АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ГК — группа контроля

ГМК — гладкие мышечные клетки

ДАД — диастолическое АД

ДОСА — диаметр общей сонной артерии

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИАГ — индекс апноэ—гипопноэ

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИРе — индекс реактивности

ИСАГ — изолированная систолическая АГ

ЗПВД — зависимая от потока вазодилатация

КРМ — кардиореспираторный мониторинг

OГ — основная группа

ОГ-1— подгруппа 1

ОГ-2— подгруппа 2

ПАД — пульсовое давление

РС — ригидность сосудов

СА — сонная артерия

САД — систолическое АД

СД — сахарный диабет

СМАД — суточное мониторирование АД

СОАС — синдром обструктивного апноэ во время сна

СРПВ — скорость распространения пульсовой волны

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТИМ — толщина комплекса интима—медиа

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

ФЭ — функция эндотелия

ASI — индекс ригидности артерий

HbA1с — гликированный гемоглобин

(dP/dt)max — максимальная скорость нарастания АД

PWV — скорость распространения пульсовой волны

RWTT — время распространения отраженной волны

SpO2 — насыщение крови кислородом

СрSpO2 — среднее насыщение крови кислородом

MinSpO2 — минимальное насыщение крови кислородом

Сахарный диабет (СД) 2-го типа ассоциирован с высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, в том числе атеросклеротической природы. Механизмы, посредством которых данная патология увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), остаются выясненными лишь отчасти. Предположительно уже на ранних стадиях СД, еще до появления клинических признаков атеросклероза, происходит снижение эластичности артериальной стенки [1].

Рядом исследователей установлена взаимосвязь синдрома обструктивного апноэ во время сна (СОАС) с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости, в частности системной артериальной гипертонией [2, 3], развитием ишемической болезни сердца (ИБС), нарушением мозгового кровообращения [4, 5]. Повторяющиеся эпизоды гипоксии предположительно могут приводить к активации симпатической части вегетативной нервной системы, нарушению барорефлекторного контроля симпатического тонуса, развитию окислительного стресса сосудистого воспаления, дисфункции эндотелия (ДЭ) [6, 7].

В свою очередь повышенное артериальное давление (АД) является одним из основных факторов, воздействующих на сосудистую стенку и частично ответственных за различные ССО, такие как цереброваскулярные заболевания и ИБС. Но до настоящего времени остается мало изученной роль сочетанного влияния СОАС и СД на структурно-функциональные свойства артериального русла в условиях стойкого повышения АД.

Цель исследования состояла в оценке влияния гипергликемии в сочетании с СОАС на функцию эндотелия (ФЭ) и ремоделирование сосудов у больных АГ 1—2-й степени.

В простое открытое проспективное исследование включен 101 человек с АГ 1—2-й степени. Верификацию степени и стадии заболевания проводили согласно рекомендациям РКО (2010). Основную группу (ОГ) составили 74 больных АГ с длительным анамнезом СД 2-го типа, который в среднем составил 6 (3; 9) лет. В качестве антидиабетического лечения 42 пациента получали пероральные сахароснижающие препараты, 32 — инсулинотерапию. Обязательным условием включения в исследование являлось отсутствие достижения целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) даже на фоне стабильной терапии (>7%).

В группу контроля (ГК) вошли 27 человек с изолированным повышением АД без метаболических нарушений.

Всем больным с СД проводили кардиореспираторный мониторинг сна (КРМ) с помощью аппарата SomnoCheck2 («Wiennmann», Германия). Оценивали следующие показатели: ИАГ — индекс апноэ/гипопноэ за 1 ч сна, СрSpO2 и MinSpO2 — среднее и минимальное насыщение крови кислородом, общая продолжительность остановок дыхания за период сна.

