ГРС — гепаторенальный синдром
ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома
МНО — международное нормализованное отношение
ОАС — отечно-асцитический синдром
ПЭ — печеночная энцефалопатия
СБП — спонтанный бактериальный перитонит
УЗИ — ультразвуковое исследование
ЦВД — центральное венозное давление
ЦП — цирроз печени
Для врачей, курирующих пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, особенно при наличии признаков осложнений цирроза печени (ЦП) важно опираться на алгоритмы диагностики и лечения с точки зрения доказательной медицины, т. е. использовать только методы, эффективность которых доказана в рандомизированных исследованиях.
При разработке практических рекомендаций для врачей вносилось много правок в течение последних нескольких лет, и данные, приведенные в этой статье, суммируют принципы дифференциальной диагностики, правила назначения терапии, критерии эффективности применяемого лечения и вопросы, связанные с неэффективностью консервативных мероприятий.
Представленные рекомендации сгруппированы по принципу практического руководства для врачей общей практики, гастроэнтерологов, гепатологов и основаны на международных рекомендациях и результатах крупных клинических исследований, суммированных в документах Международного общества по изучению асцита (International Ascitis Club — IAC, 2003, 2007) и Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver — EASL, 2010) [1, 2].
Каждый пункт рекомендаций базируется на данных рандомизированных клинических исследований и имеет соответствующий уровень доказательности — от I до IV: Ia — доказательства, полученные в метаанализах и/или нескольких рандомизированных исследованиях; Ib — доказательства, полученные как минимум в одном рандомизированном исследовании; IIa — доказательства, полученные как минимум в одном хорошо спланированном контролируемом исследовании без рандомизации; IIb — доказательства, полученные как минимум в одном хорошо спланированном полуэкспериментальном исследовании другого типа; III — доказательства, полученные в хорошо спланированных неэкспериментальных исследованиях, таких как сравнительные, корреляционные исследования и описания клинических случаев (случай—контроль); IV — доказательства, полученные из отчетов экспертных комиссий, на основе мнений или клинического опыта авторитетных специалистов.
Каждой рекомендации присваивается определенная степень (А, B и C). Отметим, что нет прямой связи между степенью рекомендации и уровнем доказательности. Например, отсутствие доказательств высокого уровня не исключает возможности дать рекомендации степени, А при условии, если имеется богатый клинический опыт и достигнуто согласованное мнение экспертов. При определении степени рекомендаций качество научных доказательств, которые лежат в их основе, является важным фактором, но его необходимо сбалансировать с преимуществами и недостатками, полезностью и предпочтениями, а также со стоимостью: степень, А — рекомендации основаны на клинических исследованиях надлежащего качества и единообразия, касающегося специфических рекомендаций, включая как минимум одно рандомизированное исследование; степень В — рекомендации основаны на адекватно проведенных, но не рандомизированных клинических исследованиях; степень С — рекомендации разработаны, несмотря на отсутствие применимых клинических исследований надлежащего качества.
Изучение патогенеза и прогноза осложнений ЦП — одна из важнейших задач гепатологии. Зная механизмы фиброгенеза, разрешающие факторы (триггеры) декомпенсации патологического процесса, по-видимому, в большинстве случаев можно объяснить, а значит замедлить или даже предупредить, развитие фатальных осложнений при ЦП.
Анализ работы научно-исследовательского отдела гепатологии в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии (ЦНИИГ) показал тенденцию к постоянному увеличению числа больных ЦП различной этиологии, которые нуждаются в стационарном лечении (рис. 1). Более 50% больных госпитализированы в клинику гепатологии ЦНИИГ МКНЦ в 2014 г. с диагнозом цирроза печени, причем большинство пациентов — в стадии декомпенсации.
Следует отметить, что в течение последних лет, несмотря на широкое внедрение неинвазивных методов оценки фиброза печени как в нашей стране, так и за рубежом отмечается рост числа больных, которым проводилась пункционная биопсия печени в ЦНИИГ МКНЦ. Примером может служить число выполненных пункционных биопсий печени у пациентов с хроническим гепатитом С (рис. 2). При этом следует указать, что существующие стандарты требуют проводить биопсию печени только в стационарах экспертного уровня.
