Введение

Ожирение и связанные с ним сопутствующие заболевания, включая синдром поликистозных яичников (СПЯ), в настоящее время представляют серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире. СПЯ — один из самых ярких и частых гинекологических синдромов. По современным представлениям, СПЯ является общим метаболическим расстройством, сопровождающимся ожирением у 50% пациенток, при этом дисфункция репродуктивной системы представляет собой лишь одно из проявлений синдрома. Кроме гормональной дисфункции для пациенток с СПЯ характерны нарушения углеводного и липидного обмена, выражающиеся в развитии инсулинорезистентности, избыточном накоплении висцеральной жировой ткани, которые связаны с гипергликемией, дислипидемией, нарушением баланса адипокинов, повышенной воспалительной активностью, развитием окислительного стресса.

Согласно некоторым данным в мире приблизительная распространенность избыточной массы тела составляет около 50%, а ожирения — около 20% [1]. По своей природе ожирение является комплексным заболеванием, в развитии которого участвуют и генетические, и патофизиологические, и психогенные факторы, а также факторы окружающей среды. Таким образом, для лечения при ожирении необходим персонализированный подход, учитывающий природу и причины его возникновения у конкретной пациентки [2]. Патофизиологический механизм возникновения ожирения весьма сложен и до конца не изучен. Ожирение значительно ухудшает метаболический профиль, обусловливает персистенцию хронического субклинического системного воспаления, потенцирует инсулинорезистентность, и, как следствие вышеперечисленного, способствует развитию дисфункции эндотелия (ДЭ) и значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

На поведенческом уровне показано, что ожирение связано со сниженным тормозным контролем и повышенной чувствительностью к пищевым стимулам. Таким образом, ожирение может быть связано с возникновением нарушений в определенных мозговых системах, участвующих в сенсорной обработке информации [3, 4].

Когнитивные корреляты поведения, связанного с перееданием

Обсуждая вопрос об ожирении, также важно выделить такое расстройство, как психогенное, или компульсивное¹эмоциональное переедание. Компульсивное переедание (англ. binge eating disorder, BED) — расстройство приема пищи, представляющее собой чрезмерное употребление еды, приводящее к появлению лишней массы тела, и являющееся реакцией на дистресс².

Отличительной особенностью данного расстройства является то, что человек при компульсивном переедании не испытывает реального физического голода. При таком виде переедания чаще всего упор делается на богатую углеводами и/или жирами пищу с целью заглушить сильные эмоции.

Компульсивное переедание в настоящее время — официально установленный диагноз расстройства пищевого поведения согласно 5-му изданию диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (англ. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, fifth edition, DSM-5), а также Международной классификации болезней (МКБ, англ. International Classification of Diseases 11th Revision, ICD-11)³ [Цит. по 5]. В настоящее время доказано, что хотя ожирение и компульсивное переедание часто наблюдаются вместе, они имеют разную природу возникновения. При этом многие авторы обращают наше внимание на то, что компульсивное переедание является преимущественно приобретенным заболеванием в процессе жизни, тогда как природа ожирения определяется генетическими факторами чаще, чем фенотипическими [5].

Некоторыми авторами предложены критерии разделения компульсивного переедания и других форм ожирения. К примеру, H. Kober и R. Boswell [5] выделяют 4 психологических процесса, которые могут однозначно отличать компульсивное переедание от других форм ожирения: эмоциональная реактивность (emotion reactivity), реактивная реакция на пищу (food-cue reactivity), тяга к пище (food craving) и когнитивный контроль (cognitive control).

Согласно классификации DSM-5 эпизод переедания характеризуется следующими особенностями: а) употреблением количества пищи, которое определенно больше, чем то, что большинство людей съели бы при аналогичных обстоятельствах в дискретный период времени (например, за 2 ч) в сочетании с б) ощущением отсутствия контроля над едой во время эпизода переедания (т.е. чувством, что никто не может контролировать, что или сколько он ест) [5].

