За 30 лет распространения эпидемии инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека - ВИЧ (ВИЧ-инфекции), все более очевидным становится ее влияние на изменение продолжительности жизни не только ВИЧ-инфицированных пациентов, но и популяции в целом в странах, затронутых эпидемией. Ожидаемая продолжительность жизни в некоторых странах Африки южнее Сахары уменьшилась на 20 лет. Демографы подсчитали, что в отсутствие ВИЧ-инфекции средняя продолжительность жизни общей популяции, например в Камбодже была бы на 4 года больше, в Доминиканской Республике - на 3 года, на Украине - на 2 года. Предполагается, что при сохранении темпов распространения ВИЧ-инфекции и отсутствии лечения потери в продолжительности жизни в Российской Федерации увеличатся с 1 года в 2000-2005 гг. до 3 лет в 2015-2020 гг. [1]. Кроме того, в России на долю лиц трудоспособного возраста приходится 98% всех ВИЧ-инфицированных граждан. Смертность и инвалидизация в результате заболевания в данной группе населения ведут не только к демографическим, но и к значительным экономическим потерям.

Несмотря на достижения в области антиретровирусной терапии (АРТ) ВИЧ-инфекции, дающей возможность увеличить ВИЧ-инфицированным продолжительность жизни, знание о естественном течении болезни (без применения АРТ) по-прежнему очень актуально. Эти знания необходимы для прогноза течения заболевания, принятия верного решения о сроках начала АРТ у конкретного пациента, планирования затрат на обследование и лечение ВИЧ-позитивных лиц, а также для дальнейшей оценки влияния лечения или иных воздействий на продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией.

Предполагается, что естественное течение ВИЧ-ин­фек­ции может быть связано с путем заражения, полом и возрастом инфицирования, а также доступностью и качеством медицинской помощи. В связи с этим оно может значительно отличаться не только у пациентов, но и в разных странах. Полностью экстраполировать зарубежные данные для России невозможно в силу климатических, социально-экономических, популяционных и других различий [2, 3].

Целью данной работы были изучение продолжительности естественного течения ВИЧ-инфекции и определение влияющих на нее фактов в России для совершенствования системы наблюдения и оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией.

Проведен ретроспективный анализ 938 амбулаторных карт взрослых пациентов (старше 16 лет), состоящих к 1 января 2011 г. на диспансерном наблюдении с диагнозом ВИЧ-инфекции в Клинико-диагностическом отделении СПИД ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора с последующей статистической обработкой результатов регулярного клинико-лабораторного обследования в соответствии со стандартами диспансерного наблюдения за пациентами с ВИЧ-инфекцией (Методические рекомендации Минздравсоцразвития РФ №7124-РХ от 09.12.2006).

Проанализированы данные 3403 пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), зарегистрированных в компьютерной базе данных по 72 субъектам РФ с 1987 г. по 1 января 2007 г., т.е. до массового начала применения АРТ в России, из них 2588 случаев смерти лиц с диагнозом СПИДа.

Статистическую обработку данных проводили в программе Statistica 6.0. Достоверность результатов при сравнении двух выборок оценивали по критерию Манна-Уитни, при сравнении нескольких групп - по критерию Крускала-Уоллиса. В работе также применяли анализ выживаемости Каплана-Мейера и регрессионную модель Кокса.

Изучали следующие периоды ВИЧ-инфекции:

- от заражения ВИЧ до наступления показаний к назначению АРТ;

- от заражения ВИЧ до установления диагноза СПИДа;

- от диагноза СПИДа до смерти;

- от заражения ВИЧ до смерти.

Проведено изучение и сравнение продолжительности течения данных периодов в группах пациентов по полу, возрасту и путям инфицирования. При сравнении выживаемости в 3 группах использованы логарифмический ранговый критерий и обобщенный Геханом критерий Вилкоксона, при сравнении нескольких групп - многовыборочный критерий.

Для анализа продолжительности естественного течения ВИЧ-инфекции от момента заражения среди 938 пациентов отобрана группа с известным временем инфицирования. В качестве пациентов с известным временем инфицирования определены те, у кого имелись данные об отрицательном тесте на антитела к ВИЧ в течение 12 мес до первого положительного результата и/или лабораторные признаки сероконверсии методом иммунного блоттинга. Учитывали также наличие клинических проявлений и эпидемиологических факторов, свидетельствующих о вероятном заражении ВИЧ-инфекцией.

