Актуальность проблемы кровотечений в акушерстве не вызывает сомнений. Послеродовые акушерские кровотечения (ПРК) являются наиболее значимой причиной материнской заболеваемости и смертности во всем мире и составляют около 15% при родах через естественные родовые пути [1-6]. При этом риск ПРК значительно выше у женщин, подвергшихся кесареву сечению, особенно в развивающихся странах, где большинство таких операций проводится в срочном порядке. В большинстве случаев основной причиной развития массивного кровотечения во время или после родов является атония матки [4, 5, 7-9]. Среди факторов, приводящих к атонии матки, наиболее частыми являются перерастяжение матки, длительные роды, родовозбуждение или преиндукция родов, аномалии прикрепления плаценты, внутриматочная инфекция [2, 6]. Нередко атония матки возникает у родильниц без выявленных факторов риска [2, 10, 11]. Существующие методики для профилактики ПРК включают применение утеротоников с целью повышения тонуса и сократимости матки при проведении кесарева сечения и в третьем периоде вагинальных родов [1, 4-7, 12].

Окситоцин - наиболее широко используемое утеротоническое лекарственное средство [1, 5, 6, 12] с коротким периодом полувыведения [13, 14]. Указанная особенность препарата обусловливает необходимость его непрерывного внутривенного введения до достижения устойчивого утеротонического эффекта, что чревато побочными эффектами (в том числе антидиуретическим воздействием, приводящим к гипонатриемии, гипергидратации, влиянием на ритм сердца и пр.). В настоящее время ведется поиск оптимальных доз окситоцина для профилактики и лечения ПРК. Сравнение частоты ПРК при внутривенной профилактической инфузии 10, 40 или 80 МЕ окситоцина в 500 мл изотонического раствора натрия в течение 1 ч после родов не обнаружило различий [15]. Другие исследователи [16] считают, что в снижении частоты атонии матки эффективны дозы окситоцина, которые значительно меньше традиционно применяемых 5-10 М.Е. Некоторые авторы [10] отметили, что более эффективно болюсное введение окситоцина от 0,5 до 3 МЕ и не рекомендуют использование дозы 5 МЕ.

Препараты, содержащие эргометрин, стоят на втором месте в списке препаратов профилактики ПРК [17]. Однако, несмотря на длительный контрактильный эффект, их применение также неоднозначно в связи с более высоким риском побочных эффектов для матери, а также большей частотой задержки выделения последа [18]. Метилэргометрин является препаратом второй линии, используется в случае противопоказаний или неэффективности использования окситоцина. Риск возникновения таких побочных эффектов, как артериальная гипертензия, сосудистый спазм, тахикардия, тошнота, рвота у этого препарата гораздо выше, чем у окситоцина [18]. Также метилэргометрин уступает окситоцину в чувствительности к свету и температуре [19].

Еще одним лекарственным средством, которое повышает сократительную активность и тонус миометрия и часто рекомендуется в зарубежной литературе [20, 21] при вагинальных родах, является синтометрин. В состав этого препарата входят 5 МЕ/мл окситоцина и 0,5 мг/мл эргометрина [20]. Таким образом, в синтометрине сочетаются быстродействие окситоцина и длительный утеротонический эффект алкалоида спорыньи. Синтометрин внутримышечно используется при активном ведении третьего периода родов и значительно снижет риск нетяжелого ПРК (<1000 мл потери крови) по сравнению с таковым при внутримышечном введении окситоцина. Хотя внутримышечное введение синтометрина и внутривенное введение окситоцина [20] в равной степени эффективны, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые побочные эффекты (тошнота, рвота, повышение артериального давления (АД) у матери) в большей степени обусловлены стимуляцией гладких мышц и сужением сосудов под действием эргометрина [20, 21].

Много внимания в последние годы уделялось применению простагландинов (ПГ) для профилактики кровотечения после родов [22, 23]. Однако ряд объединенных международных исследований показал, что они не имеют преимуществ перед традиционными утеротониками [24, 25]. Между тем их применение сочетается с более высокой частотой побочных эффектов [24]. В исследованиях показана более низкая эффективность мизопростола (синтетического аналога простагландина E₁) при пероральном и ректальном введении в сравнении с использованием инъекционных утеротоников для профилактики тяжелых кровотечений при родах через естественные родовые пути [16, 18]. Кроме того, введение мизопростола сопровождалось более высокой частотой развития таких побочных реакций, как озноб, лихорадка и тяжелая гипертермия [16, 18, 24]. Эти факторы обусловливают непригодность мизопростола для рутинной профилактики массивного кровотечения в послеродовом периоде в экономически развитых странах, несмотря на его низкую стоимость и простоту использования [24, 25]. Хотя такие инъекционные ПГ, как 15-метил-ПГF_2α, или сульпростон, могут предупредить развитие тяжелого кровотечения при вагинальных родах, безопасность и стоимость ограничивают их рутинное применение при активном ведении третьего периода родов. Тем не менее их назначение обоснованно для лечения ПРК в случае неэффективности других вмешательств [23].

