АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БЭН — белково-энергетическая недостаточность

ГД — гемодиализ

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ГМКС — гладкие мышечные клетки сосудов

ГН — гломерулонефрит

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка

иПТГ — интактный паратиреоидный гормон

КДР — конечный диастолический размер

КРС — кардиоренальный синдром

КСО — конечный систолический объем

КСР — конечный систолический размер

ЛЖ — левый желудочек

ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс

ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка

ОТС — относительная толщина стенок

РАС — ренин-ангиотензиновая система

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СРБ — С-реактивный белок

ССО — сердечно-сосудистые осложнения 

ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки

УО — ударный объем

ФВ — фракция выброса

ХБП — хроническая болезнь почек

ЭхоКГ — эхокардиография

FGF-23— фактор-23 роста фибробластов

FGFR — рецептор фактора роста фибробластов

Hb — гемоглобин

Klotho — клото

В последние десятилетия в мире отмечается тенденция к неуклонно возрастающему значению сосудистых заболеваний в развитии хронической болезни почек (ХБП), что обусловлено общим постарением населения, ростом заболеваемости сахарным диабетом, артериальной гипертонией (АГ) и атеросклерозом [1—3]. В то же время результаты эпидемиологических исследований позволяют рассматривать ХБП в качестве независимого предиктора формирования и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [1—4].

На согласительной конференции ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) в Венеции в 2008 г. C. Ronco и соавт. была предложена концепция кардиоренального синдрома (КРС) как патофизиологического состояния, при котором сочетание патологии сердца и почек усугубляет нарушение функции обоих органов. В зависимости от характера повреждения — «острое» или «хроническое» — выделяют острый КРС и хронический КРС.

В этой связи проводятся исследования по выявлению ранних маркеров повреждения почек. Протеины адипонектин, γ-глутаминтрансфераза, цистеин С, N-ацетил-βD-глутаминидаза, белок, связывающий жирные кислоты, — FABP (англ. fatty-acid-binding proteins) и эндотелин используются в качестве ранних биомаркеров острого повреждения почек [5—8], но оказались малоинформативными маркерами ХБП [9].

В последнее время внимание исследователей привлечено к новым маркерам хронического поражения почек и формирования сердечно-сосудистых осложнений (ССО) — морфогенетическим белкам — фактору-23 роста фибробластов (FGF-23) и клото (Klotho) [9—12].

В ряде исследований показано, что повышение продукции остеоцитами FGF-23 при прогрессировании ХБП прямо связано с дисфункцией эндотелия, уровнем протеинурии, выраженностью атеросклероза, гипертрофии миокарда, кальцификацией сосудистой стенки. При этом увеличение концентрации в сыворотке крови FGF-23 у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин почти в 6 раз увеличивало риск атеросклероза [13].

При этом показано, что циркулирующая форма Klotho обладает способностью снижать активность процессов окисления через активацию FoxO и увеличение экспрессии супероксиддисмутазы, а также влиять на процессы интеграции эндотелия и функцию клеток [14].

В исследовании J. Mirza и соавт. [13] выявлена связь снижения почечной экспрессии Klotho с дисфункцией синоатриального узла и преждевременной гибелью экспериментальных животных от ССО.

Однако роль FGF-23 и Klotho в кардиоренальных взаимосвязях остается малоизученной. Прежде всего следует ответить на вопрос, возможно ли рассматривать изменение уровня Klotho и FGF-23 в сыворотке крови в качестве маркера раннего формирования КРС при ХБП и возможны ли ранняя профилактика и коррекция нарушений, связанных с повышением продукции морфогенетических белков при ХБП. До настоящего времени неясно влияние используемой нефропротективной терапии на концентрацию в сыворотке крови циркулирующей формы Klotho и FGF-23 у пациентов с додиализными стадиями ХБП.

Характеристика пациентов. В исследование включили 70 больных ХБП I—VD стадии: 41 с хроническим гломерулонефритом (ГН), в том числе 10 с нефритом при системных заболеваниях, 22 — с тубулоинтерстициальным нефритом и 7 — с гипертензивным нефросклерозом (табл. 1),

Стадии ХБП определяли по критериям NKF-K/DOKI (2002), при этом СКФ рассчитывали по уравнению CKD-EPI (2009) (табл. 2).