Группу пациентов с известным временем инфицирования составили 126 человек, из них 77 (61,1%) мужчин; 88,9% заразились ВИЧ в возрасте моложе 35 лет (средний возраст 26,6 года, медиана 25,5 (16-48) года). Женщины в исследуемой когорте при заражении ВИЧ были достоверно моложе мужчин (средний возраст мужчин 27,8 года, медиана 27 лет; средний возраст женщин 24,9 года, медиана 24 года; р<0,01).

Половым путем заразились ВИЧ 76,2% пациентов, он был основным и у мужчин (79,2%), и у женщин (71,4%). Внутривенное употребление психоактивных веществ явилось причиной заражения 18,3% пациентов. У 2,4% пациентов инфицирование предположительно произошло при гемотрансфузии. В 4 (3,1%) случаях путь заражения достоверно установить не удалось. Лица, заразившиеся при употреблении парентеральных наркотиков, были достоверно моложе заразившихся половым путем (р=0,03).

При первом обследовании после установления диагноза ВИЧ-инфекции средний уровень лимфоцитов CD4 составил 457,0±221,0 в 1 мкл, медиана 429 (14-1080) в 1 мкл. Количество лимфоцитов CD4 у мужчин и женщин статистически значимо не различалось (р=0,9). Количество лимфоцитов CD4 сопоставимо и в разных возрастных группах (р=0,5). Установлено, что у потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) имелись самые высокие средние показатели иммунного статуса (количество лимфоцитов CD4 544,4±238,4 в 1 мкл) по сравнению с таковыми у пациентов, заразившихся при половых контактах (461,7±205,5 в 1 мкл при гетеросексуальных и 389,4±229,1 в 1 мкл при гомосексуальных; p=0,04).

В соответствии с рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции у 38 (30,2%) человек (15 женщин и 23 мужчины) имелись показания к началу АРТ при первом об­следовании; 25 (19,8%) пациентов начали получать АРТ в стадии первичной ВИЧ-инфекции коротким курсом (в течение 6-12 мес).

К концу периода исследования этиотропное лечение ВИЧ-инфекции было показано уже 54 (53,5%) пациентам. Медиана периода от заражения до показаний к началу АРТ (количество лимфоцитов CD4 350 в 1 мкл и менее), рассчитанная по Каплану-Мейеру для всех пациентов, составила 53,7 мес. Таким образом, 50% пациентов нуждались в АРТ через 4,5 года после инфицирования, 25% - через 25,6 мес, 75% - через 128,2 мес.

Достоверно установлено, что снижение количества лимфоцитов CD4 и соответственно прогрессирование ВИЧ-инфекции происходило быстрее у пациентов, инфицированных ВИЧ в более старшем возрасте (р<0,01). Медиана продолжительности исследуемого периода в группе моложе 25 лет была в 2,5 раза больше, чем в возрастной группе старше 35 лет, и составила в группе 16-25 лет 79,4 мес, в группе 26-35 лет 48,3 мес, в группе старше 35 лет 29,7 мес.

Расчет медианы количества лимфоцитов CD4 в зависимости от пола показал, что у мужчин снижение этого показателя до 350 в 1 мкл и менее происходило быстрее, чем у женщин (38,6 и 89,2 мес соответственно; р<0,01).

Продолжительность периода до начала АРТ была неодинаковой и в группах с разными путями инфицирования (р=0,02): самая короткая - у мужчин, вступающих в половые контакты с мужчинами - МСМ (медиана 20,9 мес), самая длительная у ПИН (медиана 87, 6 мес).

Однако при учете различий по возрасту мужчин и женщин на момент заражения, а также среди пациентов, инфицированных различными путями, после поправки на возраст связь скорости снижения количества лимфоцитов CD4 с полом пациентов и путем инфицирования не подтвердилась. Анализ с помощью пропорциональной регрессионной модели Кокса показал, что достоверное значение для скорости прогрессирования заболевания до начала АРТ имел только возраст пациента на момент сероконверсии (р=0,009).