В последнее время интерес ученых вызывают исследования, касающиеся применения агониста окситоцина продолжительного действия - карбетоцина (пабал, «FerringGmbH») с целью предупреждения ПРК [6, 14, 19, 22, 26-31]. Именно вопросам профилактики тяжелых ПРК при кесаревом сечении и вагинальных родах, а также обобщению существующих в настоящее время клинических данных, касающихся эффективности, безопасности и переносимости карбетоцина (пабал) по сравнению с обычными утеротониками, посвящена данная статья.

Карбетоцин (пабал) является длительно действующим синтетическим аналогом окситоцина, предназначенным для однократного парентерального введения [32-34]. При внутривенном введении период полувыведения этого препарата составляет около 40 мин [35], превышая аналогичный показатель у окситоцина в 4-10 раз [13, 26, 27]. После внутримышечного введения препарата пиковая концентрации его в плазме крови отмечается менее чем через 30 мин, биодоступность составляет 80% [35].

Пабал (карбетоцин) (1-диамино-1-монокарба-[2−0-метилтирозин]-окситоцин) - агонист окситоцина длительного действия. Подобно окситоцину, пабал (карбетоцин) избирательно связывается с рецепторами окситоцина в гладкой мускулатуре матки, стимулирует ритмичные сокращения матки, увеличивает частоту схваток и повышает тонус маточной мускулатуры [36]. В послеродовой матке пабал (карбетоцин) увеличивает скорость и силу спонтанных маточных сокращений. После введения препарата Пабал (карбетоцин) сокращения матки учащаются и через 2 мин наступает резкая схватка. Одной дозы 100 мкг достаточно для того, чтобы сохранялись адекватные сокращения матки, предупреждающие маточную атонию и обильное кровотечение, что можно сравнить с непрерывным введением окситоцина в течение нескольких часов.

Показания к применению препарата Пабал (карбетоцин):

- предупреждение атонии матки после извлечения ребенка при кесаревом сечении;

- предупреждение атонии матки у рожениц с повышенным риском послеродового кровотечения после родов через естественные родовые пути.

Пабал (карбетоцин) вводят однократно внутривенно или внутримышечно только после рождения ребенка. Применение пабала (карбетоцин) в первом и втором периодах родов запрещено, поскольку его стимулирующее действие на матку после однократного введения 100 мкг/мл длится несколько часов. Во время кесарева сечения 1 дозу пабала (карбетоцин) 100 мкг/мл вводят сразу после извлечения ребенка, желательно до отделения плаценты. При родоразрешении через естественные родовые пути 1 дозу пабала - 100 мкг/мл вводят внутримышечно в верхнюю часть бедра сразу же после выделения последа. Возможно внутривенное введение.

Эффективность различных доз пабала при внутривенном и внутримышечном использовании оценивали по данным записей токографии в течение 24-48 ч после срочных вагинальных родов у 40 женщин [36]. После однократного внутривенного болюсного введения 8-30 мкг или внутримышечного - 10-70 мкг карбетоцина (пабал) отмечали тетаническое сокращение матки в течение 2 мин. Впоследствии наступало ритмическое сокращение матки в течение 60 мин после внутривенного и в течение 120 мин после внутримышечного введения данного препарата [37]. Таким образом, пабал (карбетоцин) характеризуется быстрым началом действия независимо от пути введения, при этом продолжительность эффекта больше при внутримышечном введении. Оптимальная доза пабала (карбетоцин) составляет 100 мкг (для внутривенного/внутримышечного использования) [37].