Среди 70 больных, включенных в исследование, на момент взятия проб крови у 21 (30%) артериальное давление (АД) было в пределах нормы (110/70—140/80 мм рт.ст.), у 49 (70%) отмечалась АГ разной степени выраженности. Для контроля АГ пациентам назначали антигипертензивные препараты: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, β-блокаторы, диуретики, изолированно или в сочетании в зависимости от тяжести АГ.

Среди 49 больных АГ у 27 (55,1%) удавалось поддерживать уровень АД в пределах целевого (130/80—140/80 мм рт.ст.), остальные 22 (44,9%) пациента принимали антигипертензивные препараты нерегулярно и на момент начала скринингового обследования у них сохранялась АГ (АД 150/90— 165/100 мм рт.ст.).

Из 24 больных ХБП IV—V стадии и анемией у 19 (86,4%) проводили коррекцию анемии эпоэтином-β и сахарозным комплексом железа (III) гидроксида. У 13 (68,2%) больных данная терапия позволила достигнуть целевого уровня гемоглобина (Hb) 110—120 г/л и поддерживать его при продолжении лечения, у остальных 6, несмотря введение эпоэтина-β и сахарозного комплекса железа (III) гидроксида, сохранялась анемия (Hb <110 г/л).

У 9 (12,9%) больных с гиперкальциемией и повышенным уровнем интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) для контроля его продукции применяли парикальцитол.

У 7 (10%) больных с ГН, в том числе при диффузных заболеваниях соединительной ткани, в связи с сохраняющейся активностью основного заболевания на додиализном этапе ХБП применяли глюкокортикостероиды и/или цитостатики в умеренных дозах.

Методы исследования. У всех 70 больных ХБП I—VD стадии изучен уровень в сыворотке крови FGF-23 (Human FGF-23 ELISA kit с использованием моноклональных антител к полной молекуле FGF-23) и Klotho (Human alpha-Kl ELISA с использованием анти-Klotho-антител). Исследование морфогенетических белков проводили по стандартному протоколу специалистами диагностической лаборатории ЛиТЕХ. Для исследования у пациентов забирали кровь в вакуумные пробирки, затем кровь центрифугировали и полученную таким образом сыворотку замораживали и хранили при температуре –28 °С до накопления необходимого количества проб.

У всех больных собирали подробный анамнез и анализировали симптомы с целью уточнения этиологии ХБП, сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, длительности АГ, скорости прогрессирования ХБП, наличия или отсутствия остаточной функции почек на момент начала лечения гемодиализом (ГД). Оценивали также выраженность синдрома белково-энергетической недостаточности (БЭН), или malnutrition, с использованием биоэлектрического импедансного анализа (монитор БИА, «Танита», США).

Всем пациентам определяли выполняли общеклинические анализы крови и мочи. Исследование биохимических параметров крови проводили на биохимическом анализаторе Technicon (США) и биохимическом лабораторном аппарате Spectrum («Abbot», США).

О нарушении фосфорно-кальциевого обмена судили по величине произведения Ca·P (рекомендуемый уровень <55 мг²/дл² или <4,46 ммоль/л), уровню иПТГ, определяемого методом иммунохимического анализа (у здоровых лиц 8—65 пг/мл, допустимый уровень при ХПН — 150—300 пг/мл).

У всех больных определяли общее содержание в сыворотке крови железа, общую железосвязывающую способность сыворотки, уровень в сыворотке крови ферритина и насыщение трансферрина, липиды общие, липопротеины, триглицериды, аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу.

Всем пациентам определяли уровень АД (по методу Короткова) и выполняли электрокардиографию. Для оценки гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных с АГ использовали индекс Соколова—Лайона (SV1+RV5/RV6>35 мм, чувствительность 22%, специфичность 100%).

У больных с АГ проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) на приборе ACUSON 128 ХР10 (США) в 3 основных режимах (М-режим, В-режим и допплероэхоКГ) в соответствии со стандартным протоколом (Р. Gosse и соавт., 1990; R. Devereux 1990). В М-режиме определяли конечный диастолический размер (КДР) и конечный систолический размер (КСР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Относительную толщину стенок (ОТС) левого желудочка (ЛЖ) рассчитывали по формуле ОТС=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР, конечный систолический объем (КСО) и конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ — по формуле Тейхольца: V = 7,0·D3/(2,4+D), где V — объем ЛЖ (КСО или КДО); D — переднезадний размер ЛЖ в систолу или диастолу; ударный объем (УО) определяли как разницу КДО и КСО, а фракцию выброса (ФВ) — как отношение УО и КДО.