Анализ продолжительности жизни от момента заражения ВИЧ до развития СПИДа определил медиану времени в 11,6 года. Кумулятивная вероятность развития СПИДа в течение 5 лет инфицирования составила 3,7%, в течение 8 лет - 14,5%, в течение 12 лет - 57,3%.

Установлено, что у пациентов старше 35 лет заболевание прогрессировало до СПИДа быстрее, чем в более младших возрастных группах (р=0,03). Кумулятивная выживаемость без СПИДа в течение 5 лет в возрастных группах 16-25, 26-35 и 36-46 лет составила 96, 95 и 66,6% соответственно. В нашем исследовании статистически значимых различий в прогрессировании ВИЧ-инфекции до СПИДа в зависимости от пола (р=0,8) и пути заражения ВИЧ (р=0,5) не получено.

Для оценки выживаемости больных с диагнозом СПИДа из единой базы данных ВИЧ-позитивных лиц выбрана группа пациентов (n=3062), соответствующая критериям исследования (возраст старше 16 лет на момент установления ВИЧ-инфекции, граждане РФ), из них 76% мужчины. Средний возраст больных на момент установления диагноза СПИДа составил 32,9 года, медиана 31 год (16-75 лет). Средний возраст женщин (31,4 года) был достоверно меньше, чем мужчин (33,4 года; р<0,001). Более 50% пациентов, у которых известен путь инфицирования, заразились при употреблении парентеральных наркотиков (66,8%); при гетеросексуальных контактах - 23,6%, при гомосексуальных - 8,7%. У мужчин с диагнозом СПИДа доминировал парентеральный путь передачи ВИЧ (70,9%), у женщин преобладание этого пути передачи выражено в меньшей степени (53,2%). ПИН на момент установления диагноза СПИДа были достоверно моложе тех, кто заразился половым путем (р<0,001).

Среди известных причин в 53,6% случаев одним из нескольких критериев постановки диагноза СПИДа был туберкулез легких. В течение анализируемого периода 2358 (77%) пациентов со СПИДом умерли. Основной из установленных причиной смерти был также туберкулез легких (73%). Средний возраст пациентов на момент смерти с диагнозом СПИДа был 34,3 года, медиана 32,5 года (16-76 лет). Женщины с диагнозом СПИДа умирали в более молодом возрасте по сравнению с мужчинами: средний возраст 32,9 года (медиана 31 год) против 34,8 (медиана 33 года) года соответственно; р<0,001). Средняя продолжительность периода от установления диагноза СПИДа до смерти, рассчитанная для умерших пациентов, составила 1,9 мес (0-130 мес). Умерли в течение 1 мес после установления СПИДа 61% пациентов. Кумулятивная выживаемость со СПИДом в течение 1 года составила 25,3±0,8%, при этом двухлетняя выживаемость сохранялась почти на таком же уровне - 22,2±0,8%. После установления СПИДа наибольшая выживаемость отмечена в возрастной группе 16-25 лет по сравнению со всеми другими группами; 75-й процентиль показал следующие значения: группа 16-25 лет - 57,5 мес, группа 26-35 лет - 12,2 мес, группа 36-45 лет - 7,3 мес, группа 46-55 лет - 13 мес, группа старше 55 лет - 10,2 мес. Показатели выживаемости после установления диагноза СПИДа у мужчин и женщин в нашем исследовании были сопоставимы (p=0,24). В группах с различными путями инфицирования наибольшая выживаемость имелась у МСМ по сравнению с гетеросексуалами (р<0,001) и ПИН (р<0,001), а лица, инфицированные при гетеросексуальных контактах, жили со СПИДом дольше, чем ПИН (р<0,001).

Результаты анализа с применением пропорциональной модели Кокса подтвердили связь выживаемости со СПИДом с возрастом установления диагноза (р<0,001) и путем инфицирования (р<0,001). Однако меньшая выживаемость со СПИДом среди ПИН объясняется скорее не способом попадания вируса в организм, а большим процентом смертей в этой группе от причин, не связанных непосредственно с ВИЧ-инфекцией, а именно суицидов, передозировок наркотиков, насильственных смертей.

Общая медиана продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных от заражения ВИЧ до смерти без применения АРТ составила 11,8 года.

