Выбор лечебной тактики у пациенток репродуктивного возраста с симптомной миомой матки, планирующих беременность, до настоящего времени остается трудным и дискуссионным вопросом [1, 2]. Во всем мире изучаются новые неинвазивные технологии лечения больных с миомой матки, которые позволяют не только придерживаться органосберегающей тактики, но и избежать хирургического вмешательства на матке с формированием рубца [2, 3]. Безопасным и эффективным неинвазивным методом является фокусированная ультразвуковая аблация (ФУЗ-аблация) миомы матки под контролем магнитно-резонансной томографии (МРТ), позволяющая достичь регресса клинической симптоматики, уменьшения объема опухоли и избежать формирования рубца на матке, что имеет большое значение для женщин в репродуктивном возрасте в аспекте возможного планирования беременности [1, 2].

Цель исследования — оценить эффективность ФУЗ-МРТ-аблации у пациенток репродуктивного возраста с симптомным течением миомы матки.

Обследованы 54 пациентки с симптомной миомой матки, которым было проведено лечение с применением ФУЗ-аблации миомы матки под контролем МРТ. При проведении динамического контроля клинико-инструментальных показателей через 3 мес после применения МРТ-ФУЗ-аблации миомы матки пациентки были разделены на две группы.

Основную группу составили 32 пациентки, у которых наблюдалось полное купирование клинической симптоматики миомы матки после ФУЗ-МРТ-аблации.

Группу сравнения составили 22 пациентки в отсутствие клинической эффективности или с неполным регрессом жалоб после ФУЗ-МРТ-аблации, из которых 7 пациенткам в последующем была выполнена лапароскопическая миомэктомия с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием удаленного узла миомы.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) и допплерометрию проводили на аппарате Hawk 2102 EXL Ultrasound Scanner (Дания) с использованием мультичастотного абдоминального датчика с частотой 3,5—5 и 5 МГц и вагинального датчика 7 МГц выполняли определение размеров матки, узла миомы, структуры узла, однородности, наличия кальцинатов, некроза, нарушения питания в узле, индекса резистентности в капсуле узла, в маточных сосудах, спиральных, базальных артериях. Исследование проводили на 20—22-й день менструального цикла до лечения и через 3 мес после лечения с применением ФУЗ-МРТ-аблации миомы матки.

МРТ органов малого таза проводились на МР-сканере Signa HDx 1.5T, при этом оценивали локализацию, тип, характер, размер узла, структуру доминантного узла миомы.

Процедура ФУЗ-МРТ-аблации была выполнена на установке ExAblate-2000, объединенной в единую систему с магнитно-резонансным томографом 1,5 Тесла.

Хирургическое лечение больных с миомой матки проведено лапароскопическим доступом, с использованием оборудования и инструментов фирмы «Karl Storz» (Германия). Зашивание ложа миоматозного узла выполнено с применением техники послойного зашивания отдельными или непрерывными швами рассасывающимся шовным материалом. Миоматозные узлы удаляли из брюшной полости через троакарное отверстие либо путем морцелляции в контейнерах Endo Bag.

Гистологическое исследование. После миомэктомии материал фиксировали в 10% растворе нейтрального забуференного формалина в течение 24—48 ч. Затем образцы обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации (70—95%), помещали в ксилол и заливали в парафин с помощью автоматической станции Leica TP1020. Для гистологического исследования готовили парафиновые срезы толщиной 3—7 мкм. Для обзорной окраски использовали гематоксилин и эозин. При световой микроскопии с помощью микроскопа Olympus CX-31 оценивали гладкомышечный и сосудистый компонент лейомиомы, выявляли дистрофические, некротические и воспалительные изменения в опухоли.

Для иммуногистохимического исследования использовали двухэтапный стрептавидин-биотин-пероксидазный метод с демаскировкой антигена и применением стандартных наборов моноклональных и поликлональных антител. Результаты реакции рецепторов к эстрогену и прогестерону идентифицировались по ядерному или мембранному окрашиванию клеток для соответствующих маркеров с оценкой процента окрашенных клеток и интенсивностью окраски клеток. Экспрессию рецепторов к эстрогенам и прогестеронам оценивали по шкале H-score, HS =1a+2b+3c, где, а — % слабо окрашенных клеток, b — % умеренно окрашенных клеток, с — % сильно окрашенных клеток, 1, 2, 3 — интенсивность окрашивания, выраженная в баллах.

Экспрессию показателя пролиферативной активности Ki-67, ингибитора апоптоза Bcl-2 оценивали путем подсчета количества окрашенных ядер в поле зрения при увеличении 400, при этом изучали не менее 10 полей зрения.