На основании результатов КРМ ОГ разделили на 2 подгруппы. В 1-ю подгруппу (ОГ-1) вошли лица с ИАГ менее 30 эпизодов/ч по данным КРМ и без клинических признаков СОАС. Во 2-ю подгруппу (ОГ-2) включили пациентов с выраженной дневной сонливостью и ИАГ 30 эпизодов/ч и более. Обязательным критерием включения лиц в ГК служило отсутствие клинических проявлений СОАС (0—6 баллов по шкале сонливости Эпфорта).

Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по возрасту, полу, росту, длительности А.Г. Больные А.Г. в сочетании с СД имели достоверно более высокие индексы массы тела: в ГК 24,1 (23,2; 27,5) кг/м², в ОГ-1 35,3±5,9 кг/м², в ОГ-2 39,3±6,7 кг/м² (р<0,05 для сравнений между всеми группами). Пациенты не различались по уровню систолического АД (САД), измеренного на приеме у врача, в то время как диастолическое АД (ДАД) у лиц ГК составило 95 (90; 100) мм рт.ст., с СД без клинических проявлений СОАС — 88,1±8,9 мм рт.ст. (р<0,05), с СД и тяжелым ночным апноэ — 90 (85; 90) мм рт.ст. (р<0,05). Достоверных различий по среднему уровню HbA1с и уровню глюкозы в крови натощак в ОГ-1 и ОГ-2 не выявлено.

С целью изучения степени и характера влияния СД и СОАС на структурно-функциональные свойства артерий всем обследованным проводили суточное мониторирование АД и жесткости сосудов в амбулаторных условиях прибором BPLab («Петр Телегин», Россия) технологией Vasotens [8]. По результатам СМАД анализировали среднесуточные и средненочные параметры центральной гемодинамики: центральное (аортальное) систолическое давление (САДао), диастолическое давление (ДАДао), пульсовое давление (ПАДао), скорость пульсовой волны в аорте (PWVao, СРПВ), время возврата отраженной волны (RWTT), индекс жесткости (ASI), максимальную скорость нарастания АД — (dP/dt)mах.

ФЭ оценивали при проведении пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией по методике D. Celermajer [9] на ультразвуковом аппарате MyLab 90 («Esaote», Италия) по следующим показателям: зависимая от потока вазодилатация (ЗПВД), индекс реактивности (ИРе).

Ультразвуковым методом в В-режиме оценивали диаметр общей сонной артерии (ДОСА) и толщину интима—медиа (ТИМ) справа и слева на участке 1—2 см проксимальнее бифуркации на противоположной от датчика стенке. При ТИМ более 0,9 мм констатировали ее увеличение.

При обработке полученных данных использовали лицензионную версию программы Statistica 6.0 («StatSoft Inc.», США). Результаты представлены в виде M±SD при нормальном распределении, для анализа применяли параметрический критерий t Стьюдента. При ассиметричном распределении значения представляли в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль), а для проверки нулевой гипотезы использовали непараметрический ранговый критерий Вилкоксона.

При сравнительном анализе показателей СМАД и ригидности сосудов (РС) у больных СД и различной степенью выраженности ночного апноэ, а также у пациентов с АГ установлено ухудшение ряда параметров центральной и периферической гемодинамики (табл. 1).

Хотя пациенты с СД по сравнению с больными АГ не имели отличий по уровню среднесуточного САДао, на фоне метаболических нарушений отмечено достоверное снижение центрального ДАД и увеличение ПАД в аорте.

При сравнительном анализе средненочных значений показателей амбулаторного мониторирования АД и РС у пациентов с СД уровень ПАД в оказался выше, чем у больных А.Г. Установлено, что прогностическое значение имеет ПАД более 53 мм рт.ст. в плечевой артерии [10]. В группе пациентов с СД превышение данного показателя в среднем за сутки отмечалось в 67% случаев, тогда как у лиц с АГ — в 17% (p<0,05). Кроме того, в ночные часы у лиц с СД и тяжелой формой СОАС выявлены максимально высокие значения центральной СРПВ в отличие от групп сравнения.