ГЛЖ констатировали в случае, если ТМЖП и/или ТЗСЛЖ в конце диастолы превышала 1,0 см. Более точным признаком ГЛЖ считали увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), которую рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reichek (1977): ММЛЖ = 1,04·([КДР+ТЗСЛЖ+ТМЖП]·3–[КДР]·3)–13,6. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ ≥134 г/м² у мужчин и ≥110 г/м² у женщин (эхокардиографические критерии R. Devereux, 1984). На основании значений ИММЛЖ и ОТС выделяли следующие геометрические типы ЛЖ: нормальная геометрия — ИММЛЖ=N, ОТС <0,45, концентрическая гипертрофия — ИММЛЖ >N, ОТС >0,45; эксцентрическая гипертрофия — ИММЛЖ >N, ОТС <0,45. Систолическую дисфункцию констатировали при ФВ <45%.

У 57 больных на момент взятия проб крови изучили состояние кровотока в магистральных сосудах, включая артерии почек с помощью ультразвуковой допплерографии, для выявления кальцификатов, а также изучения функциональной способности сосудистой стенки. Для оценки степени кальцификации периферических сосудов у этих же больных определяли лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ). ЛПИ = сАД (среднее АД) на лодыжке/сАД на плече. Например, если сАД на лодыжке 140 мм рт.ст., а на плече =110 мм рт.ст., то ЛПИ = 140/110=1,27. Нижняя граница нормы — 0,95—0,9, верхняя граница — 1,4—1,42.

Статистическая обработка. Для статистической обработки полученных данных использовали следующие методы и показатели: при анализе распределения переменной рассчитывали частоты отдельных значений, среднее арифметическое, среднее квадратичное отклонение и медиану, строили частотные гистограммы; при поиске связей между переменными использовали критерий χ², коэффициент корреляции Пирсона r и ранговый коэффициент корреляции Спирмена ρ. Обработка данных выполнена с помощью пакета программ SPSS 10 for Windows.

У обследованных больных ХБП по мере прогрессирования от I к VD стадии увеличивалась концентрация FGF-23 и снижалась концентрация Klotho в сыворотке крови. Наиболее высокий уровень FGF-23 и низкий Klotho отмечен в группе больных, получавших лечение регулярным ГД — стадия V5D (рис. 1).

При сравнении уровня FGF-23 в сыворотке крови в группах больных с разными стадиями ХБП оказалось, что его увеличение по мере снижения СКФ опережает повышение уровня в сыворотке крови фосфора и иПТГ, начинаясь с ХБП III стадии, тогда как гиперфосфатемия и повышение уровня иПТГ — с ХБП IV—V стадии.

В то же время снижение концентрации Klotho в сыворотке крови больных при прогрессировании ХБП происходило в обратной корреляционной зависимости от содержания в сыворотке крови фосфора и иПТГ. Корреляции между уровнями морфогенетических белков FGF-23, Klotho и показателями фосфорно-кальциевого обмена (фосфор, произведение Са·Р, иПТГ) у больных ХБП суммированы в табл. 3.

Таким образом, на основании полученных данных, можно предположить, что уровни морфогенетических белков FGF-23 и Klotho в сыворотке крови являются ранними маркерами прогрессирования ХБП, их изменение начинается уже с ХБП III стадии и прогрессирует по мере нарастания почечной недостаточности. При этом повышение уровня FGF-23 и снижение уровня Klotho в сыворотке крови опережают повышение концентрации фосфора, произведение Са·Р и уровня ПТГ по мере снижения СКФ у больных ХБП.

Мы проанализировали изменение концентраций в сыворотке крови FGF-23 и Klotho в зависимости от факторов воспаления (С-реактивный белок — СРБ, протеинурия), а также БЭН (табл. 4).

Между уровнем Klotho и протеинурией, СРБ, БЭН выявлена сильная обратная корреляция, что свидетельствует о влиянии этих факторов на уровень Klotho в сыворотке крови. Уровень FGF-23 и иПТГ в сыворотке крови коррелировал с указанными показателями в меньшей степени.

Кроме того, мы оценили изменения уровня в сыворотке крови морфогенетических белков в зависимости от АД (табл. 5).

В группе больных без АГ (n=21) у пациентов с более низким уровнем FGF-23 (n=10) ТЗСЛЖ была меньше (0,85—0,9 см), чем у больных с более высоким уровнем FGF-23 и более низким уровнем Klotho (n=11) —1,0—1,1 см (рис. 2).