Мозговые корреляты взаимосвязи поведения, связанного с перееданием

С нейробиологической точки зрения, компульсивное переедание характеризуется функциональными изменениями в различных областях мозга [6—8], а также изменениями в некоторых нейротрансмиттерных системах мозга, в частности, опиоидной и дофаминергической системах [9]. В ряде исследований показано, что у людей с ожирением часто наблюдаются уменьшение серого вещества и региональное снижение мозгового кровотока в зрительной, сенсомоторной и префронтальной областях коры головного мозга [10—13].

При этом другие исследования показывают наличие у пациентов с ожирением более сильной активации в орбитофронтальной коре, островковой доле, затылочной коре, постцентральной и веретенообразной извилинах коры головного мозга в ответ на пищевые стимулы [14—16].

M. Hege и соавт. [8] провели исследование с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациентов, страдающих компульсивным перееданием, и обнаружили значительные изменения, связанные с мозговыми системами префронтального контроля и визуальной обработки информации при предъявлении пищевых стимулов. В разных исследованиях показано, что эти области, а именно медиальные лобные области мозга, включая верхнюю лобную извилину, имеют решающее значение в реакции торможения [17]. Затылочно-височно-теменные области играют важную роль в обработке визуальных пищевых стимулов [18]. По сравнению с непищевыми стимулами картинки с изображением высококалорийной пищи связаны с большей активацией затылочной извилины, чем таких структур мозга, как инсула (островок).

Постцентральная извилина также участвует в обработке пищевых сигналов. В нескольких исследованиях сообщалось, что как пре-, так и постцентральная извилины вовлечены в восприятие вкуса, и их активация наблюдалась в связи с воздействием пищевого сигнала [12, 18—20].

В 2009 г. A. Gearhardt и соавт. [21] был разработан вопросник Йельской шкалы пищевой зависимости (Yale Food Addiction Scale, YFAS) для выявления лиц с признаками пристрастия к еде. Содержание данной шкалы состоит из вопросов, основанных на критериях зависимости от веществ в DSM-4-TR и шкалах, используемых для оценки поведенческих зависимостей [21].

Нервные корреляты пищевой зависимости на основе данных шкалы YFAS были исследованы A. Gearhardt [22] с помощью функциональной МРТ (фМРТ) в ситуации предъявления пищевых стимулов (к примеру, шоколадного молочного коктейля). В данной работе автор сравнивал мозговую активность у людей с ожирением (с зависимостью от еды и без зависимости), а также с алкогольной зависимостью и людей без зависимостей. Автором показаны схожие паттерны мозговой активности у людей с зависимостями от еды и от алкоголя. Такая «нейронная активность мозга» характеризовалась специфической активацией в передней поясной извилине (дорсальной зоне и рострально-вентральной части), задней поясной извилине, хвостатом ядре в ответ на ожидаемое получение пищи, а также меньшей активацией в латеральной орбитофронтальной области коры в ответ на прием пищи [22].

M. Pelchat и соавт. [23] провели исследование с использованием фМРТ в целях изучения мозговой активности, связанной с жаждой. Была выявлена активация в отделах мозга, в том числе ассоциированных с тягой к наркотикам, а именно — в гиппокампе, островковой доле и хвостатом ядре [23].

Поясная извилина (лат. gyrus cinguli) является частью поясной коры и расположена непосредственно над мозолистым телом. Поясная кора является частью лимбической системы и отвечает за формирование и обработку эмоций [24], обучение и память. Поясная извилина способствует обучению, объединяя результаты поведения с мотивацией, к примеру, когда действие вызвало позитивную эмоциональную реакцию, то оно закрепляется [25].