Экспрессию рецепторов сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGFR1 определяли в эндотелии сосудов капсулы узла миомы. Активность проявлялась окрашиванием мембраны и цитоплазмы эндотелиальных клеток, подсчитывалась в процентах.

Статистический анализ результатов осуществлялся при помощи программ SPSS 16.0, SPSS: An IBM Company и Statistica 10.0, StatSoft. Результаты исследования были представлены как средние ± стандартная ошибка среднего (M±m). Достоверность различий полученных результатов определяли с использованием парного или непарного t-теста Стьюдента и критерия Вилкоксона. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрического корреляционного критерия Спирмена. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при р<0,05.

По результатам исследования, средний возраст пациенток групп наблюдения достоверно не различался и составил в основной группе 37,5±1,33 года, в группе сравнения — 36,72±1,39 года (p>0,05).

Не выявлено достоверных различий по возрасту менархе (12,86±0,34 года против 12,90±0,39 года; p>0,05), продолжительности менструального цикла (27,25±0,7 дня против 27,63±0,41 дня; p>0,05), длительности менструации (6,5±0,74 против 7,1±0,41 дня; p>0,05) в группах наблюдения. Длительность заболевания миомой матки в группах наблюдения достоверно не различалась и составила в основной группе 6,62±1,3 года, в группе сравнения — 8,54±1,23 года (p>0,05).

При оценке основных жалоб пациенток групп наблюдения были выявлены следующие особенности: в группе сравнения у пациенток с неэффективным лечением методом ФУЗ-МРТ-аблации миомы матки достоверно чаще, чем в основной группе, встречался болевой синдром, в 8 (25%) случаях в основной группе против 20 (90,9%) случаев в группе сравнения (р<0,001). Меноррагии наблюдались у большинства женщин с миомой матки в обследуемых группах. С одинаковой частотой в обеих группах встречалась меноррагия: у 20 (62,5%) пациенток в основной группе против 22 (100%) пациенток группы сравнения; p>0,05 (табл. 1).

У пациенток основной группы с эффективным лечением методом МРТ-ФУЗ-аблации миома матки достоверно чаще локализовалась по передней стенке — у 25 (78,1%) женщин против 7 (21,9%) по задней стенке (р<0,05). В группе сравнения достоверных отличий в локализации доминантного узла миомы матки не наблюдалось (табл. 2).

При оценке МР-сигнала доминантного миоматозного узла у пациенток основной группы с клинически эффективным результатом лечения миомы матки методом ФУЗ-МРТ-аблации наблюдались гипоинтенсивный («темный») однородный тип миоматозного узла (см. рисунок,

При оценке ультразвуковых размеров матки, размеров и объема доминантного миоматозного узла достоверных различий в группах наблюдения выявлено не было. Моноузловой или множественный характер поражения матки также достоверно не различался в обследуемых группах и составил: моноузловая форма в основной группе у 9 (21,12%) пациенток против 12 (54,54%) в группе сравнения, множественная миома матки встречалась в основной группе у 23 (71,88%) пациенток против 10 (45,45%) в группе сравнения (p>0,05).

При УЗИ доминантного миоматозного узла в основной группе достоверно чаще выявлялась однородная структура узла в отличие от таковой в группе сравнения, в которой достоверно чаще встречалась неоднородная ультразвуковая структура доминантного миоматозного узла (р_1—2=0,013), что может являться одним из прогностических критериев эффективности лечения (табл. 3).

Кальцинаты в структуре доминантного узла миомы у пациенток с неэффективной МРТ-ФУЗ-аблацией встречались достоверно чаще в группе сравнения, чем в основной группе, и наблюдались у 4 (12,5%) женщин в основной группе против 14 (63,63%) в группе сравнения (р_1—2=0,006), что может являться прогностическим критерием неэффективности проведения процедуры ФУЗ-МРТ-аблации (см. табл. 3).

При оценке допплерометрических показателей в группах наблюдения выявлено, что индекс резистентности в маточных и спиральных артериях в группе с неэффективным лечением методом ФУЗ-МРТ-аблации был достоверно выше, чем в группе с клинически эффективным результатом (р<0,05), что может являться косвенным прогностическим критерием эффективности лечения миомы матки методом МРТ-ФУЗ (см. табл. 3).

