Введение
Данные о подверженности беременных COVID-19 по сравнению с общей популяцией противоречивы [1]. Многочисленные исследования свидетельствуют, что беременные являются группой риска заболеваний тяжелой степени, неблагоприятных гестационных исходов, материнской смертности (МС) и перинатальной смертности (ПС) после заражения инфекцией SARS-CoV-2 [2—4]. У этих пациенток выше частота прерывания беременности на различных сроках, преждевременных родов (ПР), преэклампсии (ПЭ), кесарева сечения (КС), рождения детей с низкой массой тела [5, 6]. Согласно другим публикациям клинические характеристики течения заболевания, выявленные у беременных с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, аналогичны таковым в общей популяции [7].
Анализ предыдущих эпидемий и пандемий гриппа показывает, что инфекционный процесс у беременных повышает риск развития неблагоприятных исходов — МС и ПС, задержки роста плода (ЗРП) и ПР [8—10]. С учетом полученных ранее данных закономерно изучение вопроса о неблагоприятном влиянии инфекции SARS-CoV-2 на течение и исход беременности [10, 11].
Цель исследования — изучить осложнения и исходы гестационного периода у женщин, перенесших новую коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2 во время беременности.
Материал и методы
В период 2020—2021 гг. проведено открытое проспективное сплошное поперечное исследование на базе родильного дома в составе многопрофильного инфекционного стационара ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №2 Департамента здравоохранения г. Москвы», работающего в системе обязательного медицинского страхования Москвы. Клиническое исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №10 от 13.10.21).
В исследование было включено 114 беременных, перенесших COVID-19, находившихся в этот период на стационарном лечении. В зависимости от степени тяжести основного заболевания были сформированы следующие группы: 1-я группа — 36 пациенток с легким течением коронавирусной инфекции SARS-CoV-2; 2-я группа — 56 женщин с заболеванием средней степени тяжести; 3-я группа — 22 пациентки с тяжелым течением. Группу сравнения (4-я группа) составили 93 беременных, находящихся на стационарном лечении в этот период, не заболевших COVID-19 и не имевших признаков острой респираторной вирусной инфекции. Критерии включения в исследование: возраст старше 16 лет; положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК вируса SARS-CoV-2; срок гестации более 22 нед на момент инфицирования. Критерии исключения: заболевания, влияющие на иммунный статус (инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, хронические гепатиты), онкологические заболевания.
Статистический анализ полученных данных проводили при помощи пакета прикладных программ SPSSV.23.0 (США). Качественные признаки описывали в абсолютных и относительных (%) значениях. Распределение значений переменных в сравниваемых группах оценивали с использованием метода Колмогорова—Смирнова. Для выявления различий между группами применяли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), для апостериорных сравнений — критерий Тьюки. При распределении признаков, отличающихся от нормального, данные рассчитывали в виде медианы (Me) и перцентилей (Me [25-й П; 75-й П]). Для сравнения количественных признаков применяли критерий Вилкоксона—Манна—Уитни, качественных признаков — критерий хи-квадрат (χ2) Пирсона, критерий Фишера. Применяли расчет отношение шансов (odds ratio, ОШ) и двусторонние 95% доверительные интервалы (confidence interval, 95% ДИ) для выявления связи признаков и изучаемого фактора на исход. Критический уровень значимости принимали равным 0,05.
Результаты
Средний возраст в группах варьировал: в 1-й группе — 32 [26; 37] года, во 2-й группе — 32 [30; 36] года, в 3-й группе— 34 [33; 38] года. Пациентки со среднетяжелым (p=0,0023) и тяжелым течением основного заболевания (p<0,0001) были статистически значимо старше беременных 4-й группы — 29 [26; 33] лет. Почти 50% обследуемых 3-й группы были старше 35 лет, пациенток моложе 25 лет не было. В то же время между пациентками со средней и тяжелой степенью течения инфекции SARSCoV-2 статистически значимых различий по возрасту не получено (p=0,110). У пациенток с основным заболеванием индекс массы тела (ИМТ) статистически значимо превышал анализируемый показатель группы сравнения — 24 [21; 27] кг/м2: в 1-й группе — 26 [23; 29] кг/м2 (p=0,0003), во 2-й группе — 27 [25; 31] кг/м2 (p<0,0001), в 3-й группе — 31 [27; 33] кг/м2 (p<0,0001).