Передняя поясная кора (лат. cortex cingularis anterior, англ. anterior cingulate cortex — ACC, соответствует цитоархитектоническим полям Бродмана 24, 32 и 33) помимо участия в формировании автономных функций (кровяное давление, ритм сердца и др.), участвует в выполнении когнитивных функций, связанных с ожиданием награды, принятием решений, управлением импульсивностью, эмоциями [26, 27]. Передняя поясная кора состоит из дорсальной части, связанной с реализацией когнитивных функций, а также рострально-вентральной части, связанной с эмоциями [28].

Дорсальная часть передней поясной коры связана с префронтальной корой и теменной корой, а также двигательной системой [29]. Таким образом, она связана с направлением контрольных сигналов в другие области мозга.

Рострально-вентральная часть передней поясной коры связана с миндалевидным телом, прилежащим ядром, гипоталамусом и передней островковой корой и с оценкой эмоциональной и мотивационной информации. Предполагается, что передняя поясная кора наиболее активна в случае, когда для решения задачи требуется приложить мысленное усилие или сконцентрироваться [30].

Важно отметить, что передняя поясная кора на клеточном уровне характеризуется большим количеством веретенообразных нейронов, являющихся эволюционно новым образованием, что также может быть связана с важностью данной коры в решении трудных задач.

Задняя часть поясной извилины предположительно участвует в реализации визуально-пространственных функций, а также процессах обучения и памяти.

Парагиппокампальная извилина (Gyrus parahippocampalis), или извилина гиппокампа, является одним из наиболее примитивных участков головного мозга, она образует часть лимбической системы и участвует в формировании некоторых форм поведения, связанных с эмоциями и инстинктами.

Орбитофронтальная кора представляет собой участок префронтальной коры в лобных долях головного мозга, который принимает участие в принятии решений, а также в представлении эмоций и поощрений во время принятия решений.

D. de Ridder и соавт. [2] попытались дифференцировать ожирение по показателям шкалы YFAS и параметрам электроэнцефалографии (ЭЭГ). Кроме того, авторы хотели выяснить, имеют ли люди с зависимостью от еды и люди с зависимостью от алкоголя сходные электрофизиологические паттерны. Результаты исследования показали значимые различия у лиц с пищевой зависимостью и без нее в активации высокочастотного бета-ритма (18,5—21 Гц) в передней поясной извилине (дорсальной зоне и рострально-вентральной части), парагиппокампальной извилине, правой нижней теменной и средней височной областях, а также увеличение мощности гамма-ритма в задней поясной извилине. Кроме того, были выявлены значительные различия между группами по диапазону низкочастотного альфа-ритма (8—10 Гц) в передней поясной извилине, области дорсальной медиальной префронтальной коры головного мозга (dorsal medial prefrontal cortex, dmPFC) и предклинье, а также увеличение мощности в диапазоне высокочастотного альфа-ритма (10—12 Гц) в области передней поясной извилины (subgenual anterior cingulate cortex), орбитофронтальной коре и височной области (парагиппокампальной области).

Корреляционный анализ пищевой зависимости (по вопроснику YFAS), проведенный для всей исследуемой выборки и для всех мозговых регионов, показал статистически значимую положительную корреляцию в области ростральной передней поясной извилины для диапазонов тета-ритма (4—7,5 Гц), низкочастотного и высокочастотного бета-ритма.

В группе с ожирением, но без пищевой зависимости, корреляционный анализ по вопроснику YFAS, проведенный для всех мозговых регионов, показал положительную корреляцию с тета-ритмом в задней островковой области и левой соматосенсорной коре, а также отрицательную корреляцию с активностью низкочастотного бета-ритма в дорсальной зоне передней поясной коры. Отрицательная корреляция также наблюдалась для диапазона высокочастотного бета-ритма в ростральной части передней поясной коры.

В группе с ожирением и с зависимостью от пищи корреляционный анализ пищевой зависимости (по вопроснику YFAS) выявил статистически значимые корреляции для гамма-диапазона в ростральной зоне передней поясной коры, переходящей в дорсальную медиальную префронтальную кору (dmPFC).

