За последние десятилетия наблюдаются тенденции роста заболеваемости редкими и малораспространенными формами ВПЧ-ассоциированного рака вульвы (РВ). В мире эта цифра составляет 1—2 на 100 тыс. женщин [1—3]. По данным популяционных регистров стран Европы (Германия, Англия) и США за 20 лет, отмечается увеличение числа больных РВ во всех возрастных группах, но наиболее значимое — в возрасте до 49 лет. В Германии в 2011 г. среди заболевших раком вульвы количество пациенток моложе 49 лет увеличилось на 9,7% по сравнению с предыдущими годами [4]. В Англии с 1990 по 2009 г. был отмечен рост заболеваемости РВ среди женщин от 40 до 49 лет в 2 раза, с 1,18 на 100 тыс. женщин в 1990 г. до 2,36 на 100 тыс. в 2009 г. [5]. В РФ в 2011 г. выявлено 1772 случая рака вульвы [6].

Причин для развития данной ситуации несколько. Рак вульвы часто развивается на фоне длительно существующих предшествующих дистрофических заболеваний вульвы (склерозирующий лихен вульвы, лейкоплакия вульвы). Предраковые заболевания вульвы (vulvar intraepithelial neoplasia — VIN) часто развиваются вместе с предраковыми заболеваниями шейки матки (CIN) и влагалища (VАIN), которые протекают бессимптомно, и их сложно диагностировать на ранних стадиях заболевания. Согласно данным литературы [7, 8], более 60% пациенток поступают на обследование и лечение с III—IV стадиями заболевания. Усугубляет все изложенное то, что специфических методов скрининга для рака вульвы не существует.

В последнее десятилетие отмечается также рост заболеваемости предраком вульвы, особенно у молодых женщин репродуктивного возраста. Интраэпителиальная неоплазия вульвы представляет собой поражение многослойного плоского эпителия вульвы без разрушения базальной мембраны, характеризующееся расстройством созревания клеток, потерей ими полярности ядер, наличием на различных уровнях патологических митозов [9, 10]. У 56,2% больных инвазивным раком вульвы в анамнезе имеются внутриэпителиальные неоплазии. «Омоложение» заболевания во многом обусловлено поражением вульвы вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР). Развитие рака данной локализации у пациенток с внутриэпителиальной неоплазией вульвы может достигать 20—30% [11].

Особенности развития, мультицентричность поражений, отсутствие клинических проявлений, несовершенство методов диагностики и алгоритмов лечения предопухолевых заболеваний вульвы подчеркивают актуальность этой проблемы и требуют более углубленного изучения данной патологии.

Историческая справка. Впервые в 1922 г. M. Hudelo, M. Boulanger-Pilet и M. Cailliau (цит. по [1, 9—11]) описали в научных работах изменения, подобные «плоскоклеточному раку вульвы in situ» и предраку, как «dyskeratose erythroplasiforme de la muqueuse vulvaire». Аббревиатура «плоскоклеточная интраэпителиальная неоплазия вульвы» (VIN) была введена в начале 80-х годов прошлого века, а классификация VIN принята в 1986 г. Международным обществом по изучению болезней вульвы (ISSVD) и включает интраэпителиальную неоплазию плоского эпителия трех категорий в зависимости от толщины эпителия с клеточной атипией, болезнь Педжета и меланому вульвы in situ [12].

Одним из самых значимых недостатков классификации 1986 г. было включение в нее болезни Педжета и меланомы вульвы in situ, которые имеют различную эпидемиологию, факторы риска и анамнез по сравнению с плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазией вульвы. Существовали разногласия по поводу VIN 1. Клинически было доказано, что VIN 1 не представляет собой предраковое поражение, а является лишь признаком ВПЧ-инфекции, регрессивного изменения или воспалительного заболевания.

В 2004 г. ISSVD ввело новую классификацию VIN на основе морфологических и патогенетических критериев [13]. Комиссия по гистологической классификации опухолей и дистрофий вульвы и Комиссия по номенклатуре Международного общества по изучению болезней вульвы рекомендовали делить VIN на три степени (рисунок). VIN 1-й степени характеризуется поражением только в нижней трети эпителия, при VIN 2-й степени поражение затрагивает нижнюю половину эпителия, а при VIN 3-й степени охватывает более 2/3 или всю толщину эпителия.