При анализе акушерско-гинекологического анамнеза пациенток выявлено, что он был отягощен у перенесших новую коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2 — у 80 (70,18%) из 114. У 38 (33,33%) из 114 пациенток в анамнезе имелись искусственные или самопроизвольные аборты. Несмотря на то что в группе сравнения число повторнобеременных было меньше (55 из 93, или 59,14%), чем в основной (83 из 114, или 72,81%), по числу родов в анамнезе обследованный контингент статистически значимо не различался. Повторнородящие составили в 1-й группе — 24 (66,67%) из 36, во 2-й группе — 37 (66,07%) из 56, в 3-й группе — 16 (72,72%) из 22, в 4-й группе — 49 (52,69%) из 93. Беременность наступила в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в 1-й группе — у 4 (11,11%) из 36, во 2-й группе — у 8 (14,29%) из 56, в 3-й группе — у 8 (36,36%) из 22, в 4-й группе — у 5 (5,38%) из 93. При этом беременность после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) была связана с вероятностью тяжелого течения новой коронавирусной инфекции (p<0,001).
Гестационный сахарный диабет (ГСД) имели 5,38% (5 из 93) женщин 4-й группы. В то же время в 1-й группе наблюдались 11,11% (ОШ 2,2; 95% ДИ 0,6—8,7), во 2-й группе — 35,71% (ОШ 9,8; 95% ДИ 3,4—28,1), в 3-й группе — 45,45% (ОШ 14,7; 95% ДИ 4,3—50,2) пациенток с ГСД. Средний уровень заболеваемости ГСД в основной группе составил 29,82%.
Клинические критерии нарушений в системе «мать—плацента—плод» были следующими: степень несоответствия данных ультразвуковой фетометрии гестационному возрасту плода; оценка по балльной диагностической шкале хронической плацентарной недостаточности (ПН) — ультразвуковое и лабораторное тестирование; степень нарушения кровотоков в маточных и пуповинной артериях; интегральный показатель состояния плода; реакция сердечно-сосудистой системы плода (табл. 1). Беременность во 2-й и 3-й группах статистически значимо чаще сопровождалась плацентарной недостаточностью: 2-я группа — 19,64% (ОШ 3,5; 95% ДИ 1,2—10,2), 3-я группа — 40,91% (ОШ 10,0; 95% ДИ 3,1—32,9) по сравнению с пациентками 4-й группы (6 из 93, или 6,45%). В среднем плацентарная недостаточность в основной группе наблюдалась у 21,9% пациенток.
Таблица 1. Осложнения гестационного периода у пациенток, перенесших новую коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2 во время беременности
| Показатель | 1-я группа, n=36 | 2-я группа, n=56 | 3-я группа, n=22 | 4-я группа, n=93 | |||
| абс. (%) | ОШ (95% ДИ) | абс. (%) | ОШ (95% ДИ) | абс. (%) | ОШ (95% ДИ) | абс. (%) | |
| Осложнение беременности: | |||||||
| плацентарная недостаточность | 5 (13,9) | 2,3 (0,7—8,2) | 11 (19,6) | 3,5 (1,2—10,2) | 9 (40,9) | 10,0 (3,1—32,9) | 6 (6,5) |
| задержка роста плода | 0 | — | 6 (10,7) | 3,6 (0,9—15,0) | 4 (18,2) | 6,7 (1,4—32,4) | 3 (3,2) |
| преэклампсия | 10 (27,8) | 4,7 (1,6—13,7) | 20 (35,7) | 6,8 (2,7—17,6) | 14 (63,6) | 21,5 (6,7—68,7) | 7 (7,5) |
| преждевременная отслойка плаценты | 0 | — | 2 (3,6) | — | 2 (9,1) | — | 0 |
| HELLP-синдром | 0 | — | 0 | — | 2 (9,1) | — | 0 |
| преждевременные роды | 4 (11,1) | 1,8 (0,5—6,8) | 14 (25,0) | 4,8 (1,7—13,5) | 16 (72,7) | 38,7 (11,1—135) | 6 (6,5) |
| Метод родоразрешения: | |||||||
| индуцированные роды | 0 | — | 27 (48,2) | 4,5 (2,1—9,5) | 0 | — | 16 (17,2) |
| самопроизвольные роды | 30 (83,3) | 0,7 (0,2—2,0) | 33 (58,9) | 0,2 (0,1—0,4) | 0 | — | 82 (88,2) |
| кесарево сечение | 6 (16,7) | 1,5 (0,5—4,4) | 23 (41,1) | 5,2 (2,3—11,9) | 22 (100) | — | 11 (11,8) |
Примечание. ОШ — отношение шансов осложнений гестации при сравнении групп пациенток, перенесших SARS-CoV-2, с группой сравнения (4-я).
