Введение
Нарушения полового развития представляют собой врожденные состояния, характеризующиеся нетипичным развитием хромосомного, гонадного и фенотипического пола.
Предпринимались попытки классифицировать врожденные аномалии полового развития, но наиболее широкое применение нашла классификация Wilkins (1960), согласно которой были выделены следующие группы: дисгенезия гонад, истинный гермафродитизм, мужской псевдогермафродитизм и женский псевдогермафродитизм [1, 2]. Синдром Свайера, известный также как чистая или полная дисгенезия гонад, представляет собой редкое врожденное состояние — нарушение полового развития, при котором больные при мужском кариотипе ХУ фенотипически являются женщинами, имеют сохранные мюллеровы структуры (матку, маточные трубы и влагалище) [3, 4]. По различным оценкам, распространенность в популяции составляет 1:30 000 — 1:80 000 человек [3, 4].
В 1955 г. доктор Джеральд Свайер (G. Swyer) описал двух женщин с новой формой «гермафродитизма», при которой в отличие от раннее известных форм имелись нормальные матка и влагалище [3, 4]. Для заболевания были характерны высокий рост, первичная аменорея, наличие нормальных женских наружных гениталий, шейки матки. В 1984 г. P. Luitjen и соавт. впервые опубликовали сведения о беременности, наступившей в результате экстракорпорального оплодотворения с ооцитом донора (ЭКО-ОД) у женщины с первичной недостаточностью яичников [7]. ЭКО с использованием донорских ооцитов является единственным способом реализации детородной функции у пациенток с дисгенезией гонад [8]. К абсолютным показаниям к использованию ооцитов донора относят синдром преждевременного истощения яичников, естественную менопаузу, аменорею вследствие двусторонней овариоэктомии, лучевой или химиотерапии, дисгенезию гонад [9, 10]. В доступной зарубежной литературе описано лишь 14 наблюдений родов у пациенток с синдромом Свайера [11, 12].
В МКБ-10 данному заболеванию присвоен код Q56.4 — неопределенность пола неуточненная.
Патогенез. Нарушения полового развития при хромосомном наборе 46, XY встречаются редко, но могут возникнуть на любом этапе пути половой дифференцировки, которая представляет собой сложный процесс взаимодействия генов, синтеза андрогенов и регуляции гормонов путем взаимодействия лигандов с соответствующими рецепторами. Диагноз нарушения полового развития у пациентов с кариотипом 46, XY в основном клинический и обычно устанавливается в ходе обследования по поводу первичной аменореи или задержки полового созревания [13].
Нарушения полового развития могут быть результатом генетических аномалий — от хромосомных аномалий до молекулярных дефектов генов, участвующих в нормальном половом развитии. Мутации генов чаще всего спорадические, и поэтому синдром Свайера в большинстве случаев не наследуется [14]. Аберрации половых хромосом являются наиболее частыми дефектами, которые могут быть выявлены у пациентов с нарушениями полового развития [15].
Генетический пол определяется в момент зачатия, когда яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом, содержащим X- или Y-хромосому. Процесс гонадной и генитальной дифференцировки происходит в период раннего эмбриогенеза. Набор хромосом инициирует трансформацию первичных биопотенциальных гонад в яички или яичники, формируя гонадный пол. Наличие Y-хромосомы определяет развитие яичек благодаря гену SRY, находящемуся на ее коротком плече. Этот ген наряду с другими факторами, определяющими развитие яичек (TDF — testes determining factors), направляет дифференциацию недифференцированной гонады в ткань яичек. Дальнейшей дифференциации половых клеток способствуют гормоны, вырабатываемые тканью яичек и приводящие к вирилизации. Клетки Сертоли вырабатывают антимюллеров гормон (АМГ), который вызывает регрессию мюллеровых структур, а клетки Лейдига выделяют тестостерон, который способствует развитию вольфовых структур в семявыносящие протоки, семенные пузырьки и эпидидимис. Тестостерон в дальнейшем преобразуется в дигидротестостерон, приводящий к вирилизации наружных гениталий. Ткань яичников развивается в отсутствие факторов, определяющих развитие яичек, и в условиях антитестикулярного действия генов DAX1, Rspo1 и WNT4. Во время внутриутробной жизни яичники не вырабатывают гормоны, и развитие женских половых органов не зависит от выработки гормонов [16]. При синдроме Свайера половой бугорок формируется как клитор, половые складки — как половые губы [17, 18].