В 2004 г. в новой классификации диагностическая категория VIN 1 была упразднена, а гистологические изменения, ранее включенные в термин VIN 1, описаны как кондилома и/или эффекты ВПЧ-инфекции. Термин VIN был зарезервирован только для поражений, ранее классифицированных как VIN 2 и 3 и дифференцированных VIN.

Три диагностических термина были введены для классификации конкретных патогенетических типов VIN следующим образом:

— VIN обычного типа (UVIN);

— VIN дифференцированного типа (DVIN).

Обычный тип VIN является наиболее распространенным типом интраэпителиальной неоплазии вульвы и связан с наличием вируса папилломы человека (ВПЧ), встречается преимущественно у молодых женщин [14]. VIN обычного типа подразделяют на три группы: кондиломатозный, базалоидный и смешанный.

Дифференцированный тип VIN встречается реже (2—10% всех зарегистрированных VIN), не связан с ВПЧ, наблюдался у пожилых женщин с сопутствующими хроническими дерматозами длительного течения.

В 2015 г. Международное общество по изучению болезней вульвы, опираясь на результаты большого количества научных исследований, предложило следующую обновленную классификацию VIN (табл. 1):

— низкая степень плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (SIL) вульвы, или LSIL;

— высокая степень SIL вульвы, или HSIL;

— интраэпителиальная неоплазия вульвы дифференцированного типа — DVIN.

За последние годы изменились гистологическая классификация и номенклатура, так как появились обновленные сведения о патогенезе и связи данного заболевания с ВПЧ-инфекцией.

Эпидемиология. РВ является редкой локализацией злокачественных опухолей женских половых органов. Заболеваемость в среднем, по мировой статистике, не превышает 2—3 наблюдений на 100 тыс. женщин. В Великобритании он выявляется с частотой 3 случая на 100 тыс. женщин и составляет 4% от всех злокачественных гинекологических опухолей. В США заболеваемость равняется 2,2 на 100 тыс. женщин в год и в 10 раз выше среди женщин старше 75 лет, достигая 20 на 100 тыс. женщин (ежегодно заболевают 4000 и умирают 850 женщин из этого числа заболевших). По данным статистики, в США в 2016 г. выявлено 5100 новых случаев злокачественной патологии вульвы и 1000 смертельных исходов от этого заболевания [15]. Отмечена высокая заболеваемость в таких развивающихся странах, как Перу, Бразилия, Португалия, — 4,4 на 100 тыс. женщин. Низкие показатели заболеваемости наблюдаются в Китае, Японии, Корее и у азиатских женщин, проживающих в США.

В отношении заболеваемости VIN обычного типа отмечается тенденция к «омоложению» — количество молодых женщин растет на протяжении последних десятилетий [16, 17].

С 1992 по 2005 г. заболеваемость VIN обычного типа почти удвоилась — с 1,2 на 100 тыс. до 2,1 на 100 тыс., в то время как заболеваемость инвазивным раком вульвы оставалась стабильной. Пик заболеваемости VIN обычного типа наблюдается в возрасте 40—44 лет и старше 55 лет [16—18].

Прошлое, сопутствующее или будущее ВПЧ-ассоциированное поражение нижних отделов генитального тракта выявлено у 41% пациенток с VIN обычного типа [17], причем у более молодых пациенток риск мультифокальных поражений выше. H. Van de Nieuwenhof и соавт. [17] показали, что риск последующей диагностики плоскоклеточного рака вульвы достоверно повышается с возрастом пациентки, в котором была диагностирована VIN обычного типа, начиная с 2,7% для возрастной группы 15—29 лет и увеличивается до 8,5% для группы в возрасте старше 75 лет. Кроме того, авторы показали, что период времени между диагностикой VIN обычного типа и плоскоклеточного рака вульвы значительно сокращается с увеличением возраста, т. е. 4—5 лет для возрастной группы 15—29 лет и 2 года для возрастной группы старше 75 лет [17].

Рак вульвы, ассоциированный с ВПЧ-инфекцией, чаще встречается у женщин моложе 56 лет (75%), чем у пациенток 56 лет и старше (40%) [19]. Сочетание интраэпителиальной неоплазии вульвы и цервикальной интраэпителиальной неоплазии наблюдается в 35—60% случаев [2, 8].