Декомпенсация ПН — антенатальная гибель плода произошла у 4 пациенток со средней степенью тяжести (2 из 56, или 3,57%) и тяжелым течением основного заболевания (2 из 22, или 9,09%). Антенатальная смертность у беременных с COVID-19, находившихся на стационарном лечении в условиях акушерского стационара, составила 35,1‰ (табл. 2). При тяжелом течении основного заболевания антенатальная смертность была статистически значимо выше — 90,9‰ (p=0,036).
Таблица 2. Показатели перинатальной и материнской смертности у пациенток, перенесших SARS-CoV-2 во время беременности
| Показатель | 2-я группа, n=56 | 3-я группа, n=22 | 1—3-я группы, n=114 | p2 | p3 | p1—3 |
| Антенатальная смертность, n (на 1000 родившихся живыми и мертвыми) | 2 (35,7) | 2 (90,9) | 4 (35,1) | |||
| Ранняя неонатальная смертность, n (на 1000 родившихся живыми) | 1 (18,5) | 1 (50,0) | 2 (18,2) | 0,376 | 0,191 | 0,300 |
| Перинатальная смертность, n (на 1000 родившихся живыми и мертвыми) | 3 (53,6) | 3 (136,4) | 6 (52,6) | 0,053 | 0,007 | 0,027 |
| Поздняя неонатальная смертность, n (на 1000 родившихся живыми) | 0 | 1 (50,0) | 1 (9,1) | — | 0,191 | 0,550 |
| Неонатальная смертность, n (на 1000 родившихся живыми) | 1 (18,5) | 2 (100,0) | 3 (27,3) | 0,376 | 0,036 | 0,167 |
| Материнская смертность, n (на число родившихся живыми × 100 000) | 0 | 4 (20000) | 4 (3636) | — | 0,001 | 0,092 |
Примечание: p — при сравнении 1, 2 и 3-й групп пациенток, перенесших SARS-CoV-2, с группой сравнения (4-я, n=93), в которой не было перинатальных и материнских потерь.
Среди находившихся на стационарном лечении в условиях акушерского стационара ПЭ осложнила течение беременности у 7,53% (7 из 93) пациенток группы сравнения (см. табл. 1) и у 38,60% (44 из 114) пациенток с COVID-19: 1-я группа — 27,78% (ОШ 4,7; 95% ДИ 1,6—13,7), группа 2-я — 35,71% (ОШ 6,8; 95% ДИ 2,7—17,6), группа 3-я — 63,64% (ОШ 21,5; 95% ДИ 6,7—68,7). При этом в 7,69% (6 из 78) наблюдений при среднетяжелом и тяжелом течении основного заболевания выявлены осложнения ПЭ, среди которых преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) — у 3,57% (2 из 56) пациенток 2-й группы и у 9,1% (2 из 22) беременных 3-й группы. HELLP-синдром диагностирован только у пациенток 3-й группы (2 из 22, или 9,09%).
В 4-й группе у 93,55% (87 из 93) пациенток беременность завершилась в сроке 37—42 нед и у 6,45% (6 из 93) пациенток — в 34—37 нед гестации. Срок гестационного периода, в который произошло инфицирование SARS-CoV-2, определял время родоразрешения: 1-я группа — 37 [34; 38] нед (p<0,0001), 2-я группа — 37 [35; 38] нед (p<0,0001), 3-я группа — 31 [28; 35] нед (p<0,0001). Уменьшение гестационного периода у пациенток с COVID-19 по сравнению с таковым у пациенток 4-й группы (39 [38; 40] нед) обусловлено числом ПР в сроке 34—36 нед при среднетяжелом и тяжелом течении основного заболевания: 1-я группа — 11,11% (ОШ 1,8; 95% ДИ 0,5—6,8), 2-я группа — 16,07% (ОШ 2,8; 95% ДИ 0,9—8,3), 3-я группа — 27,27% (ОШ 5,4; 95% ДИ 1,6—19,0).
