Bifidobacterium spp. трансформируют моносахариды в промежуточные продукты превращения гексозы, также называемые фруктозо-6-фосфатным шунтом или «бифидным» шунтом [8], и затем в КЦЖК. Таким образом, Bifidobacterium spp. имеют преимущество в росте и размножении по сравнению с другими бактериями. Кроме того, они еще и создают комфортные для себя условия за счет повышенной продукции лактата [5]. Известно, что лактат является бактерицидной молекулой для патогенных микроорганизмов, служит энергосубстратом для энтеро- и колоноцитов, повышает абсорбцию натрия и воды в толстой кишке и стимулирует регенерацию слизистой оболочки кишечника [14].
Метаболизм триптофана и микробиота кишечника
Давно известно, что некоторые кишечные бактерии способны синтезировать триптофан. Данный синтез происходит по шикиматно-хоризматному пути [15]. Однако до сих пор не известно, каковы доля бактериального триптофана в общем пуле данной аминокислоты в организме хозяина и вклад бактерий, продуцирующих его для физиологических потребностей человека. В связи с тем, что триптофан не синтезируется в организме человека, основным его источником является экзогенное потребление с пищей или биологически активными добавками. Так, богатыми триптофаном продуктами являются сыр, творог, сельдь, овес, бананы, сушеный чернослив, молоко, тунец, хлеб, мясо птиц, арахис и шоколад. Для эссенциальных веществ специалистами Всемирной организации здравоохранения установлены рекомендуемые суточные нормы потребления, для триптофана такой нормой является 4 мг на 1 кг массы тела в сутки для взрослого человека [7].
В кишечнике триптофан метаболизируется микробиотой по индольному и кинурениновому путям. Одним из метаболитов индольного пути катаболизма триптофана является индол-3-пропионат, который влияет на проницаемость кишечника, соответственно на поступление липополисахаридов и развитие системного воспаления, в том числе в жировой ткани. Данный процесс приводит к повреждению адипоцитов, их апоптозу и развитию инсулинорезистентности. В недавних исследованиях установлено, что у лиц с ожирением снижается содержание индол-3-пропионата в кале. Естественно, это обусловлено развитием характерного для ожирения дисбиоза [8, 15]. Нарушение гомеостаза индол-3-пропионата может быть одной из причин снижения концентрации витаминов и антиоксидантов в плазме крови у людей с ожирением, что в свою очередь способствует развитию синдрома системного воспаления и сердечно-сосудистых катастроф [16].
Еще одним из метаболитов, который образуется из триптофана в кишечнике (благодаря ферментативной активности микробиоты) является индол-3-ацетат [17]. Индол-3-ацетат оказывает регуляторное действие на синтез жирных кислот, триацилглицеролов и холестерина в печени. Индол-3-ацетат и индол-3-пропионат защищают организм человека от внеадипоцитарного депонирования жиров и развития стеатоза печени [18]. Свои липостатические и гипохолестеринемический эффекты индол-3-ацетат в качестве сигнальной молекулы реализует через арилгидрокарбоновые рецепторы (AhR). Кроме того, индол-3-ацетат обладает противовоспалительным эффектом, так как снижает образование провоспалительных цитокинов [19]. Через AhR действует и индолальдегид, который также является метаболитом обмена триптофана микробиотического происхождения. Индолальдегид повышает продукцию интерлейкина-22 (IL-22) иммунными клетками [20]. В свою очередь IL-22 стимулирует продукцию антимикробных белков дефензинов 2 и 3, в связи с чем данный цитокин вызывает значительный интерес в противовоспалительной и противоинфекционной иммунотерапии [21].
Одним из доминантных метаболитов обмена триптофана в кишечнике и главной межвидовой и межцарственной сигнальной молекулой является индол. Среди благоприятных эффектов индола можно назвать его действие на энтероэндокринные (L-клетки) кишечника и, как следствие, стимуляцию секреции ими глюкагоноподобного пептида 1-го типа (GLP-1). Эффектами действия GLP-1 являются снижение аппетита, уменьшение секреции инсулина и замедление опорожнения желудка. Естественно, данные физиологические эффекты представляют собой защитные механизмы, которые предотвращают переедание и развитие ожирения. Многие грамположительные и грамотрицательные бактерии продуцируют индол, включая Escherichia coli, Clostridium spp. и Bacteroides spp. [20].
Установлено, что индол-3-пропионат и индол-3-ацетат обладают антиоксидантными свойствами. Кроме того, индол-3-пропионат уменьшает инсулинорезистентность и отрицательно коррелирует с развитием СД2Т. Это связано с влиянием индол-3-пропионата и на секрецию инсулина, и на инсулиносенситивность [22].