Определение асцита. Асцит — патологическое скопление жидкости в брюшной полости. В 81% случаев асцит служит проявлением ЦП [3]. Необходимость проведения дифференциальной диагностики асцита в том, что второй по частоте причиной асцита являются онкологические заболевания и «другие причины», как правило, ЦП с трансформацией в гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК).
На долю заболеваний печени и ее сосудов приходится до 90% всех причин развития асцита; к ним относятся ЦП, ГЦК, болезнь Бадда—Киари, веноокклюзионная болезнь, метастатическое поражение печени.
Асцит является одним из наиболее частых осложнений ЦП, который манифестирует у 60% пациентов в течение 10 лет с момента установления диагноза ЦП [4]. В клиническом аспекте асцит можно рассматривать как маркер неблагоприятного прогноза в виду того, что в течение первого года с момента появления асцита доля летального исхода составляет 40%, 5-летняя выживаемость не превышает 50% [1, 4].
Терапевтические мероприятия зависят от степени выраженности асцита. Так, при асците I степени требуется минимальная медикаментозная терапия. При асците II степени, который может быть выявлен методом перкуссии, необходимо назначение адекватной диуретической терапии и ограничение потребления поваренной соли. Асцит III степени, как правило, описывается картиной выраженного увеличения живота в объеме и напряженной передней брюшной стенки, что требует проведения объемных парацентезов, ограничения потребления поваренной соли с пищей, назначения адекватной диуретической терапии (табл. 1).
Методы обследования. Диагностический парацентез: общие положения. Инструментальными методами, с помощью которых можно подтвердить наличие асцита и определить приблизительный объем свободной жидкости, могут служить ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография, компьютерная томография.
Главным диагностическим методом у пациентов с асцитом является парацентез с анализом асцитической жидкости. Данным исследованием нельзя пренебрегать даже в случае установленной этиологии асцита.
У пациентов с ранее диагностированным компенсированным ЦП необходимо проведение диагностического парацентеза в следующих случаях: асцит выявлен впервые; при асците II или III степени; при ухудшении общего состояния больного и/или появлении осложнений ЦП.
Наличие признаков гепаторенального синдрома (ГРС), прогрессирования печеночной энцефалопатии (ПЭ), кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка, прямой кишки, признаков системной воспалительной реакции (лихорадка, озноб, лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение уровня С-реактивного белка, увеличение скорости оседания эритроцитов, положительный результат прокальцитонинового теста, положительный бактериологический тест — рост культуры в сыворотке) являются абсолютными показаниями к проведению диагностического парацентеза (уровень доказательности А1).
При выполнении диагностического парацентеза должна быть проведена диагностика для исключения спонтанного бактериального перитонита (СБП) (см. раздел СБП) (А1). Дифференциальная диагностика асцита включает определение цвета асцитической жидкости, наличия атипичных клеток, сывороточно-асцитического градиента, глюкозы, амилазы, билирубина, триглицеридов, лактатдегидрогеназы, цитологическое исследование и бактериологический посев (А2).
Лечение пациентов с ЦП при асците. Терапевтические мероприятия. У пациентов с ЦП при асците следует начать с ограничения потребления поваренной соли до 4,6—6,9 г/сут [1]. Данное количество рассматривается в качестве эквивалента исключения соли из рациона как нутритивного компонента (В1).
Подбор схемы диуретической терапии основывается на степени асцита и наличии признаков ассоциированных с диуретиками осложнений.