При оценке динамики жалоб пациенток после МРТ-ФУЗ-аблации в основной группе (табл. 4)

При сравнительной характеристике допплерометрических показателей в обследуемых группах через 3 мес после ФУЗ-МРТ-аблации в группе пациенток с клинически эффективным результатом лечения было отмечено достоверное увеличение индекса резистентности в маточных и спиральных артериях, в отличие от такового у пациенток группы сравнения (р<0,05) (см. табл. 4).

На этапе выполнения настоящего исследования были предварительно оценены репродуктивные исходы у пациенток с миомой матки, пролеченных методом МРТ-ФУЗ-аблации. Получены данные о 7 беременностях, наступивших после клинически эффективного лечения миомы матки. Из 6 наблюдений беременность наступила спонтанно у 5 пациенток, в 2 наблюдениях — в результате ВРТ. В одном наблюдении произошла потеря беременности в I триместре — неразвивающаяся беременность. Одноплодная беременность наблюдалась в 5 случаях, в 1 случае — беременность монохориальной диамниатической двойней. Течение беременности не было осложнено клиникой нарушения питания миомы матки ни в одном наблюдении. Срочными родами завершилось 5 беременностей, из них 3 — через естественные родовые пути без отклонений от физиологического течения родов. Две пациентки были родоразрешены в доношенном сроке в неотложном порядке путем кесарева сечения по показаниям у плода (острая гипоксия в первом периоде родов). Родились дети в удовлетворительном состоянии. В одном наблюдении у пациентки с двойней произошли преждевременные оперативные роды (кесарево сечение) в сроке 34—35 нед по показаниям у плодов. Состояние новорожденных соответствовало гестационному возрасту, без тяжелых дыхательных нарушений. Послеродовой период у всех пациенток протекал без осложнений. При проведении исследования нами был опубликован опыт благоприятного течения беременности и родов доношенным ребенком у пациентки с миомой матки, получившей лечение с применением ФУЗ-аблации под контролем МРТ [4].

Среди 22 пациенток группы сравнения с симптомной миомой матки и преобладанием в клиническом течении менометроррагии 7 пациенткам было выполнено хирургическое лечение в объеме лапароскопии, миомэктомии с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием удаленных миоматозных узлов.

По данным гистологического исследования удаленных миоматозных узлов после проведения неэффективной ФУЗ-МРТ-аблации или с неполным регрессом клинической сиптоматики в 3 наблюдениях была выявлена лейомиома с некротическими изменениями, признаками отека и гиалиноза, с одинаковой частотой— в 2 был выявлен гистотип клеточной миомы матки с отеком и гиалинозом. Это могло послужить причиной неэффективной процедуры ФУЗ-МРТ-аблации миомы матки, так как эти гистотипы миомы имеют неоднородную структуру и вторичные изменения, такие как отек стромы, а также преобладание клеточного компонента над соединительнотканным, что указывает на отсутствие субстрата, способного поглощать и удерживать энергию ФУЗ.

При анализе иммуногистохимического исследования капсулы удаленных миоматозных узлов после лечения с применением ФУЗ-МРТ-аблации миомы матки была выявлена слабо выраженная экспрессия рецепторов эстрогена — 67±15,71 балла по H-score и умеренно выраженная экспрессия рецепторов прогестерона — 275,71±9,48 балла по H-score.

В исследуемых узлах была выявленная слабая экспрессия рецепторов сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF-1) — 73,71±21,66 балла по H-score, что может свидетельствовать о некротических и дегенеративных процессах в узле. При исследовании пролиферативной активности, маркеров апоптоза капсулы миоматозного узла были выявлены слабая экспрессия Ki-67 (4,57±1,25%) и высокий уровень экспрессии ингибитора апоптоза Bcl-2 (80,42±4,80%), что свидетельствует о некротических и дегенеративных процессах в капсуле удаленного миоматозного узла.

Современные методы визуальной диагностики позволяют не только выявить и локализовать миому матки, оценить ее анатомо-топографические взаимоотношения, но и определить предположительный гистотип опухоли, что необходимо для выбора верной лечебной тактики и качественного прогнозирования эффективности неинвазивного лечения миомы матки с применением ФУЗ-МРТ-аблации у пациенток репродуктивного возраста с симптомным течением заболевания.

В диагностике миомы матки УЗИ является «золотым стандартом» визуализации, методом диагностики первой линии. Ультразвуковая диагностика позволяет не только верифицировать миому матки, охарактеризовать ее структуру и локализацию, но и провести дифференциальную диагностику миомы матки с аденомиозом, саркомой, опухолями яичников и другой локализации [3, 5, 6].

Цветовое допплеровское картирование и допплерометрия при проведении УЗИ позволяют оценить качественные и количественные параметры кровотока в узле миомы матки, что позволяет предположить гистотип миомы матки [7—9].