В настоящее время пабал (карбетоцин) утвержден в 24 странах мира для профилактики атонии матки и массивных кровотечений после кесарева сечения с обезболиванием методом спинальной или эпидуральной анестезии. Такое лечебное назначение поддерживается результатами двух опубликованных контролируемых клинических исследований [31, 38]. Так, в первом рандомизированном двойном слепом с двойной имитацией исследовании, проведенном в Монреале (Канада) с участием 57 женщин (две группы), которым было проведено плановое кесарево сечение, сравнивали утеротоническую эффективность и безопасность пабала (карбетоцин) и окситоцина [31]. В результате было установлено, что однократное внутривенное введение 100 мкг пабала сразу после рождения ребенка было столь же эффективным, как 16-часовое введение 32,5 МЕ окситоцина в снижении уровня интраоперационной кровопотери. Статистически значимых различий в средних показателях объема кровопотери между группами не отмечено. Тем не менее в группе пациенток, рандомизированных на введение карбетоцина (пабал), было значительно меньше женщин (53%), у которых объем кровопотери составил ≥200 мл, чем в группе с применением окситоцина (79%) (р=0,041). Второе многоцентровое рандомизированное двойное слепое с двойной имитацией исследование с бо́льшими по числу участников параллельными группами также проводилось в Канаде. Эффективность и безопасность карбетоцина (пабал) и окситоцина сравнивали при проведении планового кесарева сечения у 694 женщин [38]. Отмечено, что однократное внутривенное введение 100 мкг карбетоцина (пабал) было более эффективным в предупреждении атонии матки по сравнению с 5 МЕ окситоцина, введенного внутривенно болюсно с последующей внутривенной инфузией его в дозе 20 МЕ в течение 8 ч. Кроме того, потребность в дополнительном введении окситоцина для устранения атонии матки была существенно меньше в группе пациенток, рандомизированных на введение пабала.

Данные из этих двух исследований были объединены для оценки общей эффективности лечения в проведенном метаанализе [9, 39, 40]. Риск ПРК (потеря крови ≥500 мл) незначительно снижался при введении карбетоцина по сравнению с окситоцином (относительный риск [ОР] 0,71; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,14-3,53). Однако при использовании карбетоцина (пабал) значительно уменьшалась потребность в последующем введении утеротоников (ОР 0,44; 95% ДИ: 0,25-0,78) или проведении массажа матки (ОР 0,38; 95% ДИ: 0,18-0,80) по сравнению с окситоцином. Проводилось сравнение однократного внутривенного введения карбетоцина в дозе 100 мкг (n=62) с плацебо (n=57) при плановом кесаревом сечении. В данном исследовании частота случаев ПРК как показатель не фиксировалась и поэтому не может быть оценена. В то же время было четко доказано, что необходимость в дополнительном введении окситоцина для предупреждения кровотечения была существенно ниже в группе карбетоцина (пабал) по сравнению с группой плацебо (ОР 0,18; 95% ДИ: 0,09-0,35). Кроме того, у женщин, которым назначали пабал (карбетоцин), отмечено значительное повышение тонуса матки в течение 20 мин после введения исследуемого препарата по сравнению с плацебо (р<0,05).

В Мексике было проведено исследование, в котором сравнивалась эффективность применения карбетоцина (пабал) и окситоцина с целью профилактики атонии матки у женщин группы высокого риска, которым предстояло кесарево сечение [41]. Факторы риска включали следующее: макросомию плода, многоводие, низкое прикрепление плаценты, многоплодную беременность, продолжительные роды, миому матки и хориоамнионит. Основной конечной точкой исследования было развитие атонии матки. В общей сложности 77 женщин получили карбетоцин (пабал) и 75 - окситоцин во время проведения кесарева сечения. В исследовании отмечена более низкая частота развития атонии матки при кесаревом сечении у женщин, которым вводили карбетоцин (пабал) (8%), по сравнению с этим осложнением при введении окситоцина (19%) (р<0,0001). Потеря крови ≥500 мл наблюдалась только у женщин, которые получали окситоцин.

Результаты проспективного рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования, проведенного группой авторов под руководством В.Е. Радзинского в Российской Федерации [4, 5], позволили сделать вывод об эффективности пабала (карбетоцин), достоверно лучше снижающего объем кровопотери по сравнению с окситоцином при абдоминальном родоразрешении по поводу трех клинических ситуаций: рубца на матке, крупного плода, многоплодной беременности. Авторы показали, что при использовании карбетоцина необходимость в дополнительных методах остановки кровотечения возникает значительно реже, а однократность применения и продолжительный эффект карбетоцина (пабал) определяют его преимущества для эффективной профилактики ПРК, связанных с нарушением контрактильной функции матки по сравнению с инфузией окситоцина [3]. Вместе с тем в сложных клинических ситуациях, когда нарушение тонуса матки сочетается с аномалиями расположения плаценты, назначение пабала (карбетоцин) в составе комплекса мероприятий при органосохраняющих операциях может обеспечить надежный гемостаз и уменьшить объем кровопотери [1-3].