1. Aсцит II степени, выявленный впервые
Диуретической терапия первого ряда заключается в назначение спиронолактона в начальной дозе 100 мг/сут на 3 приема. При необходимости доза может быть пошагово увеличена (на 100 мг 1 раз в течение 7 сут) до достижения максимальной дозы 400 мг/сут [1] (А1). Признаком неэффективности терапии служит снижение массы тела менее 2 кг в течение 1 нед и/или развитие ассоциированного с диуретиком осложнения — гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке более 6 ммоль/л) (А1). При подборе диуретической терапии мониторинг клинико-лабораторных параметров включает измерение массы тела 1 раз в неделю, контрольное исследование электролитов сыворотки, исследование лабораторных показателей не реже 1 раза в неделю в течение 1-го месяца (сыворотка: клинический анализ, натрий, калий, мочевина, креатинин, билирубин общий, международное нормализованное отношение — МНО, альбумин; моча: клинический анализ, определение суточной экскреции натрия, белка). Признаками эффективности диуретической терапии первого ряда являются наличие положительного диуреза и снижение массы тела в пределах 2—3,5 кг в течение 1 нед, для пациентов с выраженными периферическими отеками снижение массы тела может составлять 2—7 кг (А1). Превышать указанные значения потери массы тела не рекомендуется в связи с риском резкого снижения объема циркулирующей крови вплоть до развития гиповолемического шока.
Показанием к применению диуретической терапии второго ряда служит отсутствии адекватного снижения массы тела (см. выше), что включает добавление к максимальной дозе спиронолактона (400 мг/сут) фуросемида (А1). Начальная рекомендованная доза фуросемида 40 мг/утро, при необходимости следует увеличивать дозу пошагово на 40 мг 1 раз в течение 7 сут, максимально допустимая доза фуросемида — 160 мг/сут. Оценивать эффективность терапии также следует по наличию положительного диуреза, снижению массы тела, как при терапии первого ряда, от 2 до 3,5 кг при наличии только асцита и от 2 до 7 кг при наличии отечно-асцитическом синдроме — ОАС (А1). Правила мониторирования основных клинико-лабораторных показателей аналогичны указанным при терапии первого ряда.
Цель диуретической терапии у пациентов с ЦП — купирование асцита на минимальной дозе диуретических препаратов (В1).
2. Асцит II степени, выявленный повторно
Важной особенностью тактики лечения у таких пациентов является изначальное применение комбинированной диуретической терапии: калийсберегающих диуретиков (спиронолактон) + петлевой диуретик (фуросемид) (А1). Начальная доза спиронолактона — 100 мг/сут на 3 приема и фуросемида — 40 мг/сут однократно утром с возможным пошаговом увеличением дозы препаратов: спиронолактона на 100 мг и фуросемида на 40 мг 1 раз каждые 7 сут до достижения максимальных доз спиронолактона 400 мг/сут и фуросемида 160 мг/сут [1].
Неэффективность диуретической терапии констатируется в отсутствие снижения массы тела менее 2 кг в течение 1 нед и/или при развитии ассоциированных с диуретиками осложнений. Диуретическая терапия может считаться оптимальной при наличии положительного диуреза, в результате которого снижение массы тела больного более 2 кг в течение 1 нед, но менее 3,5 кг при наличии только асцита и менее 7 кг при наличии асцита и периферических отеков. Цель комбинированной диуретической терапии и правила мониторирования клинико-лабораторных показателей описаны ранее.
3. Асцит III степени
Больным, обратившимся на прием или поступившим в стационар с клинической картиной, характерной для асцита III степени, в качестве терапии первого ряда показано проведение лечебно-диагностического парацентеза объемом более 5 л (А1). Лабораторными критериями, при которых возможно проведение лечебного парацентеза, являются МНО менее 1,5 и тромбоцитов более 40 000 в 1 мкл. Обязательным условием для выполнения данной манипуляции служит замещение альбумином объема асцитической жидкости из расчета 8 г альбумина на 1 л эвакуированной асцитической жидкости. В день проведения парацентеза следует уменьшить дозу диуретиков (даже в случае признаков эффективности диуретической терапии) до минимальных терапевтический, в дальнейшем диуретическая терапия корректируется в зависимости от актуальной степени асцита.
Типичными осложнениями диуретической терапии являются гиперкалиемия (калий сыворотки более 6 ммоль/л) и гипокалиемия (менее 3 ммоль/л), что требует отмены спиронолактона в первом случае, фуросемида — во втором.
У пациентов с ЦП, осложненным асцитом, возможно развитие более грозных угрожающих состояний, таких как ГРС, тяжелая ПЭ (>2), развитие тяжелых судорог и тяжелая гипонатриемия (снижении сывороточного натрия менее 120 ммоль/л) в подобных случаях все препараты диуретической терапии должны быть отменены (А1).