Процент ПР был выше (p=0,001) у пациенток 3-й группы и обусловлен нарастанием дыхательной недостаточности (ДН). Половина родов в 3-й группе произошли в сроке 32—34 нед беременности. Каждая четвертая женщина с тяжелым течением COVID-19 была родоразрешена до 32 нед.
У 27 (48,21%) из 56 женщин со среднетяжелым течением основного заболевания роды были индуцированными (см. табл. 1), 33 (58,93%) из 56 пациенток родоразрешены через естественные родовые пути. По причине нарастания ДН и присоединения полиорганной недостаточности при тяжелом течении инфекции SARS-CoV-2 все пациентки 3-й группы были родоразрешены путем КС. После оперативного родоразрешения 5 (22,73%) из 22 пациенток этой группы были переведены на экстракорпоральную мембранную оксигенацию, среди них 4 (18,18%) из 22 погибли в позднем послеродовом периоде. МС среди беременных с COVID-19, находившихся на стационарном лечении в условиях акушерского стационара, составила 3636 на 100 тыс. родившихся живыми. При тяжелом течении основного заболевания (см. табл. 2) МС была статистически значимо выше: 20 тыс. на 100 тыс. родившихся живыми (p=0,001).
В группах обследования женщин, перенесших новую коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2 во время беременности, масса тела новорожденных была следующей: в 1-й группе — 3110 [2708; 3685] г, во 2-й группе — 3050 [2648; 3485] г, в 3-й группе — 1990 [1236; 2825] г. Средняя масса тела при рождении у детей пациенток со среднетяжелым (p=0,0016) и тяжелым течением основного заболевания (p<0,0001) была меньше массы новорожденных 4-й группы — 3400 [3176; 3620] г.
В структуре осложнений у новорожденных 1, 2 и 3-й групп наблюдалась асфиксия тяжелой степени в 2 (1,75%) из 114 наблюдениях, асфиксия среднетяжелой степени — в 8 (7,02%) из 114, бактериальная пневмония — в 4 (3,51%) из 114, церебральная ишемия тяжелой степени — в 1 (0,88%) из 114, церебральная ишемия среднетяжелой степени — в 3 (2,63%) из 114. В отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных были направлены 23 ребенка (20,18%) из 114. ПС в 1-й и 4-й группах не было. Основными причинами смерти новорожденных явились недоношенность и внутрижелудочковые кровоизлияния II—IV степени. ПС статистически значимо отличалась у женщин, перенесших новую коронавирусную инфекцию во время беременности, составляя 52,6‰ (p=0,027), и была наибольшей среди пациенток с тяжелым течением COVID-19 — 136,4‰ (p=0,007).
Обсуждение
Проведенные исследования показали, что факторами риска тяжелого течения COVID-19 являются возраст беременной старше 40 лет, ГСД, ожирение, хронические заболевания почек, многоплодная беременность, ИМТ более 35 кг/м2 [5, 6, 11, 12]. Сопоставимые данные получены в нашем исследовании: средний возраст пациенток с перенесенной новой коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2 тяжелой степени составил 34 [33; 38] года, ИМТ — 31 [27;33] кг/м2, беременность в 36,36% наблюдений наступила после ЭКО.
Согласно данным E. Koumoutsea и соавт. [13] COVID-19 существенно обостряет осложнения беременности. В ряде ранее выполненных исследований отмечается, что развитие у матери дисфункции эндотелия, генерализованной микроангиопатии и тромбофилии приводит к дезадаптации плацентарного кровообращения и, как следствие, — к развитию ПЭ, ЗРП, ПОНРП и ПР [14, 15]. В настоящем исследовании у 38,60% пациенток, перенесших новую коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2 во время беременности, развилась ПЭ, в том числе в 13,16% наблюдений — тяжелая, в то время как риск развития тяжелой ПЭ в общей популяции составляет 1—2% [16].
Отмеченная в исследовании D. Di Mascio и соавт. [17] высокая частота (41,10%) ПР у беременных с COVID-19 подтвердилась в настоящей работе. У 29,82% обследованных нами женщин беременность закончилась ПР, что значительно превышает общепопуляционный показатель (4,40%) [16].