Наряду с этим у больных АГ (n=49) выявлена связь между повышением уровня FGF-23 и снижением уровня Klotho в сыворотке крови и увеличением ТЗСЛЖ (r=0,552; p<0,01 и r=–0,587; p<0,01 соответственно). Кроме того, обнаружена сильная связь между повышенным уровнем в сыворотке крови FGF-23 (r=0,492; p<0,01) и концентрацией Klotho (r=–0,537; p<0,01) и индексом периферического сосудистого сопротивления (по данным ультразвуковой допплерографии). У этих же больных повышенная концентрация FGF-23 и сниженная концентрация Klotho в сыворотке крови были ассоциированы с большей частотой выявления кальцификатов в сердце и магистральных артериях (r=0,625; p<0,01 и r=–0,584; p<0,01 соответственно) и снижением кровотока в артериях голени (ЛПИ) (r=0,345; p<0,05 и r=–0,380; p<0,05 соответственно).

Эти корреляции были наиболее сильными в группе пациентов с АГ (n=27), у которых не достигнута коррекция уровня АД (табл. 6).

При этом среди больных, достигших целевого уровня АД, более высокие уровни Klotho (r=0,509; p<0,01) и менее выраженное ремоделирование миокарда отмечены в случае, если для коррекции АГ использовались ингибиторы АПФ, а не другие антигипертензивные препараты.

Мы оценили изменения показателей морфогенетических белков в сыворотке крови также в зависимости от наличия у больных анемии и состояния обмена железа как важных клинических детерминантов прогрессирования ХБП.

При анализе уровней морфогенетических белков у больных с анемией по сравнению с больными на тех же стадиях ХБП с целевым уровнем Hb выявлены более низкие уровни Klotho и более высокие уровни FGF-23 (r=0,602; p<0,01 и r=–0,450; p<0,01 соответственно) (рис. 3).

Кроме того, у больных ХБП выявлена корреляция уровней морфогенетических белков с концентрацией ферритина в сыворотке крови и процентом насыщения трансферрина железом; при этом сила связи Klotho была более тесная (табл. 7).

Таким образам, концентрации FGF-23 и Klotho в сыворотке крови могут служить предикторами выраженности анемии у больных ХБП.

Среди 24 пациентов с ХБП на додиализных стадиях с анемией у 19, получавших эпоэтин-β и сахарозный комплекс железа (III) гидроксида, уровень Klotho в сыворотке крови был в среднем выше, чем у 5 пациентов с анемией, не получавших эпоэтин-β (r=0,540; p<0,05). У 6 пациентов, получавших лечение по поводу анемии (эпоэтин-β + сахарозный комплекс железа (III) гидроксида), но не достигших целевого уровня Hb, отмечены более низкие средние уровни Klotho и более высокие уровни FGF-23 по сравнению с 13 больными, у которых благодаря этому лечению удалось достигнуть целевого уровня Нb (r=0,498; р<0,01 и r=–0,453; р<0,05 соответственно).

Большинство исследований, выполненных в последние годы, направлено на поиск ранних маркеров развития хронической почечной недостаточности и формирования ССО [9—12, 15, 16]. Основываясь на данных литературы и результатах проведенного нами исследования, мы склоняемся к тому, что в качестве таких маркеров следует рассматривать FGF- 23 и Klotho. Повышение уровня FGF-23 в сыворотке крови у некоторых больных происходит уже со II—III стадии ХБП, задолго до изменений уровня кальция, фосфора или иПТГ [10, 17, 18]. К тому времени как пациенты достигают конечной стадии почечной недостаточности, концентрация FGF-23 может в 100—1000 раз превышать норму [19, 20]. Предполагают, что повышение уровня FGF-23 при ХБП является компенсаторной реакцией на ретенцию фосфора, наблюдаемую при прогрессировании ХБП [13, 21, 22]; по нашим данным, начиная с III стадии, между степенью снижения СКФ и повышения уровня FGF-23 отмечается обратная линейная зависимость.

Показано, что увеличение продукции FGF-23 является независимым предиктором быстрого прогрессирования ХБП [14, 23]. Появились данные, свидетельствующие, что терапия вторичного гиперпаратиреоза высокими дозами витамина D может также вносить вклад в повышение уровня FGF-23 в сыворотке крови [12, 17]. В условиях снижения массы действующих нефронов и редукции рецепторов FGF-23 в почках его действие быстро распространяться на любые другие органы, экспрессирующие рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR), вызывая патологические сдвиги.