У пациентов с асцитом при наличии сопутствующей патологии требуется отменить некоторые препараты сопутствующей терапии (нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, α
Следующим важным принципом лечения пациентов с асцитом является назначение адекватной антибиотикотерапии. Всем пациентам с асцитом в отсутствие признаков СБП (см. ранее) и пациентам с купированными признаками СБП должны быть назначены профилактически антибиотики. Препаратом выбора является норфлоксацин 400 мг/сут; альтернативными препаратами могут служить ципрофлоксацин 750 мг 1 раз в сутки или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол 800 мг/сут и триметоприм 160 мг/сут) [1]. Такой же подход в выборе антибактериального препарата применим для пациентов с низким содержанием белка в асцитической жидкости (менее 15 г/л), что расценивается как фактор риска развития СБП. Лечение пациентов с подтвержденным СБП проводится в соответствии с имеющимися рекомендациями (см. раздел СБП). Для нормализации кишечной микрофлоры показано применение препаратов лактулозы в качестве суспензии по 10—15 мл 3 раза в сутки и пробиотиков согласно инструкции.
Основным препаратом патогенетической терапии у пациентов с асцитом является альбумин. При снижении уровня альбумина в сыворотке крови менее 35 г/л показано применение инфузий альбумина, режимы дозирования которого зависят от сопутствующих факторов и осложнений [4] (табл. 2).
Следует также помнить о необходимости применения комплекса препаратов для нутритивной поддержки энтерально и парентерально. Для пациентов с ЦП адаптированы растворы разветвленных аминокислот, которые назначаются в дозе 1,2 г/кг/сут. Общая энергетическая ценность пищи должна составлять не менее 40—45 ккал на 1 кг массы тела и должна обеспечиваться потреблением белка в дозе 1,2—1,5 г/кг/сут при соотношении жиров и углеводов 1:1 из доли небелковых нутриентов. Качество и правила назначения углеводов должны полностью соответствовать требованиям преимущественного усвоения белка [5]. Для ежедневного применения рекомендованы минералы, водо- и жирорастворимые витамины.
Одним из возможных осложнений является развитие рефрактерного асцита. Под термином «рефрактерный асцит» в настоящее время принято понимать невозможность разрешить или предотвратить ранний рецидив асцита по причине низкого ответа на предпринимаемые терапевтические меры (снижение потребления поваренной соли, диуретическая терапия) или в случае развития ассоциированных с диуретиками осложнений на фоне приема адекватной дозы мочегонных препаратов. Констатировать данное осложнение возможно при условии продолжительной (не менее 1 нед) комбинированной диуретической терапии максимальными дозами спиронолактона (400 мг/сут) и фуросемида (160 мг/сут). Недостаточностью ответа на диуретическую терапию считается снижение массы тела менее 0,8 кг за 4 дня. Асцит также считается рефрактерным при раннем рецидиве II—III степени на фоне диуретической терапии в течение 4 нед. Все ассоциированные с диуретиками осложнения являются признаками рефрактерного асцита: ГРС, ПЭ, гипонатриемия (снижение уровня натрия в сыворотке крови на 10 ммоль/л от исходного показателя или абсолютное значение натрия менее 125 ммоль/л), гипо/гиперкалиемия (снижение уровня калия в сыворотке крови менее 3 ммоль/л или повышения более 6 ммоль/л). Терапевтическая тактика при наличии рефрактерного асцита сводится к симптоматическому лечению объемными парацентезами с возмещением альбумина. Вопрос назначения диуретических препаратов рассматривается только в отсутствие противопоказаний; данному пациенту показана консультация хирурга-трансплантолога (А1).