Важную роль в организме человека играет индол-3-лактат. Данный метаболит триптофана также имеет микробное происхождение и принимает участие в нейритогенезе [8]. Индол-3-лактат снижает воспаление в слизистой оболочке кишечника, а его гиперпродукция обеспечивается Bifidobacterium spp. Кроме того, индол-3-лактат индуцирует экспрессию ферментов антиоксидантной системы, таких как супероксиддисмутаза и глутатионредуктаза [23].
В недавних исследованиях установлено, что в результате декарбоксилирования триптофана бактериальной триптофандекарбоксилазой образуется триптамин, который выполняет функцию сигнальной молекулы. В то же время декарбоксилирование 5-гидрокситриптофана происходит в клетках человека, при этом образуется сигнальная молекула серотонин [7]. Триптамин регулирует высвобождение серотонина энтерохромаффинными клетками кишечника, который в свою очередь стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта, воздействуя на нейроны энтеральной нервной системы [20]. Серотонин является одним из главных метаболитов триптофана и регулирует многие физиологические функции, например принимает участие в регуляции аппетита, секреции инсулина, гемостаза и поддержании тонуса сосудов [24].
Известно, что около 80% серотонина, циркулирующего в сыворотке крови, поступает из клеток кишечника. Серотонин, имеющий периферическое происхождение, в основном образуется с участием триптофангидроксилазы 1-го типа в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта. Кроме энтерохромаффинных клеток, серотонин продуцируется интрамуральными нейронами и тучными клетками кишечника. Серотонин имеет большое значение в регуляции перистальтики кишечника и всасывании питательных веществ. Моносахариды пищи стимулируют синтез серотонина энтерохромаффинными клетками кишечника. Кроме того, микробиота кишечника продуцирует КЦЖК, например бутират и ацетат, которые, помимо прочего, выполняют сигнальную функцию, индуцируя экспрессию триптофангидроксилазы 1-го типа и продукцию серотонина в клетках кишечника [7, 25].
Дефицит периферического (кишечного) серотонина и нарушение серотонинергической сигнализации связаны с ожирением [26], компульсивным перееданием и развитием депрессии [27].
Следует отметить, что синдром дефицита вознаграждения, который связан с дефицитом серотонина, имеет патогенетическое значение в развитии и саркопении, и саркопенического ожирения, о котором сказано выше [28]. При этом именно саркопеническое ожирение является метаболически нездоровой формой ожирения и приводит к стимуляции неопластического роста [3].
Метаболиты обмена триптофана — это сигнальные молекулы
Следует отметить, что многие метаболиты обмена триптофана являются сигнальными молекулами [29, 30]. Нами проведена систематизация рецепторов и сигнальных путей, через которые оказывают свое действие данные молекулы (см. таблицу) [7, 18, 20, 30—44]. Важно, что не только метаболиты, образующиеся в организме человека, но и микробные индольные катаболиты триптофана оказывают регуляторное воздействие на хологеном.
Сигнальные молекулы метаболизма триптофана
| Сигнальная молекула — производное триптофана | Сигнальный путь | Биологическая роль |
| Сигнальный путь через AhR [29, 30, 31] | ||
| Индол Индол-3-ацетат Индоксил-3-сульфат Индол-3-пируват Индол-3-альдегид Индол-3-ацетальдегид Индол-3-акрилат Индол-3-этанол Индол-3-лактат Индол-3-ацетамид Триптамин Индол-3-пропионат Скатол [32] Кинуренин [33, 34] Кинуреновая кислота [33, 34] | AhR представляет собой индуцируемый лигандом транскрипционный фактор, который находится в цитоплазме в неактивном состоянии в комплексе с другими белками, такими как белок теплового шока (HSP90), XAP2 (X-ассоциированный белок 2-го типа вируса гепатита B) и p23. После связывания лиганда AhR транслоцируется в ядро, где гетеродимеризуется с ядерным транслокатором AhR (ARNT), а гетеродимер AhR/ARNT связывается с диоксин-чувствительными элементами в промоторных областях генов-мишеней AhR [30, 35] | Повышенная экспрессия AhR наблюдается в плаценте, печени, легких, кишечнике и коже, которые являются барьерными тканями [35]. Сигнальный путь AhR играет важную роль в регуляции иммунных реакций, ксенопротекции [36], ремоделировании костной ткани [37], канцерогенезе, регенерации клеток, развитии органов, а также в патогенезе метаболических заболеваний [30]. Индол-3-пропионат: 1) стимулирует синтез белков плотных контактов, препятствуя повышенной проницаемости кишечника; 2) оказывает противовоспалительное и антиканцерогенное действие через AhR [40]; 3) снижает синтез жирных кислот и нейтральных жиров в печени (как и индол-3-ацетат) [18]. Индол является позитивным регулятором секреции GLP-1 и инкретина энтероэндокринными клетками кишечника [7], которые в свою очередь снижают аппетит [20]. Кинуренин и кинуреновая кислота: 1) являются лигандами AhR (с одинаковой чувствительностью) в клетках кишечника и стимулируют экспрессию IL-6, который стимулирует регуляторный фермент кинуренинового пути катаболизма и способствует повышению кинуренина и кинуреновой кислоты; 2) оказывают стимулирующее влияние на миграцию монослойных эпителиальных клеток толстой кишки, что является важным физиологическим процессом для восстановления тканей и их гомеостаза [33]; 3) отвечают за регенерацию кишечного эпителия и нормальную барьерную функцию кишечника, препятствуя меньшей транслокации проадипогенных микробных метаболитов |
| Сигнальный путь через прегнан X-рецептор (PXR) [38] | ||
| Индол-3-пропионат | Происходит лигандзависимая транслокация PXR из цитоплазмы в ядро. В отсутствие лиганда PXR находится в цитоплазме в мультибелковом комплексе с CAR-цитоплазматическим удерживающим белком (CCRP) и белком теплового шока 90 (HSP90). После связывания лиганда PXR претерпевает конформационные изменения, которые способствуют диссоциации цитоплазматического ретенционного кошаперонового комплекса. PXR перемещается в ядро, где взаимодействует со своим обязательным партнером — X-рецептором ретиноевой кислоты (RXRα) [39] | Индол-3-пропионат: 1) является индуктором синтеза клаудинов (белков плотных контактов в кишечнике), муцина [40]; 2) снижает инсулинорезистентность; 3) ингибирует синтез липидов в печени; 4) поддерживает барьерную функцию кишечника; 5) подавляет иммунный ответ в кишечнике [41] |
| Сигнальный путь через G-протеин ассоциированный рецептор 35 (GPCR35) [7] | ||
| Кинуреновая кислота | GPR35 представляет собой родопсин-подобный рецептор, связанный с G-белком (GPCR). Данный рецептор гиперэкспрессирован в кишечнике, различных иммунных клетках [42] | Кинуреновая кислота: 1) увеличивает использование энергии путем активации рецептора GPR35, связанного с G-белком, который стимулирует липидный обмен, термогенную и противовоспалительную экспрессию генов в жировой ткани; это подавляет увеличение массы тела у животных, получающих диету с высоким содержанием жиров, и улучшает толерантность к глюкозе; 2) вместе с GPR35 усиливает экспрессию коактиватора-1α1 рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1α1), и клеточное дыхание; 3) вместе с GPR35 повышает уровень регулятора передачи сигналов G-белка 14-го типа (RGS14) в адипоцитах, что приводит к усилению передачи сигналов бета-адренергических рецепторов [42] |
| Серотонинергические рецепторы (5-HT1B и 5-HT2C) | ||
| Серотонин | — | Серотонин, который образуется в головном мозге, вызывает чувство сытости. Периферический 5-гидрокситриптофан влияет на метаболизм хозяина независимо от какого-либо центрального эффекта: 5-гидрокситриптофан, который образуется в кишечнике, способен вызывать гипофагию и чувство насыщения. Его уровень увеличивается во время голодания, стимулирует липолиз в жировой ткани и глюконеогенез в гепатоцитах. Впоследствии мыши с генетической или химической абляцией TpH1, получавшие диету с высоким содержанием жиров, защищены от ожирения, резистентности к инсулину и неалкогольной жировой болезни печени благодаря механизму, включающему больший расход энергии термогенной бурой жировой тканью. Однако эти результаты могут быть неприменимы к взрослым людям, у которых количество бурой жировой ткани невелико и уменьшается с возрастом. Кроме того, ожирение у людей связано со снижением содержания периферического 5-НТ, что указывает на его сложную роль в патогенезе [43, 44] |
Выводы
1. В развитии ожирения важная роль отводится состоянию дисбиоза кишечника.
2. Кишечная микробиота продуцирует из триптофана метаболиты (индол, триптамин, индол-3-пируват, индол-3-лактат, индол-3-акрилат, индол-3-пропионат, индол-3-ацетат, индол-3-бутират, индол-3-ацетальдегид, индол-3-карбоксальдегид, индол-3-этанол, индол-3-ацетамид, скатол, кинуренин, антраниловая кислота), которые оказывают регуляторное действие на синтез жиров, снижают аппетит, оказывают противовоспалительное и антиоксидантное действие, влияют на всасывание микро- и макронутриентов.
3. В организме человека из триптофана образуется серотонин, который регулирует пищевое поведение, и его дефицит ассоциирован с компульсивным перееданием.
4. Нарушение метаболизма триптофана приводит к внеадипоцитарному депонированию жиров и развитию ожирения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.