Риск прогрессии интраэпителиальной неоплазии в инвазивную форму рака у женщин репродуктивного возраста составляет 6—7%. Сочетание VIN 3 и инвазивного плоскоклеточного рака наблюдается у 2—18% больных [8]. У больных репродуктивного возраста, отягощенных VIN, имеется высокая вирусная нагрузка ВПЧ [20]. VIN может появиться в любом возрастном диапазоне. По результатам большинства исследований, средний возраст развития VIN составляет от 30 до 40 лет. Прогрессирование предраковых состояний до рака вульвы может занять около 30 лет [9].

Заболеваемость HSIL составляет примерно 5 на 100 тыс. женщин в год и растет, ее пик приходится на 35—49 лет. Причиной увеличения заболеваемости может быть увеличение числа аногенитальных поражений ВПЧ-инфекцией и/или улучшение диагностики путем проведения биопсии вульвы [1, 9].

Этиология. Этиология и патогенез VIN окончательно не установлены. Согласно новейшей терминологии ISSVD, два предраковых поражения — HSIL и DVIN — могут привести к плоскоклеточному раку вульвы. Эти состояния являются совершенно разными в отношении этиологии, онкопотенциала и лечения.

Наиболее агрессивными факторами риска развития VIN являются курение и иммунодефицитные состояния. Курение повышает риск развития VIN и инвазивного рака вульвы [9, 15, 21].

Первые сообщения о высоком риске развития VIN и рака вульвы у ВИЧ-позитивных женщин были опубликованы в 1993 г. (Цит. по [9]).

Существует выраженная взаимосвязь развития VIN с наличием заболеваний, передаваемых половым путем, у ВПЧ-позитивных женщин. К наиболее частым из них относятся остроконечные кондиломы, ВПГ, гонорея, сифилис, трихомониаз, бактериальный вагиноз [9, 10]. Установлена прямая корреляция между наличием 16-го и18-го типов вируса папилломы человека в тканях вульвы и VIN у молодых женщин [9, 10, 14, 22]. Причиной формирования дисплазии многослойного плоского эпителия вульвы при папилломавирусной инфекции является длительная локальная персистенция вируса папилломы человека [9, 19, 23].

По результатам исследований, проведенных в Италии, с определением ВПЧ с помощью ПЦР-диагностики в 22 (67%) из 33 очагов VIN 1 выявлены ВПЧ низкого онкогенного риска, преимущественно 6-го и 11-го типов (42%). В остальных случаях установлены ВПЧ высокого онкогенного риска. В то же время ВПЧ 16-го типа выявили лишь в 6% очагов, тогда как в 10,1% очагов VIN 3 выявлены ВПЧ высокого онкогенного риска, среди которых 91% приходился на 16-й тип. Следует добавить, что в очагах VIN 1 чаще выявляли несколько типов ВПЧ (21%), чем в очагах VIN дифференцированного типа (12%). Эти данные свидетельствуют, что плоские поражения, отнесенные к VIN 1, отличаются от DVIN по наличию в них вирусов, что свидетельствует об их способности прогрессировать в VIN обычного типа.

VIN обычного типа гистологически характеризуется патологическим ростом эпителия, в котором отмечаются отсутствие или нарушение созревания клеток, анеуплодия и патологические фигуры митоза. Образование, которое состоит из однородных недифференцированных базалоидных клеток, относится к «базалоидной» VIN. О «бородавчатой» VIN говорят, если очаг образован высокоплеоморфной популяцией клеток, в которой определяются отдельные ороговевшие или многоядерные клетки с выраженным гиперкератозом на поверхности. В большинстве случаев эти два вида VIN существуют одновременно. С клинической точки зрения дифференцировать эти две формы VIN необязательно, поскольку обе они обусловлены высокоонкогенными ВПЧ 16-го и 18-го типов, реже другими типами ВПЧ с онкогенным риском — 33, 35, 51, 52 и 68-м типами [3, 9, 11].

Патогенез. Анализ более 2000 наблюдений интраэпителиальных и инвазивных поражений вульвы, проведенный исследовательской группой ВПЧ VVAP, выявил ВПЧ-инфекцию в 86,7% случаев [24]. Низкая доля ВПЧ-негативных поражений коррелирует с низкой долей DVIN по сравнению с VIN обычного типа. При VIN обычного типа ведущим является ВПЧ 16-го типа (77,3%), затем ВПЧ33-го типа (10,6%) и ВПЧ 18-го типа (2,5%) [24].

Рак вульвы связан с наличием персистирующей ВПЧ-инфекцией. В 90% наблюдений иммунная система способна к устранению транзиторной ВПЧ-инфекции в течение 2 лет [25]. Иммунный ответ хозяина имеет решающее значение для определения персистенции как ВПЧ-инфекций, так и ВПЧ-ассоциированных VIN [26—30].