Хирургическое лечение. У всех пациентом с асцитом II—III степени требуется обсуждение хирургической тактики. Часто отсутствующая преемственность в ведении пациента с ЦП в лечебных учреждениях, а также между врачами различных специальностей создает предпосылки к существованию высокой летальности в данной группе пациентов. По нашему мнению, врачам, курирующим пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, следует решать вопрос о постановке больного в лист ожидания трансплантации в РФ сразу после диагностирования первого эпизода асцита. Кроме того, одним из важных критериев для определения необходимости консультации хирурга-трансплантолога является показатель MELD >21 (см. раздел «Прогностические индексы»). Такие пациенты рассматриваются для проведения трансъюгулярного шунтирования (англ. transjugular intrahepatic portosystemic shunt — TIPS) как метода хирургического симптоматического лечения и как кандидаты для донорской или ортотопической трансплантации печени в качестве радикального метода лечения пациентов данной категории. В виду того что наличие асцита резко ухудшает прогноз, следует объективно оценивать состояние больного и предпринимаемые консервативные методы лечения. В случае констатации неэффективности терапии пациент должен получать лечение в условиях палаты/отделения интенсивной терапии.
СПБ. Основным методом диагностики СБП является анализ асцитической жидкости. Данное осложнение асцита констатируется при выявлении одного из следующих критериев: наличие более 250 в 1 мм3 абсолютного числа нейтрофильных лейкоцитов; рост культуры при посеве асцитической жидкости (даже при количестве лейкоцитов менее 250 в 1 мм3); снижение уровня белка в асцитической жидкости менее 15 г/л.
В результате исследования асцитической жидкости асцит может быть классифицирован согласно принятой номенклатуре на следующие варианты: I — классический — культуропозитивный, нейтрофильный вариант СБП; II — культуронегативный, нейтрофильный асцит; III — культуропозитивный, низконейтрофильный.
Специалистами обсуждается наличие еще одного варианта СПБ — культуронегативного, низконейтрофильного. Такой вариант можно рассматривать как предстадию СПБ.
В случае подтверждения СБП назначают эмпирическую антибиотикотерапию незамедлительно; препаратами выбора являются цефалоспорины третьего—четвертого поколения в дозе 4 г/сут с обязательным проведением повторного диагностического парацентеза через 48 ч и на 5-е сутки применения антибиотиков с целью контроля эффективности антибиотикотерапии. При неэффективности применяемых препаратов проводится смена антибиотика в соответствии с принятыми терапевтическими канонами [6—8].
Условием отмены цефалоспоринов служит разрешение асцита; если асцит не купирован, но по данным контрольного исследования асцитической жидкости не выявлено описанных критериев, больному показано профилактическое применение фторхинолонов.
ГРС. Это осложнение, развивающееся у больных с асцитом, ассоциированным с ЦП, и носящее характер функциональной почечной недостаточности в отсутствие паренхиматозных заболеваний почек. При ГРС отмечается повышение уровня в сыворотке крови креатинина более 133 ммоль/л или его увеличение на 50% от исходного. ГРС может быть диагностирован только у пациентов с ЦП, осложненным асцитом, при повышении уровня креатинина в сыворотке крови более 133 ммоль/л в отсутствие шока (любой этиологии) и гиповолемии. Истинный ГРС — осложнение, не связанное с приемом нефротоксичных препаратов и паренхиматозных заболеваний почек любой этиологии.
Для дифференциальной диагностики ГРС применяют следующие исследования: измерение центрального венозного давления (ЦВД), применение инфузии альбумина в дозе 1 г/кг/сут (до 100 г/сут) в течение 2 сут (как диагностического метода исключения гиповолемии), УЗИ почек и клинический анализ мочи. В случае, если описанные дифференциальные методы отрицательны, данное состояние описывается как ГРС.
Наиболее частой причиной развития ГРС служат бактериальные осложнения, в том числе СБП. Частота диагностирования ГРС при СБП около 30% [3]. В условиях стационара дисфункцию почек диагностируют в среднем у 20% больных, но к этим же осложнениям относятся и нарушения функции почек, обусловленные изменением объема циркулирующей крови на фоне подбора адекватной диуретической терапии. Ввиду подобной статистики дифференциальная диагностика истинного ГРС имеет важное значение в связи с тем, что при несвоевременных и неадекватных терапевтических мероприятиях значительно увеличивается риск летального исхода и требуется немедленный пересмотр лечебных мероприятий у таких пациентов [9].