Уже на ранних стадиях ХБП изменения в системе FGF-23/Klotho участвуют в развитии ССО [17, 23]. Группа ученых из Uppsala University Hospital под руководством M. Mirza и соавт. [13] показала, что FGF-23 может снижать зависимую от эндотелия вазодилатацию как у здоровых, так и больных ХБП с СКФ <60 мл/мин/1,73 м², приводя к кальцификации сосудов, АГ и ремоделированию миокарда сердца.

Можно с уверенностью утверждать, что ГЛЖ является независимым предиктором смерти у пациентов с ХБП: ее диагностируют примерно у 40% больных на додиализной стадии ХБП и у 80% пациентов, начинающих лечение ГД [24—26]. Установлено, что FGF-23 независимо от Klotho участвует в механизмах формирования ГЛЖ путем активации FGFR, расположенных в сердце [27]. Влияния FGF-23 на сердце могут быть блокированы in vitro с помощью ингибитора PD173074 (синтетический ингибитор FGF-23) [27].

В исследовании O. Gutierrez и соавт. [17] выявлена сильная обратная зависимость между снижением концентрации в сыворотке крови Klotho и высоким риском развития ССО у больных ХБП.

У наблюдаемых нами больных с активностью ХГН и АГ дефицит Klotho коррелировал с более высоким уровнем протеинурии, повышением сопротивления периферических сосудов и стойким повышением уровня АД. В то же время опубликованы экспериментальные исследования, показавшие уменьшение протеинурии и существенное снижение уровня ангиотензина II у гипертензивных мышей с ХГН при повышении экспрессии Klotho [28—30]. У трансгенных мышей с ХБП повышенная экспрессия Klotho сочеталась с адекватной фосфатурией, лучшей функциональной способностью почек и существенно меньшей степенью кальцификации по сравнению с диким типом мышей с ХБП и сниженной продукцией Klotho [30]. При этом благоприятное действие Klotho на кальцификацию сосудистой стенки выражено в большей степени, чем его влияние на функцию почек и фосфатурию, что связывают с прямым влиянием Klotho на сосуды. В исследованиях in vitro показано, что Klotho подавляет зависимый от натрия захват фосфора и минерализацию, индуцируемую гиперфосфатемией, и предупреждает дифференциацию гладких мышечных клеток сосудов (ГМКС). Klotho уменьшает кальцификацию сосудов также благодаря увеличению фосфатурии, стабилизации СКФ и прямой ингибиции захвата фосфата ГМКС [9, 11, 28, 29].

Получены данные, свидетельствующие, что Klotho может связываться с рецептором трансформирующего β-фактора роста 2-го типа и, ингибируя его нисходящие сигналы, замедлять интерстициальный фиброз [14].

В последнее время получены данные, указывающие на то, что Klotho является не только ко-рецептором для реализации биологического эффекта FGF-23 в органах-мишенях, но и дополнительным механизмом его контррегуляции. Так, в экспериментальном исследовании M. Hu и соавт. [9], несмотря на индукцию ХБП, у трансгенных по Klotho мышей имелись сохранный его уровень и значительно менее выраженная кальцификация сосудов по сравнению с Klotho-дефицитными мышами и ХБП. Возможно, что часть благоприятных влияний Klotho на функцию эндотелия при ХБП является результатом уменьшения трансдукции FGF-23 [31]. Необходимы крупные клинические исследования для того, чтобы ответить на вопрос, является ли FGF-23 инициатором дисфункции эндотелия при ХБП, а Klotho, напротив, ее протектором.

Установлено, что снижение экспрессии трансмембранной формы белка Klotho в почках происходит одновременно с увеличением концентрации FGF-23, достигая 5% от нормального уровня у больных, получающих лечение ГД. Экспериментально подтверждено, что снижение уровня трансмембранной формы Klotho может предшествовать росту концентрации FGF-23 при моделировании ранних стадий ХБП [11, 15]. Отщепленная внеклеточная часть молекулы Klotho, попадая в циркуляцию, дает независимые от FGF-23 плейотропные биологические эффекты в виде ингибирования транспортеров Na—Р (NPT2a, NPT2c, NPT3) и активации кальциевого и калиевого ионных каналов (TRPV5, TRPV6, ROMK1) [11, 14, 15].