РВ прослеживается у пациенток с ослабленным иммунитетом, у которых потенциал VIN обычного типа к развитию малигнизации в 50 раз выше по сравнению с таковым в общей популяции [31]. Неспособность иммунной системы дать эффективный ответ на инфекцию ВПЧ высокого риска связана как с персистенцией вируса, так и с различными провоцирующими факторами [23].

ВПЧ вырабатывает ранние белки, среди которых наиболее известны онкопротеины Е6 и Е7. Чем длительнее сохраняется инфекция, тем дольше E6 и E7 могут вмешиваться в важные механизмы контроля клеточного цикла [23, 32—35].

Е6 ВПЧ может приводить к дисфункции гена супрессора опухоли р53 [36], в то время как Е7 может инактивировать ген супрессора опухоли ретинобластомы (pRb), что приводит к сверхэкспрессии p16ink4a и p14arf и гиперпролиферации инфицированных клеток [33, 37].

В большинстве случаев биопробы поражения VIN обычного типа положительны при иммуногистохимическом исследовании на p16ink4a и p14arf, но отрицательны на p53 [33, 35, 38, 39].

По поводу способности VIN обычного типа к малигнизации нет единого мнения. По данным некоторых исследователей, в инвазивный процесс трансформируется 80% нелеченых VIN [1, 9].

При наличии инвазивного очага на фоне VIN риск возникновения РВ возрастает на 30% [1]. Окончательный диагноз устанавливается на основании результатов гистологического исследования. Несмотря на то, что вульвоскопия не уточняет клиническую картину, она помогает установить границы очага и выявить мелкие «сателлитные» и множественные очаги, скрытые от невооруженного глаза. При наличии очагов начинающейся инвазии и в отсутствие гиперкератоза выявляются атипические сосуды с горизонтальным ростом или с картиной грубой неравномерной мозаики и/или пунктации. Кроме того, при сочетании VIN обычного типа с CIN тяжелой степени таким пациенткам обязательно следует выполнить кольпоскопию шейки матки.

В типичных случаях базалоидно-бородавчатые VIN имеют многоочаговый и многоцентровой характер с вовлечением перианальной кожи и эпителия шейки матки. Такая картина имеется примерно в 50% наблюдений. Результаты выполненного недавно метаанализа 3322 наблюдений VIN 3 свидетельствуют о регрессии лишь в 1,2% случаев, 41% которых наблюдался во время беременности или вскоре после родов [1].

К счастью, в большинстве этих наблюдений (70%) глубина инвазии кожи не превышает 1 мм (стадия IA), лимфатические узлы не поражаются, смертельные исходы наблюдаются редко. По мнению ряда исследователей [1], одним из факторов риска прогрессирования VIN обычного типа в инвазивный рак вульвы служит подавление иммунитета.

Жалобы. VIN не имеет специфических диагностических признаков. Для VIN характерно бессимптомное течение более чем в 50% наблюдений; у 18—40% пациенток основными проявлениями являются зуд, жжение, боль, ощущение «инородного» тела [9, 10]. Такие симптомы, как кровотечение и/или кровянистые выделения, наличие объемного образования, указывают на возможность развития инвазивного рака.

Клинические проявления. При оценке подозрительных участков вульвы для постановки диагноза необходимо описать определенные клинические характеристики поражения [1, 4]:

1) очаговость — одиночное или многоочаговое;

2) толщина — плоское или возвышается над поверхностью;

3) поверхность — гладкая или шероховатая;

4) цвет — белый, красный или коричневый.

При VIN обычного типа наблюдается многоочаговость поражения различной локализации — шейка матки, влагалище, анус. Наиболее часто изменения находятся в области больших и малых половых губ, задней спайки половых губ, реже — клитора, лобка и вокруг ануса. Многоочаговость поражения с возрастом уменьшается — с 60% в возрасте 20—34 лет до 10% у женщин старше 50 лет.

Поверхность VIN обычного типа может иметь вид небольших папул или крупных «сидячих» бляшек, слегка возвышающихся над окружающими тканями, с неровными асимметричными четкими краями. По цвету очаги VIN обычного типа могут быть белыми, серыми, красными или коричневыми.

При вульвоскопии таким поражениям вульвы свойственна картина ацетобелого эпителия, могут также выявляться мозаика, пунктация, лейкоплакия, йоднегативные участки. Окончательный диагноз ставят только после получения результата гистологического исследования.