Эффективность профилактики ПРК карбетоцином (пабал) также оценивали и при вагинальных родах. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность однократного внутримышечного введения 100 мкг карбетоцина с двухчасовой внутривенной инфузией 10 МЕ окситоцина [42, 43]. Исследование проводили в двух клинических центрах Канады с участием 160 женщин (83 вводили карбетоцин и 77 - окситоцин) с наличием как минимум одного фактора риска. К таким факторам относились: наличие ПРК или задержка отделения плаценты в анамнезе; многорожавшие женщины; перерастяжение матки, связанное с многоплодной беременностью; макросомия плода или многоводие; хориоамнионит; дородовое кровотечение; индукция или стимуляция родовой деятельности окситоцином не меньше 4 ч; затяжные или стремительные роды. Введение препарата начинали сразу после рождения плаценты. Первичной конечной точкой исследования считали необходимость дополнительного введения утеротоников для лечения ПРК. Другими показателями, также характеризующими эффективность сравниваемых препаратов, были следующие: необходимость проведения массажа матки, изменения уровня гемоглобина и гематокрита по сравнению с первоначальным в течение 24 ч после родов, объем кровопотери с момента введения исследуемого препарата к концу родов, тонус матки и количество/тип лохий. Количество женщин, нуждающихся в дополнительном введении утеротоников, было сопоставимо между двумя группами. Однако значительно меньшее число пациенток нуждалось по меньшей мере в однократном массаже матки после введения карбетоцина (43,4%) по сравнению с окситоцином (62,3%) (р<0,025). В целом необходимость проведения дополнительных утеротонических мероприятий (введение утеротоников или массаж матки) отмечена у 44,6% пациенток, которые получали карбетоцин (пабал), и у 63,6% женщин, принимавших окситоцин (р<0,025). Других существенных различий в эффективности сравниваемых препаратов не наблюдалось. Исследователи пришли к выводу, что однократное внутримышечное введение карбетоцина (пабал) более предпочтительно для предотвращения ПРК у лиц из группы высокого риска по сравнению с длительной внутривенной инфузией окситоцина.

S. Leung и соавт. [44] провели рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором сравнивали эффективность и безопасность применения карбетоцина (пабал) и синтометрина, введенных внутримышечно для профилактики первичного ПРК у женщин групп низкого риска с одноплодной беременностью при вагинальных родах после 34 нед гестации. В общей сложности 329 женщин были рандомизированы на однократное внутримышечное введение либо 100 мкг карбетоцина (пабал) (n=165), либо 1 мл синтометрина (5 МЕ окситоцина и 0,5 мг эргометрина, (n=164) по окончании второго периода родов. Первичной конечной точкой для оценки эффективности лечения было снижение уровня гемоглобина с момента поступления в родильный зал и до 48 ч послеродового периода. Вторичные показатели эффективности сравниваемых препаратов включали необходимость в дополнительном введении окситоцина в случае кровопотери объемом ≥500 мл, а также задержки отделения плаценты. Исследования не продемонстрировали значимых различий в эффективности карбетоцина (пабал) и синтометрина ни по одному из оцениваемых показателей. Таким образом, внутримышечное введение карбетоцина (пабал) и синтометрина в одинаковой степени эффективно для предупреждения первичного ПРК при вагинальных родах у женщин, относящихся к группе низкого риска.

Переносимость препарата пабала (карбетоцин). Около 10% женщин, получивших с профилактической целью карбетоцин (пабал) внутривенно после кесарева сечения, отмечали следующие побочные реакции: головная боль, тремор, гипотензия, приливы, тошнота, боль в животе, зуд и ощущение тепла [45]. В исследовании, в котором сравнивали карбетоцин (пабал) с плацебо, приливы, боль в животе и зуд чаще отмечали пациентки в группе карбетоцина (пабал). Кроме этого, введение этого препарата ассоциировалось со снижением АД и транзиторной тахикардией [45]. При сравнении карбетоцина (пабал) и окситоцина наблюдались сходные по типу и частоте побочные эффекты в обеих группах [46-48]. Вместе с тем метаанализ данных испытаний показал, что риск возникновения головной боли, тремора, головокружения, приливов, затруднения дыхания, экстрасистолии/тахикардии, боли в животе, тошноты, рвоты, металлического привкуса во рту, зуда, боли в спине, ощущения тепла, холода или потливости был одинаковым при введении карбетоцина (пабал) и окситоцина [49].