Так как УЗИ является достаточно субъективным или «операторозависимым» методом, достоверность его результатов зависит не только от опыта и знаний врача, но и от его мануальных навыков владения аппаратом [3, 5, 10, 11]. Для более четкой детализации анатомо-топографических взаимоотношений и структурных характеристик опухоли проводят МРТ, которая является более объективным методом, поскольку синтез изображений и навигация осуществляются посредством компьютерного интерфейса. Метод МРТ имеет 100% специфичность, 97% точность и чувствительность в диапазоне 86—92% и является дополнительным, уточняющим методом исследования в диагностике миомы матки. Кроме того, МРТ помогает в оценке анатомии матки и органов малого таза при планировании оперативного лечения [7, 12, 13].

Наиболее важным вопросом для клинициста является дифференцированный выбор лечебной тактики у пациенток репродуктивного возраста с симптомной миомой матки в аспекте возможной реализации репродуктивных планов. В этой ситуации большое значение имеют не только размеры и локализация миоматозного узла, но в большей степени предположительный гистотип опухоли [14, 15]. Показания к хирургическому удалению миомы матки хорошо известны и подробно изложены в Федеральных клинических рекомендациях «Миома матки, диагностика, лечение и реабилитация» [2, 16], в том числе для пациенток с бесплодием при подготовке к ВРТ [17]. В то же время вынашивание беременности в оперированной матке несет определенные риски, касающиеся течения гестации, в том числе более высокую частоту угрозы прерывания и невынашивания беременности, формирования фетоплацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода, аномалии плацентации и как наиболее грозное осложнение — разрыв матки по рубцу [18, 19]. Наличие рубца на матке после миомэктомии определяет и последующий выбор тактики абдоминального родоразрешения [20]. Все эти моменты играют существенную роль и могут являться значимым аргументом в выборе лечебной тактики в пользу неинвазивных методов лечения у пациенток с миомой матки, планирующих беременность.

В случае решения о проведении неинвазивного лечения миомы матки на прегравидарном этапе очень важно оценить предположительный тип опухоли в зависимости от интенсивности магнитно-резонансного сигнала (МР-сигнала), согласно классификации, предложенной Л.В. Адамян (2015) [5, 21].

В случае предположительного пролиферирующего (клеточного) типа миомы матки или миомы с дегенеративными изменениями (4-й и 5-й тип МР-сигнала по данным МРТ), а также при подтверждении низкорезистентного кровотока в узле миомы матки, по данным допплерометрии, у пациенток, планирующих беременность, единственно возможной является хирургическая тактика — лапароскопическая миомэктомия с последующей гистологической верификацией диагноза. Проведение альтернативного неинвазивного лечения с применением МРТ-ФУЗ-аблации миомы матки обосновано при наличии узла с преимущественно гипоинтенсивным МР-сигналом однородной или неоднородной структуры (1-й и 2-й тип МР-сигнала миомы по данным МРТ), диаметром не более 80 мм, количеством не более 3 [2].

Для проведения параллелей между данными МРТ, УЗИ и допплерометрии, результатами гистологического и иммуногистохимического исследования были определены наиболее информативные параметры клинической эффективности применения МРТ-ФУЗ-аблации в лечении миомы матки у пациенток репродуктивного возраста. К ним относятся гипоинтенсивный тип МР-сигнала на Т2-взвешенном изображении по данным МРТ в моноузловых миомах с локализацией по передней стенке матки, а также однородный характер структуры миоматозного узла с высокорезистентным типом кровотока в капсуле узла и в спиральных артериях матки. К механизмам редукции жалоб (меноррагии, болевой синдром) у таких пациенток прежде всего можно отнести процессы прямого повреждающего действия, энергии ФУЗ на ткань миомы. При повышении температуры внутри опухоли как следствие сфокусированной энергии ультразвука происходит гибель клеток за счет дегидратации и денатурации белков (коагуляционный некроз). Помимо прямого повреждающего действия, энергия ФУЗ оказывает опосредованное повреждающее действие, изменяя локальный кровоток по периферии узла миомы, что приводит к нарушению питания ткани. Наблюдаемое в небольшом числе случаев увеличение размеров узла после проведения процедуры может быть следствием перифиброидного отека ткани, который купируется через 6 мес.