В группе с зависимостью от алкоголя была выявлена статистически значимая корреляция между показателями тяги к алкоголю и мощностью гамма-ритма в ростральной области передней поясной коры.

Таким образом, данное исследование показало, что группы с пищевой и алкогольной зависимостями имеют общую патологическую активность мозга, которая не наблюдается в группе без зависимости. Эта патологическая «активность мозга при зависимости» включает переднюю поясную извилину, дорсальную медиальную префронтальную кору, прегенуальную (pregenual) переднюю поясную извилину, простирающуюся в медиальную орбитофронтальную кору, парагиппокампальную область и предклинье. Согласно некоторым исследованиям активация указанных мозговых областей может модулироваться фармакологическими или когнитивными методами лечения [31].

Кроме того, проведено аналогичное исследование корреляции пищевой зависимости по вопроснику YFAS только не в состоянии покоя (как в вышеописанном исследовании), а при предъявлении пищевых стимулов (cue evoked activity), которое также показало статистически значимую корреляцию данной шкалы и активации в области ростральной зоны передней поясной коры и медиальной части орбитофронтальной коры [22].

В исследовании D. de Ridder и соавт. [2] показано, что эти области мозга также более активны в состоянии покоя. Таким образом, алкогольная и пищевая зависимости могут помимо клеточных, генетических и поведенческих аспектов иметь также общий нейрофизиологический субстрат на макроскопическом уровне активности мозга.

Эти результаты согласуются и с данными других исследований. Так, в исследовании A. Schienle и соавт. [7] у группы испытуемых, характеризующихся компульсивным перееданием, по сравнению с группой без него при предъявлении пищевых стимулов обнаружено увеличение мозговой активации в орбитофронтальной коре, передней поясной извилине, а также в островковых зонах.

В исследовании L. Tammela и соавт. [32] обнаружено, что женщины с ожирением в сочетании с перееданием по сравнению с пациентками без компульсивного переедания характеризовались более высокой мощностью в диапазоне бета-ритма во фронтоцентральных отведениях как в покое, так и при выполнении различных задач (например, во время предъявления визуальных пищевых стимулов и др.).

Увеличение мощности в диапазоне бета-ритма служит показателем повышенной возбудимости. Кроме того, повышенная бета-активность в состоянии покоя и когерентность в данном диапазоне наблюдаются при некоторых психических расстройствах, характеризующихся импульсивностью и поведенческой расторможенностью, таких как биполярное расстройство, или маниакально-депрессивный психоз [33], алкоголизм [34—36] и другие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ [37, 38], в том числе компульсивным перееданием [32].

Существуют предположения, что гипервозбудимость при компульсивном переедании, как и при алкоголизме, может быть вызвана дисбалансом возбуждающих и тормозных процессов [32, 35, 39].

На нейрофармакологическом уровне бета-ритм связан с нейротрансмиттерным действием гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [40, 41]. Кроме того, существуют данные, что мозговые системы ГАМК и глутамата могут быть потенциальными мишенями для лечения компульсивного переедания [42]. Показано, что такие психотропные препараты, как топирамат, модулирующие ГАМКергическую и глутаматергическую нейротрансмиссии, эффективны при лечении симптомов компульсивного переедания, включая импульсивность и отсутствие контроля над перееданием [43]. Кроме того, баклофен, который оказывает специфическое влияние на передачу ГАМК, эффективен для снижения частоты переедания по сравнению с плацебо у людей с симптомами переедания [44].

В исследовании C. Imperatori и соавт. [45] изучалось изменение функциональной связанности ЭЭГ (с помощью метода eLORETA) у пациентов с ожирением в сочетании с компульсивным перееданием по сравнению с таковым в группе пациентов с ожирением, но без переедания.