Описано два типа ГРС. ГРС 1-го типа — это стремительно прогрессирующая функциональная почечная недостаточность, протекающая как классическая острая почечная недостаточность, совпадающая по времени с провоцирующим фактором и одномоментно с нарушением функции печени. Чаще всего триггером выступает тяжелый алкогольный гепатит (ранее — острый алкогольный гепатит) или декомпенсированный ЦП (тяжесть по шкале Child—Turcotte—Pugh более 9 баллов, по шкале MELD — более 17 баллов) при развитии СБП. Критерием диагностики ГРС 1-го типа считается повышение уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 100% от исходного и/или его увеличение до 221 ммоль/л за короткое время — менее 2 нед [1]. Поскольку уровень креатинина в сыворотке не всегда корректно отражает степень почечной недостаточности при ЦП, в первую очередь у пациентов с асцитом, использование для диагностики ГРС только одного этого показателя может привести к недооценке потенциально значимых клинических состояний дисфункции почек, особенно когда уровень креатинина не достигает порогового значения для диагностики ГРС.
С 2014 г. рекомендовано использовать понятие острого повреждения почек (англ. — acute kidney injury, AKI) как относительный прирост уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов с ЦП [10, 11]. К группе риска относятся пациенты с повышением уровня креатинина в сыворотке крови на 26,4 ммоль/л в течение 48 ч в виду того, что у таких пациентов значительно снижается выживаемость, а в настоящее время расценивается как ГРС 1-го типа.
ГРС 2-го типа — функциональная почечная недостаточность, прогрессирующая медленнее, чем ГРС 1-го типа, и развивающаяся на фоне резистентного асцита и, как правило, протекающая с задержкой натрия. Пациенты со 2-м типом ГРС относятся к группе риска развития ГРС 1-го типа в отличие от пациентов с нормальной функцией почек. Триггерами перехода в ГРС 1-го типа также выступают бактериальные осложнения, в том числе СБП. Важность диагностики ГРС и его деления на типы обусловлена в первую очередь тем, что нарушение функции почек у больных с асцитом сопровождается высоким риском летального исхода. В отсутствие противопоказаний эти пациенты рассматриваются как первоочередные кандидаты для трансплантации печени.
Риск смерти при развитии ГРС 1-го типа составляет 80% в течение 90 дней; медиана летальности приходится на госпитальный период — до 30 дней [9, 11]. Для расчета риска смерти при ГРС 2-го типа принято руководствоваться соответствующими значениями шкалы MELD (табл. 3), что укладывается в диапазон от 1,9 до 71,3% смертности, т. е. индекс MELD более 40 баллов соответствует 71,3% вероятности 3-месячной летальности, 30—39 баллов — 52,6%, 20—29 баллов — 19,6%, 10—19 баллов — 6%, менее 9 баллов — 1,9% [12, 13].
Всем пациентам с асцитом необходимо проводить мониторинг лабораторных показателей для выявления одного из патогномоничных признаков ГРС — увеличения уровня креатинина в сыворотке:
— повышения в сыворотке более 133 ммоль/л;
— увеличения на 26,4 ммоль/л за 48 ч;
— увеличения на 50% от исходного уровня (при увеличении более 100% от исходного диагностируется ГРС 1-го типа).
У больного с предварительным диагнозом ГРС следует также определить уровень натрия в сыворотке и провести дифференциальную диагностику преренальной азотемии, измерение диуреза, определение суточной экскреции натрия с мочой, исключить паренхиматозные заболевания почек, определить уровень калия в сыворотке, исключить гиповолемию, провести скрининг бактериальных инфекций, СБП [1, 11, 12]. Всем больным при развитии и подозрении на ГРС требует проведения таких лечебно-диагностических мероприятий, как диагностический парацентез, анализ асцитической жидкости, сопоставление лабораторных результатов диагностики асцитической жидкости и сыворотки (А1).