Механизмы, с помощью которых при ХБП снижается экспрессия Klotho в почках, мало изучены, однако потенциально могут иметь значение ишемия, оксидантный стресс, повышение уровня ангиотензина II и воспаление [9, 11, 15, 14]. В проведенном нами исследовании выявлена прямая ассоциация повышенной концентрации FGF-23 в сыворотке крови с наличием воспаления, выраженностью БЭН и развитием анемии. Напротив, у большинства больных ХБП с наличием воспаления, БЭН и анемией отмечалась низкая концентрация Klotho в сыворотке крови. Установлено, что гипоальбуминемия и БЭН ускоряют перекисное окисление липидов мембран эритроцитов, приводя к деформации их мембран, усугублению тяжести анемии [14]. В то же время в норме эритроциты содержат антиоксиданты, поэтому тяжелая анемия у «диализных» больных способствует развитию оксидантного стресса, что приводит к снижению экспрессии белка Klotho. В ранее проведенном исследовании выявлено статистически значимое различие уровня альбумина (41,1± 0,52 г/л против 31,0±0,42 г/л; p<0,01) среди больных, поступающих на лечение ГД, с умеренной и тяжелой анемией (Hb ≥100 и Hb ≤80 г/л соответственно) [31]. Эти результаты в совокупности подтверждают неслучайную связь синдрома БЭН с оксидантным стрессом, нефрогенной анемией и снижением уровня циркулирующей формы Klotho.

Установлено, что уремические токсины, в частности фермент семейства металлопротеиназ ADAM17 (англ. — a disintegrin and metalloproteinase domain 17) наряду с другими мембранными протеазами — BACE1 (англ. — Beta-site APP-cleaving enzyme 1) и ADAM10 могут принимать участие в протеолизе белка Klotho. При этом Klotho утрачивает свои рецепторные свойства, формируя резистентность к FGF-23 органов-мишеней [14, 18]. Активация ADAM17 связана и со снижением продукции кальцитриола при ХБП, поскольку VDR-активаторы блокируют его экспрессию наряду с инактивацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Следует также отметить, что активация ADAM17 в почке под действием ангиотензина II может приводить к эффектам, имеющим системное значение. Опосредованное ADAM17-локальное высвобождение и увеличение в циркуляции α-фактора некроза опухоли, обладающего известными профибротическими/провоспалительными свойствами, и молекул адгезии — ICAM-1 (англ. — Intercellular Adhesion Molecule 1) и VCAM-1 (англ. — Vascular cell adhesion molecule 1), обусловливают развитие системного воспаления стресса и ССО. Подтверждением тому служит повышение у больных ХБП IV—V стадии активности СРБ — неспецифического маркера воспаления, который рассматривают как фундаментальный маркер дисфункции эндотелия у пациентов с ХБП [14, 32—35].

Получены данные, свидетельствующие о роли комплекса фермент семейства металлопротеиназ17/трансформирующий α-фактор роста /эндотелиальный фактор роста (ADAM17/TGF-α/EGFR), индуцируемого при активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и дефиците кальцитриола, в структурной перестройке околощитовидных желез и снижении экспрессии Klotho в почках [12, 36—39]. Эти данные позволяют предполагать важность эффективной блокады РАС и коррекции дефицита D-гормона в профилактике и лечении ССО при ХБП.

В проведенном нами исследовании среди больных, достигших целевой уровень АД, более высокие концентрации Klotho и менее выраженное ремоделирование миокарда отмечены у тех, у кого для коррекции АГ использовали ингибиторы АПФ, а не другие антигипертензивные препараты.

Таким образом, помимо большого значения морфогенетических белков в минеральном обмене и его нарушениях при ХБП, по мере изучения этих белков становятся все более очевидными их плейотропные эффекты — связь с развитием ССО (через участие в процессах кальцификации сосудов и ремоделирование сердца), анемией (посредством возможного влияния на метаболизм железа, усиление ишемии интерстициальной ткани почек с нарушением выработки Klotho), БЭН (через участие в процессах воспаления, оксидантного стресса и синтеза белка).

Необходимы дальнейшие исследования изменений метаболизма FGF-23 и Klotho в условиях применения ингибиторов АПФ, эпоэтина-β, внутривенного железа (сахарозный комплекс железа (III) гидроксида), парикальцитола у больных ХБП для уточнения роли в механизмах нефропротективного эффекта этих средств медикаментозной стимуляции продукции Klotho и подавления FGF-23.

Можно предполагать, что возмещение дефицита Klotho у пациентов с ХБП является перспективным направлением в совершенствовании методов нефропротекции.