В исследованиях по применению карбетоцина (пабал) при вагинальных родах продемонстрирован аналогичный окситоцину профиль безопасности [50]. Частота развития таких побочных реакций, как головокружение, тремор и вазодилатация, была сопоставима между группами окситоцина и карбетоцина (пабал). Тем не менее головная боль отмечалась в 2 раза реже у пациенток, рандомизированных на прием карбетоцина (пабал) (7,2%), по сравнению с окситоцином (14,3%). В отличие от группы карбетоцина (пабал), у женщин, которым вводили окситоцин, в 7,8% случаев развивалась рвота, в 5,2% - зуд. Вместе с тем жалобы на боль в животе предъявляли только пациентки, получавшие карбетоцин (пабал) - 6%. Другие побочные эффекты, о которых говорилось раньше (учащение сердцебиения, снижение диастолического АД и ощущение тепла), в данном исследовании не наблюдались [10].

Сравнение побочных эффектов карбетоцина (пабал) и синтометрина показало [7, 41, 44], что тошнота и рвота значительно реже отмечались при введении карбетоцина (пабал). На покраснение лица (2%) и боль в месте инъекции (0,7%) жаловались только пациентки из группы синтометрина. У женщин, получивших синтометрин, частота возникновения артериальной гипертензии (АД≥140/90 мм рт.ст.) на 30-й и 60-й минуте после родов составила 5,3 и 4% соответственно. В группе рожениц, которым вводили карбетоцин (пабал), артериальная гипертензия не выявлена. При этом тахикардия (частота сердечных сокращений у матери ≥100 уд/мин) развивалась при введении карбетоцина (пабал) у 21,3% женщин, а в группе синтометрина - у 12,7%. Продолжительность тахикардии в этом исследовании не указана. Побочных и нежелательных эффектов при использовании карбетоцина не выявлено.

Экономическая эффективность пабала (карбетоцин) в сравнении с другими утеротоническими лекарственными средствами. Проспективное рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование в Российской Федерации, проводимое с марта по сентябрь 2014 г., позволило предположить существенную экономию средств при профилактическом применении пабала (карбетоцин) в родах у женщин группы риска развития акушерских кровотечений [4, 5].

Исследование, проведенное в Мехико, и другие работы [32, 47-49] ставили своей целью сравнительную оценку экономической эффективности профилактического введения карбетоцина (пабал) и окситоцина при проведении кесарева сечения [47, 51]. Расходы были оценены с использованием финансовой информации, предоставленной Мексиканским институтом социального обеспечения, и исчислялись в долларах США. Средняя стоимость затрат на лечение одной женщины была значительно ниже при введении карбетоцина (пабал) (3525 долл. США) по сравнению с окситоцином (4054 долл. США) (р<0,0001). Усредненный показатель соотношения стоимость/эффективность составил 3874 долл. США при назначении карбетоцина (пабал) и 4944 долл. США - окситоцина. Таким образом, было доказано, что использование карбетоцина (пабал) экономически более выгодно в сравнении с окситоцином.

Таким образом, анализ опубликованных исследований о применении пабала (карбетоцина) для профилактики и лечения ПРК показывает следующее.

1. Карбетоцин - длительно действующий синтетический аналог окситоцина, сочетает безопасность и переносимость окситоцина с устойчивым утеротоническим эффектом эргометрина. В настоящее время основным показанием к применению карбетоцина (пабал) является профилактика гипотонии и атонии матки при кесаревом сечении.

2. У женщин группы высокого риска развития ПРК карбетоцин (пабал) превосходит окситоцин в предупреждении кровопотери ≥500 мл при кесаревом сечении. В связи с этим пабал (карбетоцин) может рассматриваться в развивающихся странах как наиболее экономически выгодный и эффективный утеротоник.

3. Данные 4 рандомизированных контролируемых испытаний показали, что однократное внутривенное введение 100 мкг карбетоцина (пабал) по сравнению с плацебо или внутривенно введенным окситоцином значительно сокращает потребность в дополнительных утеротонических мероприятиях для поддержания адекватного тонуса матки и профилактики/лечения массивного кровотечения после кесарева сечения. Кроме того, однократное введение карбетоцина (пабал) более приемлемо, чем назначение окситоцина, требующее наличия постоянного венозного доступа в течение продолжительного периода времени.

4. Введение карбетоцина (пабал) сопровождалось более низкой частотой побочных эффектов и аналогичным окситоцину профилем переносимости. При введении данного препарата отмечена более низкая частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в сравнении с комбинацией окситоцина и эргометрина. Однако частота развития тахикардии при использовании карбетоцина (пабал) в сравнении с синтометрином была более высокой.

5. Использование карбетоцина (пабал) имеет большие экономические преимущества по сравнению с окситоцином.