Среди параметров, характеризующих ригидность периферических артерий, зарегистрировано преобладание средненочного уровня ASI, а также среднесуточных и средненочных значений (dP/dt)mах у больных С.Д. Кроме того, показатель ASI в среднем за сутки у пациентов с СД без нарушений дыхания во сне оказался выше, чем у лиц с изолированным повышением АД. У больных с метаболическими нарушениями по сравнению с ГК показатель RWTT имел достоверно меньшее значение в течение суток в отсутствие различий в ночные часы.

В табл. 2 представлены результаты анализа показателей ФЭ и параметров сонной артерии (СА) у больных СД с тяжелой формой апноэ, без клинических проявлений СОАС и лиц с АГ.

Средняя ЗПВД, отражающая прирост диаметра плечевой артерии в ответ на ее окклюзию, преобладала у лиц с СД и ИАГ <30 эпизодов/ч и была сопоставима с таковой в группе больных АГ. В подгруппе больных ОГ-2 с тяжелой СОАС средняя ЗПВД была существенно снижена. При этом на фоне СД в сочетании с клинически выраженным ночным апноэ зарегистрированы патологические значения ЗПВД в 86% случаев, в то время как в подгруппе ОГ-1 в 55% (p<0,01), у больных с изолированным повышением АД — в 44% (р<0,05).

У больных СД и АГ выявлено снижение абсолютных значений ИРе в отличие от лиц с изолированным повышением А.Д. При этом существенных различий по уровню ИРе между подгруппами пациентов с разной степенью СОАС не выявлено. Распространенность патологического ИРе у больных СД обеих подгрупп составила 11%, тогда как в контрольной группе — 7% (р<0,05).

Выявленные при ультразвуковом исследовании большие значения ДОСА у лиц с клинически выраженным СОАС, вероятно, обусловлены значительным увеличением окружности шеи на фоне высокой степени ожирения.

Увеличение ТИМ является независимым прогностическим фактором развития сердечно-сосудистых осложнений: инсульта, хронической сердечной недостаточности, ИБС [11]. В связи с этим необходимо подчеркнуть, что данный показатель у пациентов с СД обеих групп был больше, чем у больных АГ (р<0,05). Достоверных различий между подгруппами больных с тяжелой формой апноэ и без клинических проявлений СОАС не выявлено.

Повышенная ригидность артерий — один из признанных в настоящее время маркеров сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, выявление которой на раннем этапе заболеваний позволяет адекватно оценить риск и скорректировать проводимую терапию. В доступной литературе недостаточно внимания уделено сочетанному влиянию СОАС и тяжелых нарушений углеводного обмена на структурно-функциональные свойства артерий. Кроме того, чрезвычайно важным представлялся вопрос о воздействии каждого из перечисленных патологических состояний на степень выраженности ремоделирования сосудов.

В рамках настоящего исследования изучено влияние метаболических нарушений и СОАС на структурно-функциональные свойства артерий с помощью сравнительного анализа соответствующих показателей СМАД и Р.С. Представляется интересным, что по данным амбулаторного мониторирования наиболее высокая СРПВ в аорте наблюдалась в группе СД с тяжелой формой СОАС. Средняя СРПВ в аорте у лиц с клиническими проявлениями СОАС превышала установленную норму (>9,0 м/с). При этом различий по среднесуточной центральной СРПВ между группами сравнения не выявлено.

Полученные данные можно объяснить несколькими механизмами. Во-первых, гипергликемия как ключевой компонент СД может повышать жесткость артерий, запуская неферментативное гликозилирование матричных белков с утолщением сосудистой стенки и снижением количества эластических волокон [12]. Во-вторых, инсулинорезистентность, наблюдаемая при СОАС и СД, увеличивает активность протеинкиназы, активированной митогенами, что стимулирует гиперплазию, пролиферацию и миграцию гладких мышечных клеток (ГМК) в медиальном сосудистом слое [13].