VIN дифференцированного типа — обычно представляет собой одиночное образование, локализованное в задней части малых половых губ, задней спайки и промежности, узлового строения, с наличием зон инфильтрации. Очаг поражения характеризуется резкими и приподнятыми краями, с грубой и неравномерной поверхностью, с гиперкератозом серо-белого цвета, при наличии участков изъязвления — красного цвета.

К группе VIN относят болезнь Боуэна и эритроплазию Кейра. Болезнь Боуэна получила свое название по фамилии врача, который в 1912 г. описал и гистологически изучил два случая поражения вульвы. Это заболевание характеризуется появлением на коже наружных половых органов слегка красноватых, шелушащихся, приподнятых папул (иногда бородавчатой бляшки) с четкими неправильными, зигзагообразными краями и незначительной инфильтрацией подлежащих тканей, имеющих тенденцию к медленному росту [9, 10, 40].

Как правило, папулы (обычно диаметром менее 5 мм) покрыты тонкими корочками, после снятия которых обнажается влажная зернистая поверхность. Следует отметить, что пациентки, страдающие болезнью Боуэна, в большинстве случаев моложе 40 лет.

Эритроплазия Кейра возникает преимущественно после 50 лет. Характеризуется появлением бляшек (чаще одиночных) розово-красного цвета со слегка шелушащейся, бархатистой поверхностью. Иногда они могут поверхностно изъязвляться с выделением незначительного количества серозного отделяемого. Пальпаторно определяется поверхностная эластичная инфильтрация ткани. Сопровождается легким зудом и жжением, появлением участков изъязвления. Гистологически определяются истончение и уплотнение поверхностных слоев многослойного плоского эпителия. После нескольких месяцев эритроплазия Кейра превращается в плоскоклеточную эпителиому, которая сопровождается увеличением регионарных лимфатических узлов [9, 10, 40].

Диагностика. Диагностика VIN представляет значительные трудности в связи с отсутствием у больных специфических жалоб и типичных клинических проявлений на ранних этапах заболевания. Самый информативный и точный метод диагностики — тщательный осмотр вульвы во время гинекологического исследования при ярком освещении, с использованием вульвоскопии, с последующей биопсией подозрительных участков [1, 9, 40, 41].

Различают простую и расширенную вульвоскопию. Вульвоскопия используется как ориентировочный тест для диагностики поражений эпителия наружных половых органов, позволяющий определить границы патологически измененных тканей. Однако она более трудна и менее информативна, чем кольпоскопия. Кроме того, кератинизированный эпителий кожи вульвы скрывает наличие атипичных сосудов, а пунктацию и мозаику можно видеть только на малых половых губах.

Существуют определенные рекомендации при проведении расширенной вульвоскопии:

— использование минимального 7,5—8-кратного увеличения для оценки всех структур вульвы;

— при проведении пробы с уксусной кислотой экспозиция составляет 3—5 мин;

— проведение пробы Шиллера.

Следует учитывать, что при атрофии или воспалении эпидермиса сосуды более заметны, а при гиперкератозе и гипертрофии эпидермиса отсутствует визуализация сосудов. Измененный эпидермис менее прозрачен, с патологически ветвящимися атипичными сосудами, с увеличенным расстоянием между капиллярами и аваскулярными участками.

Для диагностики предраковых заболеваний вульвы проводится также тест Коллинза, при котором используется раствор толуидинового синего, ядерного красителя. В норме в поверхностном эпителии расположены клетки без ядер, поэтому данный краситель полностью легко смывается через 2—3 мин. При атипичном эпителии те поражения, в которых ядра в клетках увеличены, остаются синими. Основная цель данного теста заключается в определении участков будущей биопсии вульвы.

Достоверность цитологического метода возрастает пропорционально степени тяжести интраэпителиальной неоплазии вульвы. Верификация диагноза осуществляется только с помощью гистологического метода [8—10, 40, 41].

Биопсия вульвы является «золотым стандартом» для подтверждения данной патологии. Признаки, свидетельствующие о возможной инвазии, при которых показана биопсия, следующие:

— быстро растущие образования;

— зоны изъязвления или кровотечения;

— избыточная ткань с аномальным кровоснабжением.

