Введение
Параганглиома — неэпителиальная опухоль, происходящая из нервных гребешковых клеток параганглиев. Согласно классификации, предложенной Всемирной организацией здравоохранения, параганглиомы принято разделять на надпочечниковую (феохромоцитому) и вненадпочечниковую, которая, в свою очередь, подразделяется на образования из парасимпатических параганглиев (наиболее частая локализация — голова и шея) и из симпатических параганглиев, расположенных, как правило, в грудной клетке, брюшной полости и тазу.
Наибольшая выборка пациентов с параганглиомами области головы и шеи зафиксирована в период с 1937 по 1975 г. и составила 69 человек. Среди наблюдений редкие локализации представлены опухолями в глазнице, гортани и в области дуги аорты. Случаев параганглиомы щитовидной железы не было. При этом авторы отмечают наличие злокачественных форм в 5 наблюдениях [1]. Параганглиомы головы и шеи обычно возникают из блуждающего и языкоглоточного нервов. Чаще всего они располагаются на уровне каротидного тела и яремного гломуса [2, 3] и составляют лишь 0,06% всех опухолей головы и шеи [4, 5].
Наибольший интерес к данной патологии отмечается у хирургов различных направлений. Специалисты в области сосудистой хирургии уделяют особое внимание параганглиомам области шеи как причине сдавления сонных артерий и, как следствие, выраженных нарушений кровообращения головного мозга [6]. Кроме того, интерес хирургов определяется сложностью проведения оперативного лечения, так как велика вероятность интраоперационных повреждений крупных сосудов шеи. Именно это является причиной поиска путей усовершенствования методов хирургического лечения [7].
Отдельно параганглиомы щитовидной железы описаны в единичных публикациях. Некоторые авторы придерживаются мнения, что интратиреоидные параганглиомы необходимо относить к типу параганглиом гортани, которые имеют одну из самых редких локализаций и не превышают 3%. При этом те образования, которые изначально расценивались как первично локализованные непосредственно в ткани щитовидной железы, при гистологическом исследований оказывались опухолями шеи, тесно прилежащими или спаянными без признаков инвазии с одной из долей [8]. В большинстве научных публикаций описаны единичные случаи первичного поражения ткани щитовидной железы. И лишь один коллектив авторов описал случай сложной морфологической дооперационной верификации параганглиомы щитовидной железы путем проведения иммуноцитохимического исследования пункционной биопсии [9]. С учетом крайне низкой частоты выявления и схожих морфологических характеристик параганлиомы с другими новообразованиями их часто ошибочно на этапе цитологического исследования диагностируют как медуллярный рак, фолликулярные неоплазии с различным злокачественным потенциалом, а также вторичные метастатические нейроэндокринные опухоли.
Приводим собственное наблюдение сложного диагностического поиска параганглиомы, расположенной непосредственно в ткани щитовидной железы.
Клинический случай
Пациент Т., 49 лет, проходил комплексное амбулаторное обследование после перенесенной вирусной инфекции COVID-19. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) у больного выявлено узловое образование правой доли щитовидной железы (рис. 1), что стало причиной направления в специализированное учреждение для проведения экспертного УЗИ, решения вопроса о необходимости выполнения тонкоигольной пункционной биопсии (ТАБ) и выбора дальнейшей тактики лечения.
Рис. 1. Ультрасонограммы образования правой доли щитовидной железы.
а — продольное сканирование; б — поперечное сканирование.
При поступлении в стационар ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России жалоб не предъявлял. В отношении сопутствующей патологии отмечено, что в течение примерно 2 лет отмечает подъем уровня артериального давления (АД) до 160/100 мм рт.ст., в связи с чем постоянно принимает периндоприл в комбинации с амлодипином в дозе 10/10 мг утром. На фоне терапии уровень АД снижается до 130/80 мм рт.ст.
Для верификации процесса под контролем УЗИ проведена ТАБ образования правой доли вне участков распада иглой 22G длиной 60 мм. Осложнений во время проведения пункции не было. При цитологическом исследовании при окраске с применением красителя азур-эозин по Романовскому (ООО «ГЕМСТАНДАРТ», Россия) в одном из мазков на фоне кистозно-геморрагических изменений и обильного коллоида обнаружены элементы лимфоцитарного воспаления с фиброзным компонентом и крупные полиморфные эпителиальные клетки с широкой розовой зернистой цитоплазмой, эксцентричными ядрами, с ядерной атипией, дегенеративными изменениями, формирующие смешанные структуры и расположенные разрозненно. Цитограмма характерна для новообразования щитовидной железы, подозрительного в отношении C-клеточной карциномы в соответствии с критериями классификационной системы Bethesda — диагностическая категория V (рис. 2 на цв. вклейке).
Рис. 2. Цитограмма образования правой доли щитовидной железы.