В России до начала массового применения АРТ продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов (11,8 года) была сопоставима с продолжительностью жизни больных, не получавших АРТ, в экономически развитых станах Европы, США и Австралии, где этот показатель составлял 11,2 года [4]. В странах Африки и других странах с низким и средним доходом продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов составляла от 7,5 до 11,6 года [5]. Общая длительность заболевания в нашем исследовании обусловлена несколько более длительным периодом от инфицирования ВИЧ до развития СПИДа (11,6 года) по сравнению с таковым в европейских странах. Так, по данным большинства европейских и американских работ медиана этого периода составляла 9-10 лет [6, 7]. В экономически менее развитых странах медиана сильно варьирует: от 4,4 до 9,4 года [5]. После установления диагноза СПИДа продолжительность жизни пациентов, полученная в нашем исследовании (1,9 мес), была значительно короче, чем в Европе и США, и в большей степени соответствовала таковой в странах Африки. По данным исследований, медиана жизни со СПИДом в развивающихся странах колебалась от 6 до 19 мес, а в развитых индустриальных - от 9,5 до 22 мес [8, 9].

С одной стороны, полученные результаты могут быть связаны как с действительно более медленным прогрессированием ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа в России, что обусловлено более молодым возрастом инфицирования ВИЧ в нашей стране. С другой стороны, это расхождение может быть обусловлено не истинными различиями по длительности течения заболевания, а недостатками диагностики состояний, относящихся к СПИДу, и несовершенством системы регистрации случаев СПИДа, что искусственно удлиняет бессимптомную стадию заболевания и укорачивает жизнь пациентов со СПИДом. Кроме того, критерии установления диагноза СПИДа неодинаковы в разных странах (например, в США этот диагноз устанавливается не только по клиническим данным, но и при количестве клеток CD4 <200 в 1 мкл).

В Дании в период с 1995 по 2000 г. медиана продолжительности жизни 25-летних ВИЧ-инфицированных больных была на 31,2 года меньше, чем у их ровесников в общей популяции [10]. В исследовании продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных в Краснодарском крае РФ показа­но, что «нелеченная ВИЧ-инфекция» отнимает в среднем около 30 лет жизни у пациентов, у которых заболевание диагностировано в возрасте моложе 30 лет [11]. Результаты нашего исследования совпадают с этими данными: для человека, инфицированного ВИЧ в период с 2003 по 2006 г. в возрасте 25-26 лет и не получающего АРТ, среднее число потерянных лет жизни гипотетически составляет 30-31 год. Пациенты исследуемой группы при условии отсутствия АРТ доживут в среднем только до 38 лет.

Установлено, что наибольшее влияние на течение ВИЧ-инфекции имеет возраст пациента: заболевание протекает тем быстрее, чем старше человек на момент заражения. Сходные данные о значительно более высокой выживаемости пациентов, инфицированных в возрасте 15-30 лет, по сравнению с заразившимися в старшем возрасте отмечены и в зарубежных исследованиях в разных географических регионах [3, 4]. Аналогичные результаты получены и в единичной работе, проведенной в России [11]. Возрастные особенности течения ВИЧ-инфекции должны быть учтены лечащими врачами при наблюдении пациентов и составлении индивидуальных рекомендаций. По современным протоколам терапии ВИЧ-инфекции пациентам старше 50 лет рекомендовано начинать лечение в более ранние сроки [12, 13]. С учетом увеличения возраста инфицирования ВИЧ в РФ в последние годы и постепенным «старение» пациентов это негативно отразится и на продолжительности жизни ВИЧ-инфи­цированных в отсутствие АРТ и на ее стоимости.

В нашей работе установлено, что уже через 4,5 года после заражения ВИЧ нуждаться в АРТ будут 50% пациентов, а через 10 лет - 75%. Позднее выявление, поздняя постановка на учет приводят к запоздалому началу терапии, что сказывается на качестве и продолжительности жизни больных.

При естественном течении (без АРТ) жизнь ВИЧ-инфицированного человека сокращается почти в 2 раза. Для сохранения жизни пациентов необходимо раннее выявление ВИЧ-инфекции и регулярное наблюдение на всех сроках инфицирования для своевременного начала лечения.