Биопсия проводится под местной анестезией. С помощью мелких игл и инсулиновых шприцев анестетик вводится в субэпителиальную дерму. Возможно использование аналгезирующего крема типа EMLA (eutectic mixtures of local anestetic) в течение 40 мин в виде окклюзионной повязки в области вульвы. Количество забранной ткани должно составлять не менее 5 мм.

Для биопсии вульвы используются различные методики.

Методика выполнения биопсии вульвы с помощью радиоволновой петли («Сургитрон»). Процедура проводится с минимальной травматизацией ткани. После предварительной анестезии участок ткани, подлежащий биопсии, приподнимается над поверхностью с помощью иглы инсулинового шприца. Под иглу заводится петлевой электрод на режущем режиме — в момент максимального поднятия ткани отсекается кусочек эпителия с подлежащей стромой. Участок биопсии обрабатывается бриллиантовым зеленым.

Методика выполнения биопсии вульвы с помощью дерматома Кейса подразумевает циркулярную биопсию с помощью кругового скальпеля. Диаметр биоптата вариабелен в зависимости от размера инструмента. После обезболивания на место предполагаемой биопсии устанавливается дерматом Кейса, вращательными движениями с легким нажимом вырезается маленький участок эпителия, который затем приподнимается с помощью пинцета или иглы и отсекается скальпелем или ножницами.

Биопсия щипцами. После предварительной анестезии рабочий участок биопсийных щипцов подводится к участку ткани, подлежащему биопсии. Участок, подлежащий биопсии, приподнимается над поверхностью с помощью той же иглы. Раскрытые щипцы погружаются боковой поверхностью в ткань, окружающую поражение, при этом само поражение оказывается между браншами щипцов и легко и точно биоптируется.

Для установления точного диагноза и подбора терапии необходимо установить взаимосвязь между клиническими проявлениями и гистологическими изменениями. Гинекологам целесообразно направлять пациенток на консультацию к дерматологам для проведения дифференциального диагноза и выработки правильной тактики ведения таких пациенток.

Тактика ведения. Существует несколько способов лечения больных с VIN обычного типа. К сожалению, ни один из них не гарантирует излечения. Основные причины высокой частоты возникновения рецидивов или неудач после лечения заключаются в несвоевременности начала терапии — при выраженной симптоматике заболевания, невозможности охвата при лечении всех очагов и реактивации скрытой ВПЧ-инфекции в соседних участках около пораженного эпителия.

Консервативное лечение при VIN показано при исключении инвазивного процесса на основании результатов расширенной биопсии. Однако оно противопоказано больным, не соблюдающим рекомендации врача. Кроме того, схемы лечения не стандартизированы, мало опубликованных результатов рандомизированных исследований. Эффективность консервативного лечения составляет 20—80% [9, 10, 15, 38].

Средства для консервативного лечения VIN обычного типа [1, 9, 10, 15, 40, 42]:

— 5% крем с 5-фторурацилом,

— ретиноиды,

— блеомицин,

— динитрохлорбензол,

— интерфероны,

— 5% крем с имиквимодом,

— 1% цидофовир,

— индол-3-карбинол.

Крем с 5% содержанием 5-фторурацила (Efudex), пиримидиновым аналогом, подавляющим синтез ДНК, широко используют с 1980 г. Однако схемы лечения не стандартизированы. Нет опубликованных результатов рандомизированных контролируемых исследований. Эффективность лечения составляет от 20 до 80%, средняя — 40%. Возможны выраженные побочные эффекты — болезненные, длительно незаживающие (до нескольких лет) эрозии с последующим рубцеванием кожи вульвы и преддверия влагалища, в отдельных случаях приводящие к краурозу вульвы. Поэтому препарат 5-фторурацил в качестве лечебного средства практически не используют.

Ретиноиды стимулируют дифференцировку клеток и выделение трансформирующего фактора роста. В литературе [15] имеется несколько публикаций, касающихся местного применения ретиноевой кислоты. Ни одно из описанных исследований не было рандомизированным. В большинстве случаев ретиноевую кислоту комбинировали с интерферонами либо цидофовиром, что не позволяет судить о том, какой из препаратов обусловил хороший эффект.

Блеомицин с динитрохлорбензолом испытаны в редких безнадежных случаях. Применение этих препаратов отличалось тяжелыми побочными эффектами, в том числе некрозом тканей [1, 10, 15].