При изучении показателей амбулаторного мониторирования установлено преобладание ПАД в аорте у лиц с С.Д. Подобные результаты могут быть связаны с высокой распространенностью ИСАГ у больных СД по сравнению с общей популяцией и более выраженной потерей эластичности крупных артерий [14]. Уменьшение эластичности сосудистой стенки у пациентов с СД и СОАС подтверждают результаты оценки показателей ригидности артерий. Речь идет об индексе жесткости ASI и показателе (dP/dt)max, которые преобладали у лиц с тяжелыми нарушениями углеводного обмена по сравнению с группой контроля. Представленные данные указывают на ускоренное развитие атеросклероза и артериосклероза в условиях гипергликемии, гиперинсулинемии и дислипидемии, свойственных СД.

Согласно современным представлениям нарушение ФЭ — первый этап атеросклеротического поражения сосудистой стенки. Изменение вазодилатирующей активности — способности артерий обеспечивать при необходимости увеличение кровотока относится к ранним проявлениям ДЭ, предшествующим органическому повреждению интимы [15, 16].

Полученные результаты демонстрируют более высокую распространенность ДЭ у больных СД, чем у пациентов с АГ, что согласуется с данными исследования R. Bruno и соавт. [17], в котором нарушение ЗПВД в большей степени было также выражено у лиц с С.Д. Выявленные различия по показателям, отражающим ДЭ, можно объяснить следующим образом. Инициирующую роль в формировании ДЭ у больных СД отводят накоплению конечных продуктов гликозилирования белков в субэндотелиальном пространстве и активации свободнорадикальных процессов с увеличением продукции супероксид-анионов [18]. Указанные вещества являются самостоятельными атерогенными факторами, поскольку способствуют повышению проницаемости эндотелия, усилению адгезии клеток крови, активации хемотаксиса моноцитов/макрофагов в артериальную стенку, пролиферации ГМК [19]. В результате этих процессов формируется дефицит оксида азота и как следствие происходит изменение инициируемых им реакций, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза диабетических осложнений, связанных с поражением микрососудистого русла у больных этой категории [20].

Установлено, что СОАС ассоциирован с этиологическими механизмами развития ДЭ и атеросклероза [6, 7]. Быстрые циклически повторяющиеся эпизоды снижения уровня кислорода в крови активируют процессы образования свободных радикалов, которые повреждают клетки эндотелия. Это сопровождается увеличением синтеза воспалительных цитокинов, ингибированием NO-синтетазы. Как следствие, синтез NO снижается, что характеризуется ослаблением вазомоторного ответа на вазоактивные стимулы, становясь независимым маркером риска развития сердечно-сосудистых осложнений [11].

Кроме того, в условиях гипоксии страдает антиадгезивная активность эндотелия, активируются ГМК и лимфоциты, усиливается захват липидов макрофагами. Развиваются дислипидемия, окислительный стресс и системное воспаление, которые лежат в основе патогенеза ДЭ, создавая идеальные условия для формирования атеросклеротической бляшки.

Выявленные в настоящем исследовании более высокие показатели ТИМ у больных СД подтверждают описанные механизмы, инициируемые при синдроме апноэ и СД. В указанных группах в отличие от пациентов с АГ средняя ТИМ превышала 0,9 см, что можно рассматривать как индикатор поражения других сосудов и независимый прогностический фактор развития ССО [21].

Другим немаловажным фактором риска развития ССО является увеличение ДОСА. В ходе настоящего исследования выявлено увеличение ДОСА у лиц с СД и тяжелой степенью СОАС в отличие от пациентов без клинических признаков апноэ и больных А.Г. По мнению некоторых исследователей, расширение СА является компенсаторным механизмом на ранних стадиях атеросклеротического процесса [22].

Представленные результаты позволяют сделать вывод, что наличие синдрома апноэ у больных СД вносит существенный вклад в прогрессирование атеросклеротического процесса, и, очевидно, ухудшает прогноз в этой когорте пациентов.