Клиническая картина. У пациенток с синдромом Свайера наблюдается гипергонадотропный гипогонадизм с низким уровнем эстрогенов и нормальным для женщины уровнем андрогенов. Такие пациентки обычно страдают задержкой полового созревания в пубертатном возрасте, недостаточным развитием вторичных половых признаков, первичной аменореей [5].
Пациентки с такой хромосомной патологией растут как типичные девочки и имеют женскую половую идентификацию [19]. Женщины с синдромом Свайера в среднем на 10—12 см выше, чем женщины в среднем в популяции, так как, во-первых, при эстрогенной недостаточности эпифизарные зоны роста долго остаются открытыми, во-вторых, в Y-хромосоме содержатся гены, ускоряющие рост. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с развитием остеопороза характерно для XY-женщин, поскольку половые гормоны играют ключевую роль в развитии и поддержании здоровья костей, что требует антирезорбтивной терапии.
Больные, как правило, имеют неразвитые гонады, половые тяжи, не способные осуществлять гормональную или репродуктивную функции. Частым осложнением является развитие из рудиментарных половых тяжей гонадобластомы (15—75%), риск последующей злокачественной трансформации (как правило, образования дисгерминомы) — 20—60% — выше, чем при других формах дисгинезии гонад с Y-хромосомой. Эти неоплазии нередко возникают с обеих сторон (синхронно или метахронно), регистрируются в раннем репродуктивном, подростковом и детском возрасте. Общепринятой тактикой ведения пациенток является профилактическая двусторонняя гонадэктомия сразу после установления диагноза [3].
В связи с отсутствием у пациенток функционирующих яичников обычно назначается заместительная гормональная терапия (ЗГТ) в подростковом возрасте с целью коррекции аменореи, развития молочных желез и матки; кроме того, гормональная терапия способствует профилактике и коррекции остеопении и остеопороза [20].
Синдром Свайера встречается редко, и при желании пациентки реализовать репродуктивную функцию является абсолютным показанием к использованию донорского генетического материала — эмбрионов или ооцитов.
Нами было принято решение об описании достижения беременности в программе ЭКО-ОД, течения беременности, осложнившегося гестационным сахарным диабетом, абдоминальными родами с полноценной лактацией и переходом на менопаузальную гормональную терапию после ее завершения у пациентки 44 лет с синдромом Свайера в ГБУЗ МО «МОНИИАГ».
Описание наблюдения. Пациентка Б., 44 лет, обратилась в отделение репродуктологии ГБУЗ МО «МОНИИАГ» для решения вопроса о возможности планирования беременности. Рост 176 см, масса тела 92 кг.
Пациентка впервые обратилась к гинекологу в связи с первичной аменореей в 1992 г. в возрасте 16 лет. При объективном осмотре установлено, что молочные железы не развиты, признаки вторичного оволосения отсутствуют. Наружные половые органы развиты правильно, с явлениями гипоплазии. При ультразвуковом исследовании яичники не определяются. При гормональном обследовании обнаружены повышенные уровни гонадотропинов, кариотип 46 XY. Установлен диагноз дисгенезии гонад «чистая форма», синдром Свайера.
В 1993 г. была выполнена лапароскопия. Обнаружено: в малом тазу определяется маленькая матка, рудиментарные маточные трубы. Проведено удаление гонад с обеих сторон (ЭНЦ РАМН).