Неэффективная модель лечения пациентки с применением МРТ-ФУЗ-аблации включает множественные миомы матки с гиперинтенсивным типом МР-сигнала на Т2-взвешенном изображении по данным МРТ, неоднородным типом сигнала, разнородной эхографической структурой и низкорезистентным типом кровотока в капсуле узла и спиральных маточных артериях. Такие миомы подлежат лечению хирургическим путем с обязательным гистологическим исследованием материала и тщательным послойным зашиванием ложа миомы.

Возможность реализации репродуктивной функции у пациенток с миомой матки после неинвазивного органосохраняющего лечения методом МРТ-ФУЗ-аблации в настоящее время остается дискуссионной. С одной стороны, согласно рекомендациям FDA, ФУЗ-аблация не показана женщинам, имеющим репродуктивные планы [5]. В контраверсии многие исследователи придерживаются иного мнения и даже рассматривают ФУЗ-аблацию как метод восстановления нарушенной репродуктивной функции женщины [21—28].

X. Liu и соавт. [22] провели проспективное исследование 174 женщин репродуктивного возраста и получили данные о 88 наблюдениях беременности. Частота наступления беременности после ФУЗ-аблации составила 46,6%, средняя длительность наблюдения — 76 мес. В 84% наблюдениях беременность закончилась родами. Исследователи сделали вывод о перспективности и безопасности применения метода МРТ-ФУЗ-аблации у женщин с миомой матки, планирующих беременность [22].

В 2017 г. J. Li и соавт. [23] провели ретроспективное исследование и получили данные о 131 наблюдении беременности после ФУЗ-аблации миомы матки. Авторами сделано заключение о том, что возраст и анамнез бесплодия являются важными факторами, которые могут повлиять на исходы беременности после ФУЗ-аблации [23].

J. Keltz и соавт. [24] в 2017 г. провели систематический обзор литературы, посвященный репродуктивным исходам после ФУЗ-аблации миомы матки. Было зарегистрировано 102 случая беременности, из которых в 21 случае произошел самопроизвольный выкидыш, и в 48 случаях беременность завершилась родами.

М. Zou и соавт. [25] в 2017 г. провели ретроспективное исследование и получили данные о 78 беременностях у пациенток с миомой матки, получивших лечение с помощью ФУЗ-МРТ-аблации. Исследователи пришли к выводу, что использование ФУЗ-МРТ-аблации для лечения больных с миомой матки может уменьшить время подготовки к беременности и улучшить показатели фертильности у пациенток с бесплодием, связанным с миомой матки.

Что касается утверждений о более высокой частоте невынашивания беременности в когорте пациенток после ФУЗ-аблации, по данным исследований M. Bohlmann и соавт. [26] в 2014 г., то необходимо учитывать как возраст матери, так и «основной риск» выкидыша при наличии миомы матки, поскольку оба эти фактора могут самостоятельно оказать негативное влияние на частоту выкидышей. По данным публикаций ряда авторов [26—28] показано, что риск выкидыша после применения ФУЗ-МРТ-аблации незначительно выше по сравнению с контрольной группой пациенток, планирующих беременность.

Полученные данные свидетельствуют о том, что неинвазивные органосохраняющие методы лечения пациенток репродуктивного возраста с симптомной миомой матки могут являться альтернативой хирургическому лечению при правильном выборе показаний и условий для их проведения с учетом установленных значимых параметров ультразвукового, допплерометрического и МРТ-исследований.

Неинвазивный характер вмешательства в случае планирования реализации репродуктивной функции позволит избежать вынашивания беременности в оперированной матке.

Необходимы дальнейшие углубленные исследования, накопление и расширение базы клинических данных о репродуктивных исходах при применении неинвазивного метода лечения пациенток репродуктивного возраста с симптомной миомой матки.

Сведения об авторах

Мелкозерова О.А. — д.м.н; e-mail: abolmed1@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4090-0578

Щедрина И.Д. — аспирант; e-mail: forgottenz@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0062-1256

Михельсон А.А. — д.м.н; e-mail: ann_lukach@list.ru; https://orcid.org/0000-0003-1709-6187

Зырянов М.Н. — врач отделения биофизических и ультразвуковых методов исследования; e-mail: x.raymax76@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-3979-9158

Паначева Н.М. — врач отделения биофизических и ультразвуковых методов исследования; e-mail: p.ateni@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-2557-4348

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Мелкозерова О.А., Щедрина И.Д., Михельсон А.А., Зырянов М.Н., Паначева Н.М. Эффективность фокусированной ультразвуковой аблации миомы матки под контролем магнитно-резонансной томографии у пациенток репродуктивного возраста с симптомным течением миомы матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(5):-60. https://doi.org/10.17116/rosakush201919051