Применение крема с 5% содержанием имиквимода — мощного иммуномодулятора, индуцирующего образование ряда противовоспалительных цитокинов, включая интерфероны, фактор некроза опухоли и интерлейкины, приобретает все большую популярность. В литературе [43—45] появляются немногочисленные результаты нескольких исследований, посвященных изучению эффективности самостоятельного применения имиквимода для лечения VIN. Однако в каждом из исследований наблюдали небольшое число случаев, а сами исследования были неконтролируемыми, с различной продолжительностью наблюдения за отдаленными результатами [43, 45].

Как и при использовании других местных препаратов, частота полных регрессий составляла от 13 до 100%, частичных — от 30 до 50%. Опыт разных исследователей [1, 9, 43, 45] показал, что пациентки испытывали жжение при использовании имиквимода.

Цидофовир — ациклическое фосфонатное производное нуклеотида с широким спектром противовирусного (ДНК) действия. Это единственный препарат целенаправленного противовирусного действия, используемый в настоящее время для местного лечения предраковых или кондиломатозных поражений нижнего отдела генитального тракта и верхнего отдела желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей (папилломатоз дыхательных путей). Участки поражений, обработанные цидофовиром, подвергаются некрозу без повреждения нормальной кожи соседних участков. Негативное влияние на соблюдение режима лечения оказывают боль и жжение. В одном пилотном исследовании 12 пациенток самостоятельно через день применяли 1% гель с цидофовиром [1, 9]. Лечение продолжали в течение 16 нед. У 4 из 8 пациенток наблюдалась полная регрессия. У остальных 4 лечение было неэффективным либо наблюдалась персистенция скрытой ВПЧ-инфекции. У 1 из 4 пациенток выявлен инвазивный рак.

Имеются отдельные сообщения [46] о применении индол-3-карбинола для лечения нескольких пациенток с VIN. Индол-3-карбинол в больших количествах содержится в овощах семейства крестоцветных (брокколи и белокочанная капуста). Это вещество вызывает гибель клеток за счет стимуляции апоптоза (смерть отдельных клеток) и подавляет эстрогенопосредуемый рост. Индол-3-карбинол блокирует синтез онкобелка Е7, который играет основную роль в «ускользании» от иммунного надзора организма. Следствием является активация собственных сил иммунитета организма. Следующим важным свойством индол-3-карбинола является препятствие образованию «агрессивного» 16α-гидроксиэстрона, и, кроме того, он вызывает избирательный апоптоз вирусинфицированных клеток. Природные вещества индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат, входящие в состав одного препарата, оказывая мультитаргетное действие, способны устранять многие негативные последствия ВПЧ-инфекции. Препарат назначают внутрь по 2 капсулы 2 раза в день в течение 3—6 мес [46].

Деструктивное лечение VIN и его суть заключаются в удалении патологически измененного многослойного плоского эпителия различными методами. К ним относятся:

1. Лазерная CO₂-вапоризация — альтернатива хирургическому вмешательству под наркозом для лечения обширных, сливающихся VIN обычного типа — с удалением одного квадранта под местной анестезией. После заживления, которое происходит в течение 8 нед, обрабатывают следующий квадрант. Так продолжают до полного удаления всей области поражения.

Однако существует высокий риск травмирующего воздействия данного метода, так как глубокая коагуляция вызывает деформацию вульвы. Отмечаются также частые рецидивы заболевания на деформированной вульве после лечения.

2. Фотодинамическая терапия (ФДТ) — органосохраняющий метод лечения, основанный на селективном воздействии лазерного излучения на пораженные ткани и клетки, сенсибилизированные предварительно туморотропным красителем. ФДТ представляет собой либо системное, либо местное применение фотосенсибилизирующих веществ, например 5-аминолевулиновой кислоты. Это вещество избирательно накапливается в неопластических клетках. При соответствующем освещении 5-аминолевулиновая кислота превращается в протопорфирин IX, который в конечном итоге обусловливает кислородиндуцированную гибель клеток и в некоторой степени служит иммуномодулятором.

Преимущества данного метода:

— отсутствие системного воздействия на организм;

— возможность воздействия на большие по площади или мультифокальные изменения, не повреждая соседние ткани;

— хороший косметический эффект;

— эффективен для пациенток молодого и среднего возраста.

Результативность фотодинамической терапии в неконтролируемых исследованиях составляла от 0 до 70%. Рецидивы наблюдались примерно в 50% наблюдений [9, 10].