Подтверждение диагноза ГРС возможно при наличии у пациента всех основных критериев:
— цирроз печени,
— асцит,
— креатинин в сыворотке более 133 ммоль/л или его увеличение на 50% от исходного значения (если отмечается повышение уровня креатинина на 100% от исходного значения, диагностируется ГРС 1-го типа),
— нормальный размер почек по данным УЗИ,
— отсутствие патологических отклонений в клиническом анализе мочи,
— фракционная экскреция натрия (Fractional excretion of Sodium, FENa) <1%,
— ЦВД от 50 до 120 мм вод. ст.
Кроме того, возможно наличие дополнительных критериев, указывающих на развитие ГРС:
— олигурия (диурез менее 400 мл/сут) или анурия (диурез менее 200 мл/сут),
— уровень натрия в сыворотке менее 130 ммоль/л,
— экскреция натрия менее 30 ммоль/л,
— СБП и/или другие бактериальные инфекции.
Из-за прогрессирования почечной недостаточности при подозрении/верификации ГРС лечение должно быть назначено незамедлительно (А1). При подозрении на ГРС следует отменить все диуретические препараты и провести дифференциальную диагностику с гиповолемией и почечной дисфункцией другой этиологии. В среднем это занимает 48 ч. В течение этого периода спиронолактон, фуросемид и другие диуретические препараты следует отменить (А1).
При подтверждении ГРС все диуретические препараты должны быть сразу же отменены (А1). Следует отменить такие нефротоксичные препараты, как нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, диклофенак), рентгеноконтрастные вещества для внутривенного введения, аминогликозиды, амфотерицин В, сульфаниламиды, иммуносупрессанты, цисплатин, иммуноглобулины, маннитол, противоопухолевые, литий- и фторсодержащие препараты, циклофосфамид, метотрексат, ацикловир, этиленгликоль, ранитидин, циметидин, пеницилламин, демеклоциклин, фоскарнет натрий, фуросемид.
В настоящее время наибольшее значение в лечение ГРС отводится применению аналогов вазопрессина — терлипрессина. В среднем эффективность применения терлипрессина при ГРС 1-го типа составляет 40—50% [11—13]. Вазоконстрикторы следует применять только в комбинации с внутривенным введением альбумина. В отсутствие положительной динамики в виде снижения на 25% креатинина в сыворотке в течение 3 дней следует повысить рекомендуемую начальную дозу терлипрессина — 1 мг каждые 4—6 ч до 2 мг с такой же периодичностью приема; не следует превышать длительность двухнедельного курса данной терапии. Для пациентов с ранним рецидивом ГРС 1-го типа терлипрессин является препаратом выбора с доказанной эффективностью.
Альтернативные схемы применения вазоконстрикторов:
— октреотид (100—200 мкг 3 раза в сутки подкожно) + мидодрин (2,5—12,5 мг),
— октреотид (100—200 мкг 3 раза в сутки подкожно) + норэпинефрин (0,5—3 мг/ч) внутривенно.
Указанные схемы возможно применять только в комбинации с альбумином в адекватных дозах. В первые 3 дня лечения альбумин в комбинации с вазоконстрикторами вводится в дозе 1 г/кг/сут, затем — 40 г/сут. В случае диагностирования СБП доза альбумина в первые 3 дня лечения составляет 1,5 г/кг/сут, затем 1 г/кг/сут до разрешения СБП; максимальная суточная доза альбумина — 100 г (см. табл. 2).
При наличии признаков бактериальной инфекции (кровь, моча) следует незамедлительно назначить антибиотики широкого спектра действия. Назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия эмпирически, без установления источника инфекции, при ГРС 1-го типа в настоящее время не рекомендовано (С1).
Превентивными методами (профилактика ГРС) служит назначение антибактериальных препаратов всем пациентам с асцитом (описано ранее).
По-прежнему нет достоверных данных о необходимости отмены или продолжения терапии препаратами группы β-адреноблокаторов, которые рекомендованы для постоянного применения у пациентов с варикозно-расширенными венами пищевода II—IV степени (В1), их использование остается на усмотрение лечащего врача.
Кроме того, нет достоверных данных, свидетельствующих против проведения парацентеза с адекватным возмещением альбумина у пациентов с асцитом III степени при развитии ГРС 1-го типа. Данный метод может быть основным при симптоматической терапии для уменьшения дискомфорта пациента (В1).