После оперативного лечения пациентка постоянно получала ЗГТ эстрогенами, затем эстрогенами и гестагенами в циклическом режиме. На фоне ЗГТ появилась менструальноподобная реакция, отмечено незначительное увеличение молочных желез. До 2000 г. в течение 5 лет принимала комбинированные пероральные контрацептивы (марвелон), на фоне приема которых отметила прибавку массы 30 кг. В 2001 г. в течение 1 года принимала фемостон 2/10. С 2003 г. переведена на менопаузальную гормональную терапию — МГТ (дивина).
В 2006 г. произошел сложный оскольчатый перелом лучевой кости в типичном месте — выполнен остеосинтез, рекомендовано ношение гипсовой повязки. При обследовании после заживления перелома выявлен остеопороз — принимала бисфосфонаты (бон-вива и фоссомакс), препарат кальция, витамин D в течение 6 мес, отмечены повышение МПКТ, остеопения. С 2011 г. препараты бисфосфонатов не принимала.
В 2008 г. при УЗИ щитовидной железы у пациентки выявлен узловой зоб, при тонкоигольной аспирационной бипсии — кистозно-коллоидный узловой зоб. В декабре 2017 г. уровень тиреотропного гормона (ТТГ) составил 4,83 мМЕ/л. В течение года пациентка получала эутирокс, после повторного гормонального обследования щитовидной железы констатирована норма, эутирокс отменен, проводится динамический гормональный контроль за состоянием щитовидной железы.
В 2011 г. на фоне приема МГТ у пациентки возникали жалобы на боли в молочных железах, выявлена диффузная фиброзно-кистозная мастопатия, назначено лечение — мастодинон, прожестожель. Боли возобновились в 2017 г., по данным УЗИ молочных желез, патологических изменений не выявлено, проведена терапия индинолом форте с декабря 2017 по март 2018 г., после чего указанные жалобы не беспокоили. Пероральный глюкозотолерантный тест (ПОГТТ) от 25.05.18 — 5,6 ммоль/л.
С учетом желания пациентки реализовать репродуктивную функцию назначено 3 цикла ЗГТ с целью контроля роста эндометрия. Пациентке выполнена программа ЭКО-крио с переносом в полость матки под ультразвуковым контролем размороженного донорского эмбриона. В протоколе стимуляции овуляции в течение 15 дней использовались препараты эстрогенов: прогинова 4 мг, дивигель 2 г. Отмечался рост эндометрия достаточной толщины и нормальной эхогенности. С первой попытки наступила одноплодная беременность. После наступления беременности пациентка находилась на поддерживающей гормональной терапии до срока 12 нед, отмечался рост матки согласно срокам беременности.
С ноября 2019 г. пациентка наблюдалась в НКО МОНИИАГ. В сроке 37 нед 6 дней пациентка была госпитализирована в плановом порядке в клинику патологии беременных акушерского физиологического отделения МОНИИАГ для обследования и родоразрешения с диагнозом: «Беременность 37—38 нед. ЭКО с донорским эмбрионом. Головное предлежание. Фетоплацентарная недостаточность (ФПН), компенсированная. Гестационный сахарный диабет, диетотерапия. Отеки, вызванные беременностью. Синдром Свайера (тестикулярная феминизация — кариотип 46, XY). Отягощенный гинекологический анамнез (удаление гонад в 1993 г.). Узловой зоб, правосторонний. Хронический гастрит, хронический холецистит вне обострения. Хронический тонзиллит, ремиссия. Папилломавирусная инфекция (16-й и 59-й типы). Первые предстоящие роды после 30 лет».