Под функциональной связанностью ЭЭГ, или когерентностью, понимается степень корреляции между «временными нейрофизиологическими (функциональными) измерениями, выполненными в разных областях мозга» [46]. Она часто используется в качестве биомаркера при различных психических заболеваниях и заболеваниях головного мозга [47, 48]. Недавние исследования показали, что состояние покоя пациентов с нервной анорексией и нервной булимией [49—52], а также ожирением [53, 54] характеризуется несколькими изменениями в функциональной связанности между областями мозга.

В исследовании I. Nijs и соавт. [55] изучались различия в процессах внимания к пищевым стимулам и потреблению пищи у женщин с нормальной и избыточной массой тела в условиях голода и сытости. Для анализа использовались три параметра: параметры движений глаз, время реакции, а также электрофизиологическая активность мозга (потенциал, связанный с событиями P300). По параметру движения глаз различий найдено не было. Анализ времени реакции у испытуемых показал улучшенную автоматическую ориентацию на подсказки по пищевым стимулам у голодных по сравнению с таковой у сытых, а также у группы с ожирением по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Амплитуда P300 показала, что только у участников с нормальной массой тела распределение внимания к картинкам с едой было увеличено в состоянии голода по сравнению с состоянием сытости. У группы с ожирением в состоянии голода наблюдалось некоторое смещение показателя P300 при предъявлении пищевых стимулов, однако клинически значимые изменения наблюдались при непосредственном потреблении пищи.

Данное исследование показало, что пациенты с ожирением характеризуются автоматическим направлением внимания на пищевые стимулы по сравнению с пациентами с нормальной массой тела.

Генетические корреляты поведения, связанного с перееданием

С учетом описанных выше исследований мы видим, что мозговые центры, связанные с наркоманией и алкоголизмом, также вовлечены в процессы, связанные с употреблением пищи [56]. Согласно некоторым точкам зрения ожирение является следствием пищевой зависимости [57]. Предполагается, что определенные продукты (в частности, с высоким содержанием жира, поваренной соли и сахара) подобны вызывающим привыкание веществам, поскольку они воздействуют на системы мозга, которые также участвуют в развитии наркотической зависимости [58].

Существует и другая теория, согласно которой пищевая зависимость — это поведенческий фенотип, который наблюдается в подгруппе людей с ожирением и напоминает наркоманию [56, 57]. Данная теория проводит параллели между критериями DSM-IV для синдрома зависимости от веществ и поведением, связанным с перееданием [58]. Клиническое сходство данных типов поведения привело к идее, что ожирение и наркомания/алкоголизм могут иметь сходные молекулярные, клеточные механизмы, а также механизмы системного уровня [56].

В пользу последней теории говорит общая уязвимость как к ожирению, так и к наркомании у носителей аллеля A1 полиморфизма Taq1A гена дофаминового рецептора D2 (DRD2), который связывают с алкоголизмом, а также расстройствами, вызванными злоупотреблением психоактивными веществами, включая кокаин, курение и опиоидную зависимость [2]. Однако эта теория была подвергнута критике, поскольку большинство обследуемых с избыточной массой тела не продемонстрировали убедительного поведенческого или нейробиологического профиля, напоминающего зависимость.

Кроме того, было обнаружено, что роль в стимуляции аппетита играет также ген GAD2 (glutamate decarboxylase 2) [59], который ускоряет выработку в мозге гамма-аминомасляной кислоты, которая может стимулировать аппетит посредством взаимодействия с нейропептидом Y. У обследуемых с более активной из двух форм гена GAD2 ГАМК выделяется в больших количествах и, соответственно, склонность к перееданию у таких людей больше.

Заключение

У женщин репродуктивного возраста наиболее часто ожирение сопровождает синдром поликистозных яичников (СПЯ). Ввиду наличия многих традиционных, а также специфических факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток данной категории в последние годы произошла переоценка данного синдрома, в результате чего СПЯ рассматривается как общее метаболическое расстройство, ассоциированное с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии, онкологических, аутоиммунных, костно-мышечных заболеваний.

Безусловно, изменение образа жизни, а именно соблюдение принципов правильного режима питания, расширение физической активности — должно быть первым шагом в достижении указанной цели.