На фоне деформированных эритроцитов обнаружены крупные полиморфные эпителиальные клетки с широкой зернистой розовой цитоплазмой, эксцентричными ядрами, ядерной атипией, формирующие смешанные скопления и расположенные разрозненно. а — ×100; б — ×1000, окраска азур эозином.
Кроме того, проведено дополнительное исследование методом жидкостной цитологии с применением цитологического процессора CellPrep Plus (Biodyne, Республика Корея) монослойного мазка с окраской по Папаниколау (PAP stain), по результатам которого в малоклеточном мазке на фоне кистозных изменений и детрита обнаружены малочисленные скопления укрупненных полиморфных эпителиальных клеток, часть из которых неправильной вытянутой формы с ядерным напластованием, расположенных в бесформенных структурах и разрозненно. В соответствии с классификационной системой Bethesda: атипия неопределенного значения, диагностическая категория III (формирование опухолевого процесса под вопросом) (рис. 3 на цв. вклейке).
Рис. 3. Цитограмма образования правой доли щитовидной железы.
Окраска по Папаниколау: а — ×100; б — × 1000.
Проведено дополнительное обследование, по результатам которого уровень кальцитонина крови был в рамках референсных значений (0—11,8 пг/мл) и составлял 7,21 пг/мл. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии без контрастирования установлено: щитовидная железа неоднородной структуры в нативную фазу исследования, с четкими ровными контурами. В структуре правой доли щитовидной железы определяется гиподенсное узловое образование размерами 45×50×67 мм. Усредненные денситометрические показатели правой доли — до 43 ед. H, левой доли — до 69 ед. H. Нижний полюс правой доли визуализируется на 17 мм ниже уровня яремной вырезки грудины. Нижний полюс левой доли визуализируется на 8 мм выше уровня яремной вырезки грудины. Перешеек толщиной до 8 мм. Трахея и пищевод смещены влево на 8 мм. Просвет трахеи компримирован, размерами на уровне щитовидной железы 27×17 мм, дистальнее — 22×20 мм (15%) (рис. 4).
Рис. 4. Томограмма образования правой доли щитовидной железы.
а — фронтальный срез; б — боковой срез.
С учетом результатов проведенных исследований решено выполнить хирургическое лечение в объеме тиреоидэктомии с ревизией претрахеальных и паратрахеальных лимфатических коллекторов.
Операция. Под комбинированным эндотрахеальным наркозом выполнен полуовальный разрез кожи по нижней складке шеи длиной 7 см. Группы прещитовидных мышц разведены с обеих сторон по срединной линии. В правой доле щитовидной железы определяется узел размером до 5,0 см, уходящий за грудину и за трахею. Выполнены тиреоидэктомия, центральная лимфаденэктомия, преимущественно справа, под контролем возвратных нервов и околощитовидных желез. В паратрахеальной клетчатке определяется несколько лимфоузлов до 0,5 см эластической консистенции. Нейромониторинг осуществлялся с помощью нейромонитора интраоперационного ISIS (Inomed Medizintechnik GmbH, Германия). Амплитуда сигнала с обеих сторон адекватная. Послойное ушивание раны с оставлением гемостатической марли в ложе. Установка лепесткового дренажа. Внутрикожный шов. Асептическая наклейка.
Послеоперационные период протекал гладко. Каких-либо гиподинамических изменений не было.
При плановом гистологическом исследовании макроскопически после фиксации в буферном 10% формалине правая доля с дольчатой поверхностью, размерами 6,5×2,5×5,0 см. На разрезе определяется дольчатый серо-розовый узел, достигающий капсулы железы, максимальным размером 3,5 см. Вне образования ткань железы коричневого цвета, мелкоячеистая (рис. 5 на цв. вклейке).
Рис. 5. Макроскопическое исследование ткани щитовидной железы.
а — правая доля ЩЖ с дольчатой поверхностью без признаков опухолевого роста; б — вид на разрезе правой доли ЩЖ: определяется дольчатый узел серо-розового цвета; в — левая доля ЩЖ дольчатого строения; г — на разрезе ткань левой доли без дополнительных образований.
При плановом гистологическом исследовании в правой доле щитовидной железы определялась опухоль солидного и гнездного строения, преимущественно из полигональных, с обильной зернистой амфофильной цитоплазмой клеток, с участками из веретеновидных клеток. В образовании отмечены фиброз, гиалиноз, кровоизлияния различной степени давности. Опухоль окружена неравномерной по толщине фиброзной капсулой с признаками ее инвазии. Вне опухоли ткань железы микронормофолликулярного строения с очаговой лимфоцитарной инфильтрацией без формирования лимфоидных фолликулов (рис. 6 на цв. вклейке).
Рис. 6. Гистологическое исследование операционного материала щитовидной железы.