Обосновывая причины ПР у беременных с COVID-19, исследователи полагают, что это явление не связано с внутриматочной инфекцией, поскольку нет данных о возможности трансплацентарного переноса вируса [18, 19]. Поэтому этиологией ПР при новой коронавирусной инфекции считают тяжелую дыхательную недостаточность у матери с гипоксемией, ведущую к нарушению маточно-плацентарного кровотока [20].
Родоразрешение у пациенток с COVID-19 в большинстве наблюдений происходит преимущественно путем КС (50—100%) [11, 19, 20]. В нашем исследовании частота КС у беременных с COVID-19 была в 1,5 раза выше, чем в России (44,77% против 30,0%) [21]. Кроме того, КС при тяжелом течении COVID-19 проводилось у всех женщин.
V. Vallejo и соавт. [21] указывают, что у беременных с COVID-19 возможно внезапное развитие критического состояния на фоне стабильного течения заболевания. Согласно данным исследователей КНР [22] 3,0% беременных умирают от пневмонии, вызванной COVID-19. В настоящем исследовании госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) потребовалась 19,30% пациенток, среди которых в 4,39% наблюдений была применена экстракорпоральная мембранная оксигенация после родов. МС при тяжелом течении основного заболевания составила 20 000 на 100 тыс. родившихся живыми.
В настоящее время ведется активная дискуссия по поводу влияния COVID-19 на новорожденного. По данным H. Chen и соавт. [22], у 2,0% новорожденных диагностируется внутриутробная пневмония и у 20,0% — церебральная ишемия. Результаты других исследований свидетельствуют об отсутствии ближайших негативных последствий COVID-19 для новорожденного. Так, в исследовании D. Liu и соавт. [23] показано, что все дети, рожденные при сроке беременности 38—41 нед, имели высокую оценку по шкале Апгар.
В нашем исследовании у 1,75% новорожденных регистрировалась асфиксия тяжелой степени, у 7,02% — асфиксия среднетяжелой степени, у 3,51% — бактериальная пневмония, у 2,63% — церебральная ишемия среднетяжелой степени, у 0,88% — церебральная ишемия тяжелой степени. ПС в группе пациенток с легким течением основного заболевания не было. Основной причиной антенатальной смерти были декомпенсация плацентарной недостаточности, а причинами неонатальной смерти — недоношенность и внутрижелудочковые кровоизлияния II—IV степени. ПС у женщин, перенесших новую коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2 во время беременности, составила 52,6‰, а при тяжелом течении COVID-19 — 136,4‰.
Заключение
Беременные после перенесенной инфекции SARS-CoV-2 представляют группу риска развития тяжелых осложнений беременности, число которых зависит от степени тяжести перенесенной инфекции, неблагоприятных гестационных исходов и смертности. У беременных с COVID-19 наблюдается высокая частота ГСД (29,82%), ПН (21,9%), ПР (29,82%), ПЭ (38,60%) и КС (44,77%). МС среди женщин с COVID-19, находившихся на стационарном лечении, составила 3636 на 100 тыс. живорожденных, ПС у пациенток, перенесших новую коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2 во время беременности — 52,6‰.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.В. Медянникова, Ю.Ч. Куклис, И.В. Савельева, Г.Б. Безнощенко
Сбор и обработка материала — Ю.Ч. Куклис, Е.А. Бухарова, Н.В. Носова, Т.М. Неупокоева
Статистическая обработка — Ю.Ч. Куклис, О.Ю. Цыганкова, Е.Г. Проданчук
Написание текста — И.В. Медянникова, Ю.Ч. Куклис, Е.Г. Галянская
Редактирование — Е.Г. Галянская, О.Ю. Цыганкова, Е.Г. Проданчук
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — I.V. Medyannikova, Yu.Ch. Kuklis, I.V. Savel’eva, G.B. Beznoshchenko
Data collection and processing — Yu.Ch. Kuklis, E.A. Bukharova, N.V. Nosova, T.M. Neupokoeva
Statistical processing of the data — Yu.Ch. Kuklis, O.Yu. Tsygankova, E.G. Prodanchuk
Text writing — I.V. Medyannikova, Yu.Ch. Kuklis, E.G. Galyanskaya
Editing — E.G. Galyanskaya, O.Yu. Tsygankova, E.G. Prodanchuk
Authors declare lack of the conflicts of interests.