Собственно хирургические способы лечения. У 12—17% женщин, перенесших иссечение VIN обычного типа, по результатам гистологического исследования диагностируется инвазивный процесс, который клинически не был заподозрен [47—50]. Согласно тактике ведения в прошлые годы проводилось хирургическое лечение с обширным иссечением пораженных участков, что приводило во многих случаях к анатомическим и функциональным нарушениям вульвы. В настоящее время используется более ограниченное хирургическое вмешательство, чтобы как можно меньшее влияние оказывалось на анатомические структуры вульвы с сохранением основных функций вульвы. Независимо от применяемого хирургического лечения частота рецидивов высока [47, 51, 52].

При выборе тактики ведения следует учесть низкий риск прогрессирования VIN обычного типа и молодой возраст пациенток. Поэтому ведение может быть более консервативным с минимальным влиянием на сексуальную сферу и качество жизни таких женщин.

Чаще всего для удаления поражений ограниченного размера применяют вапоризацию CO₂-лазером или локальную широкую эксцизию. Количество рецидивов ниже при лазерной вапоризации, вероятно поэтому данный метод чаще используется при мультифокальных и мультицентрических поражениях [47, 53—55].

Реже, но в целом успешно применяют электроэксцизию, фульгурацию^​*​ или комбинацию двух методов. Обширные поражения устраняют путем удаления поверхностного слоя кожи с вульвы с пересадкой или без пересадки трансплантата.

Частота рецидивов после иссечения колеблется от 20 до 40% [53]. Наличие мультифокальной патологии связано с более высокой частотой рецидивов [52, 56]. Большинство рецидивов происходит в первые 3 мес после лечения. Рецидивы отмечаются у 17% пациенток, у которых при гистологическом исследовании препаратов после эксцизии изменений не обнаружено, и у 47% пациенток, у которых в краях иссеченных препаратов выявлена неоплазия. Таким образом, отрицательные хирургические края еще не гарантируют полного излечения [9, 10, 42].

Женщинам с ранними рецидивами также назначали 5% мазь с имиквимодом для самостоятельного применения в домашних условиях. При этом частота полных регрессий составила 50% (личное наблюдение). Однако период наблюдения был слишком коротким для того, чтобы давать общие рекомендации [9, 10].

Дифференцированная интраэпителиальная неоплазия вульвы, не связанная с вирусом папилломы человека [1, 9, 10]. Для простых очагов, не связанных с ВПЧ-инфекцией, дифференцированной VIN, характерна атипия ядер, занимающая только нижнюю треть (иногда лишь слой базальных клеток) плоского эпителия. Клеточно-ядерная атипия в этих поражениях сходна с атипией, наблюдаемой в участках репарации. В верхних 2/3 эпителия патологические изменения клеток не определяются. Учитывая высокодифференцированную морфологию, одни авторы применяют термин «простая неоплазия», другие — «дифференцированная». В отличие от ВПЧ-ассоциированных VIN дифференцированные простые неоплазии встречаются у пожилых женщин обычно старше 70 лет. VIN дифференцированного типа — одноочаговые. Патогенез их связан с длительно существующими циклами зуд—расчесы на фоне плоскоклеточной гиперплазии (лихеноидный зудящий дерматит) и склерозирующего лишая. Предполагается, что одним из факторов патогенеза VIN дифференцированного типа и ее прогрессирования в инвазивный рак служит повреждение гена p53, подавляющего рост опухоли.

В очагах VIN дифференцированного типа иммуногистохимически трансэпителиально можно выявить гиперэкспрессию p53, при этом в нижней трети эпителия могут располагаться участки лихеноидного зудящего дерматита или склерозирующего лишая. С помощью этих данных также можно дифференцировать эти два состояния в повседневной практике. При лечении женщин с клиническими проявлениями склерозирующего лихена топическими кортикостероидами прогрессирование в инвазивный плоскоклеточный рак наблюдается редко. В то же время около 80% случаев инвазивного плоскоклеточного рака у женщин пожилого возраста развивалось на фоне таких длительно существующих нелеченых заболеваний, как плоскоклеточная гиперплазия или склерозирующий лихен.

Наиболее целесообразным подходом в ведении женщин с предраковыми заболеваниями вульвы следует считать лечение. Это позволяет снизить риск прогрессирования в инвазию. Для лечения базалоидной и бородавчатой форм лучше всего использовать абляционные методы и/или эксцизию. Для лечения предраковых состояний и VIN дифференцированного типа эффективно местное применение топических кортикостероидов или нестероидных противовоспалительных средств с проапоптозным дейс