а — опухоль солидного гнездного микронормофолликулярного строения, расположенная непосредственно в ткани правой доли щитовидной железы (×100); б — опухоль правой доли щитовидной железы преимущественно из полигональных клеток с обильной зернистой амфофильной цитоплазмой, с участками из веретенообразных клеток (×400); в, г — лимфатические узлы центральной клетчатки шеи с выраженным гистиоцитозом синусов и участками, подозрительными в отношении опухолевого роста (×100). Окраска гематоксилином и эозином.
В трех лимфатических узлах центральной клетчатки шеи определялись участки, крайне подозрительные в отношении опухолевого роста, расположенные среди выраженного синусного гистиоцитоза и кровоизлияний (см. рис. 6 на цв. вклейке).
С учетом клинико-лабораторных данных (по которым клинически исключена медуллярная карцинома) морфологические изменения расценены как злокачественное образование правой доли щитовидной железы (подозрение на параганглиому), что послужило причиной дополнительного исследования.
При иммуногистохимическом исследовании выявлено, что в ткани опухоли отсутствует экспрессия кальцитонина, цитокератинов широкого спектра (МСК). Определена экспрессия синаптофизина, хромогранина А, виментина, S100. Уровень пролиферативной активности по экспрессии Ki-67 составлял не более 2%. Выявлена интенсивная экспрессия SSTR2 (3+) и слабая экспрессия SSTR5 (1+) (рецепторы к соматостатину) (рис. 7 на цв. вклейке). В краевых синусах двух отдельно присланных лимфатических узлов определены малые клеточные комплексы с экспрессией хромогранина А (рис. 8 на цв. вклейке). При проведении дальнейшего иммуногистохимического исследования данные комплексы утрачены.
Рис. 7. Иммуногистохимическое исследование опухоли правой доли щитовидной железы.
а — экспрессия хромогранина А (×100); б — экспрессия синаптофизина (×100); в — экспрессия виментина (×100); г — экспрессия S-100 (×400); д — экспрессия рецепторов к соматостанину 2 типа (SSR2) (×100); е — индекс пролиферативной активности ki67 (×400).
Рис. 8. Иммуногистохимическое исследование лимфатических узлов.
а, б — экспрессия хромогранина А в единичных клетках, расположенных в краевых синусах (×100).
Учитывая данные морфологического и иммуногистохимического исследований, можно заключить, что изменения соответствуют параганглиоме щитовидной железы с наличием комплексов опухоли в краевых синусах лимфатических узлов центральной клетчатки, то есть характерны для метастаза. После установки морфологического диагноза дополнительно проведено обследование пациента с целью выявления параганглиом другой локализации. При проведении позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 68Ga-DOTATOC признаки накопления не выявлены. Результаты биохимического анализа крови на хромогранин А были в пределах референсных значений.
Дополнительно проведено генетическое исследование на панель генов феохромоцитомы (APC, BRCA1, BRCA2, CHEK2, EGLN1, EGLN2, EPAS1, FH, H3-3A, HRAS, KIF1B, MAX, MDH2, MERTK, MET, NF1, PTEN, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, TP53, VHL). Секвенирование выполнено на платформе Illumina (Illumina, Inc., США) методом парно-концевого чтения (2×75 п.о.). Средняя глубина покрытия — 307,86x, процент целевых нуклеотидов с эффективным покрытием >10х — 99,99%.
Согласно результатам исследования, в гене SDHD (NM 003002.4), в экзоне 3, обнаружен ранее описанный в литературе вариант (HG38, chr11:112089002A>G, c.305A>G) в гетерозиготном состоянии, приводящий к аминокислотной замене p.His102Arg с глубиной покрытия 250х (rs104894302). Выявленный вариант ранее описан как патогенный [3, 10, 11]. Гетерозиготные мутации в гене SDHD описаны при параганглиомах с тугоухостью или без нее с аутосомно-доминантным типом наследования [12].
По результатам комплексного обследования пациенту рекомендовано наблюдение у эндокринолога без назначения дополнительного противоопухолевого лечения, за исключением заместительной терапии послеоперационного гипотиреоза.
Заключение
Приведенное нами клиническое наблюдение иллюстрирует крайне редкое заболевание параганглиев. Особенностью случая является то, что на этапе обследования не заподозрена гормонально активная опухоль. В связи с отсутствием специфических симптомов не проведена оценка уровня метанефрина и норметанефрина, что могло бы стать показанием к дополнительной предоперационной подготовке (назначению альфа-адреноблокаторов при необходимости).
Следует отметить, что во время операции и проведения тонкоигольной пункционной биопсии гемодинамические нарушения не выявлены, что может косвенно указывать на малую гормональную активность выявленного образования. Однако данное предположение не может являться научно обоснованным, так как такие исследования в литературе не описаны, а публикации о параганглиоме щитовидной железы малочисленны. Иммуногистохимическое исследование и геномное секвенирование способствовали установлению точного диагноза, а дополнительные обследования — определению дальнейшей тактики ведения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.