Акушерский анамнез: трижды (в 5—7, 8—9 и 23—24 нед) — стационарное лечение по месту жительства в связи с угрозой прерывания беременности. По данным УЗИ при выписке (22.10.19): «Беременность 23 нед. Плацента по задней стенке, 0 степени зрелости, индекс амниотической жидкости в норме. Длина шейки 40 мм, внутренний зев закрыт. УЗИ почек: признаки синусовой кисты левой почки (в синусе левой почки определяется анэхогенное образование аваскулярное (при цветовом допплеровском картировании), диаметром 12 мм». С 24 нед отмечала отеки нижних конечностей. В 2020 г. проведено повторное УЗИ щитовидной железы: в правой доле обнаружено образование 14×7 мм. ТТГ 0,02 мМЕ/л, при нормальных уровнях свободного Т4 и свободного Т3. Проведен ПОГГТ (4,8—10,1—9,0 ммоль/л) — по месту жительства выставлен диагноз: «гестационный сахарный диабет», назначена диетотерапия. В 28—29 нед (с 28.11.19 по 06.12.19) и в 34—36 нед (с 13.01.20 по 20.01.20) — стационарное лечение в клинике патологии беременных МОНИИАГ по поводу ФПН, гемодинамических нарушений в системе фетоплацентарного комплекса (ингаляции гелиокса; инфузии ксантинола никотината).
12.02.20 выполнено повторное (2-е) чревосечение по Пфанненштилю. Кесарево сечение в нижнем маточном сегменте разрезом по Дерфлеру. Без затруднений был извлечен живой доношенный мальчик массой 3420 г, ростом 49 см, без видимых пороков развития с оценкой по шкале Апгар 8 и 9 баллов. Ход операции типичен.
Пациенка Б. была выписана в удовлетворительном состоянии на 5-е сутки после кесарева сечения. В течение 8 мес пациентка проводила самостоятельное грудное вскармливание ребенка. ПОГТТ через 2 мес после родов — 4,8—7,9—6,3 ммоль/л. В 2021 г. проведена УЗИ-денситометрия — МПКТ в пределах возрастной нормы. По сравнению с 2018 г. в позвоночнике выявлено снижение МПКТ на 5% (в пределах нормы) и в проксимальном отделе бедренной кости на 6,8% (в пределах нормы).
Заключение
Данные о наступлении беременности у женщин с кариотипом 46XY до настоящего времени остаются единичными и рассматриваются как уникальные клинические наблюдения.
Необходимость объективной оценки возможных рисков и осложнений планируемой беременности у женщин с врожденным дефицитом эстрогенов гонадного генеза подразумевает акцентирование внимания на эстрогензависимых органах и системах, в том числе на состоянии МПКТ, так как ее снижение разной степени выраженности наблюдается у всех пациенток с дисгенезией гонад уже с подросткового возраста. Учитывая, что беременность является дополнительным фактором риска, усиливающим нагрузку на костную ткань, мы считаем целесообразным включать в программу ЭКО-ОД только пациенток, у которых МПКТ соответствует возрастным нормативам.
Таким образом, можно сделать заключение о необходимости мультидисциплинарного подхода к ведению чрезвычайно сложных больных с первичным дефицитом эстрогенов гонадного генеза. Только слаженная работа команды врачей (гинекологов детского возраста, эндокринологов, хирургов-эндоскопистов, репродуктологов, акушеров, терапевтов и психологов) позволит обеспечить оптимальную прегравидарную подготовку, профилактику осложнений и в итоге положительный результат лечения бесплодия у больных данной категории.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ф.Ф. Бурумкулова, К.В. Краснопольская, В.А. Петрухин, К.М. Исакова, И.Ю. Ершова
Сбор и обработка материала — Т.В. Давыдова, А.А. Гарина, К.Ш. Калсеидова, В.Д. Казанцева
Статистическая обработка — А.А. Гарина, В.Д. Казанцева
Написание текста — А.А. Гарина, К.Ш. Калсеидова, В.Д. Казанцева
Редактирование — Ф.Ф. Бурумкулова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — K.V. Krasnopol’skaya, V.A. Petrukhin, F.F. Burumkulova, K.M. Isakova, I.Yu. Ershova
Data collection and processing — T.V. Davydova, A.A. Garina, V.D. Kazantseva, K.Sh. Kalseidova
Statistical processing of the data — A.A. Garina, V.D. Kazantseva
Text writing — A.A. Garina, V.D. Kazantseva, K.Sh. Kalseidova
Editing — F.F. Burumkulova
Authors declare lack of the conflicts of interests.