Применение альтернативных методов не имеет доказанной большей эффективности по сравнению с применением вазоконстрикторов, но они всегда должны быть рассмотрены у пациентов с непереносимостью и/или наличием противопоказаний к применению терлипрессина. К альтернативным методам относятся:
— трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (англ. transjugular intrahepatic portosystemic shunt — TIPS),
— гемодиализ,
— гемофильтрация,
— альбуминовый диализ при помощи молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы (англ. — molecular absorbent recirculating system — MARS),
— система экстракорпоральной поддержки функции печени — Prometeus,
— трансплантация печени при лечении ГРС 1-го типа — метод выбора, который повышает выживаемость до 65%. Все пациенты с этим заболеванием имеют приоритет в листе ожидания из-за высокого риска смерти,
— трансплантация печени рекомендована также как метод выбора при лечении ГРС 2-го типа.
Критерием эффективности терапии служит снижение уровня креатинина менее 133 ммоль/л в течение 14 дней, повышение артериального давления, увеличение объема выделяемой мочи, повышение уровня натрия в сыворотке крови.
Пациенты с установленным ГРС должны подвергаться тщательному мониторингу для оценки таких клинико-лабораторных данных, как подсчет диуреза, определение баланса жидкости (объем выпитой + внутривенной жидкости/объем диуреза), показатели гемодинамики (частота сердечных сокращений, артериальное давление), температура тела, клинический анализ крови, биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, натрий, калий, билирубин общий, аланинаминотрансфераза, альбумин), клинический анализ мочи, суточная экскреция натрия и калия. Идеальным считается наблюдение пациента с ГРС в палате или отделении интенсивной терапии. В таких условиях возможность мониторирования ЦВД поможет избежать гиперволемии (А1).
Применение в качестве профилактики пентоксифиллина (400 мг 3 раза в день в течение 4 нед) у пациентов с алкогольным гепатитом, по мнению ряда авторов, предотвращает развитие ГРС (В2), но не имеет доказательной базы при развитии ГРС у больных ЦП [14].
Учитывая низкую эффективность терапевтических мероприятий и плохой прогноз при развитии ГРС, всех пациентов с асцитом II—III степени рассматривают как кандидатов на проведение хирургического лечения или на трансплантацию печени как радикального метода лечения.
В настоящее время для определения тактики лечения пациента с ЦП, в том числе при решении вопроса о консервативных и хирургических пособиях (TIPS, трансплантация печени) гепатологи используют прогностические шкалы и индексы. Приведенные индексы в этом обзоре являются наиболее частыми в применении:
MELD — формула расчета 3-месячной летальности; определение приоритетности в листе трансплантации печени; применяется для определения риска смерти в стационаре;
Child—Turcottr—Pugh (CTP) — шкала Чайлд—Пью предназначена для определения выживаемости у пациентов ЦП в течение 1 года, 2 лет;
DF (Discriminant Function), Maddrey’s index — дискриминантная функция, или индекс Маддрея, применяется для определения показаний к стероидной терапии тяжелого алкогольного гепатита, определяет вероятность летального исхода у пациентов, не получающих глюкокортикостероиды;
Lille Model — модель Лилль: позволяет вычислить коэффициент эффективности применяемой глюкокортикостероидной терапии у пациентов ЦП и/или тяжелым алкогольным гепатитом, что выражается в уменьшении риска летального исхода в течение 6 мес.
В табл. 3, 4, 5, 6 приведены данные вероятности летального исхода в зависимости от исходных показателей. Расчет времени для определяемого периода при соответствии условий, описанных выше и нозологии.
Данные индексы, опирающиеся на достоверную доказательную базу, являются неотъемлемым диагностическим инструментом гепатолога. Пациенты с ЦП представляют наиболее сложную клиническую группу в практике врача при оказании амбулаторной консультативной помощи. При тяжелых стадиях заболевания печени клинические проявления не всегда четко коррелируют с угрожающими жизни осложнениями, что создает предпосылки к недооценке