Однако современные реалии диктуют необходимость разработки и иных подходов к терапии ожирения, помимо медикаментозных. Проведенный аналитический обзор показывает, что природа возникновения ожирения многофакторная. При этом важно разделять такие явления, как ожирение, компульсивное переедание, зависимость от еды — они могут наблюдаться как в сочетании, так и независимо друг от друга. Ожирение, как и пищевая зависимость чаще имеют генетическую природу. Электрофизиологические паттерны у лиц с различными зависимостями, в том числе с зависимостью от еды, оказались сходными, они проявляются в специфической активации в передней поясной извилине, задней поясной извилине, хвостатом ядре.

Компульсивное переедание чаще является приобретенным, и на него может оказывать влияние целый комплекс факторов. В представленном обзоре мы видим, что компульсивное переедание ассоциировано с определенными структурно-функциональными изменениями мозга: уменьшением серого вещества и регионального мозгового кровотока в зрительной, сенсомоторной и префронтальной областях коры головного мозга, что приводит к ухудшению когнитивного контроля и визуальной обработки информации при предъявлении пищевых стимулов. Это приводит к тому, что обследуемые пациентки становятся более уязвимыми для пищевых стимулов и характеризуются отсутствием контроля над перееданием. При этом у таких пациенток также отмечается более сильная активация бета-ритма в орбитофронтальной коре, островковой доле, затылочной коре, постцентральной и веретенообразной извилинах как в ответ на пищевые стимулы, так и в состоянии покоя. Это свидетельствует о высокой возбудимости таких пациенток, склонности их к импульсивности и поведенческой расторможенности.

С учетом изложенного представляется целесообразным рекомендовать пациенткам, характеризующимся компульсивным перееданием, тренировать когнитивный контроль (например, с использованием нейропсихологических тестов) с одновременным снижением возбудимости и тревожности (релаксация, аффирмация⁴, тренинги с биологической обратной связью и др.). С точки зрения медикаментозной терапии мозговые системы ГАМК и глутамата могут быть потенциальными мишенями для лечения пациенток с компульсивным перееданием, поскольку эти системы ассоциированы с бета-ритмом, активация которого повышена у лиц с перееданием.

Исследование выполнено при поддержке Программы фундаментальных исследований НИУ ВШЭ в 2022 г., а также в рамках НИР факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ «Фундаментальное исследование актуальных вопросов когнитивных нейронаук и правовых основ биологии, медицины, а также биоэтики».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.С. Поликанова, П.В. Балан

Сбор и обработка материала — И.С. Поликанова, П.В. Балан, В.Е. Балан

Написание текста — И.С. Поликанова, П.В. Балан, В.Е. Балан

Редактирование — П.В. Балан, И.С. Поликанова, В.Е. Балан

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — I.S. Polikanova, P.V. Balan

Data collection and processing — I.S. Polikanova, P.V. Balan, V.E. Balan

Text writing — I.S. Polikanova, P.V. Balan, V.E. Balan

Editing — P.V. Balan, I.S. Polikanova, V.E. Balan

Authors declare lack of the conflicts of interests

¹Компульсивность (от лат. compulsion — принуждение) — форма поведения, при которой действия, поступки совершаются в связи с непреодолимыми влечениями, побуждениями и совершаются «насильственно», хотя и осознаются как неправильные.

²Всемирная организация здравоохранения. F5 Поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Класс V: Психические расстройства и расстройства поведения (F00—F99) (адаптированный для использования в Российской Федерации). Ростов-на-Дону: Феникс, 1999. 180 с. ISBN 5-86727-005-8. https://icd.who.int/browse11/l-m/en/#/https://id.who.int/icd/entity/1673294767

³https://icd.who.int/browse11/l-m/en/#/https://id.who.int/icd/entity/1673294767

⁴От лат. affirmatio — уверение, заверение, самовнушение.