БИМ — безболевая ишемия миокарда

ГМ — головной мозг

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИМпST — ИМ с подъемом сегмента ST

КА — коронарная артерия

КГМ — кора головного мозга

ОКС — острый коронарный синдром

СД — сахарный диабет

СМ — спинной мозг

ТЛТ — тромболитическая терапия

ХМ — холтеровское мониторирование

ЭКГ — электрокардиограмма

Безболевая ишемия миокарда (БИМ) определяется как объективно подтвержденная ишемия миокарда в отсутствие стенокардии или ее эквивалентов [1]. Подтверждением наличия БИМ служит регистрация эпизодов отклонение от изоэлектрической линии сегмента ST на электрокардиограмме — ЭКГ (чаще снижение), выявление зон нарушения локальной сократимости миокарда по данным эхокардиографии либо дефектов перфузии по результатам сцинтиграфии миокарда [2].

БИМ как клинический и электрокардиографический феномен впервые описана в 1950 г., когда P. Wood и соавт. [3] зарегистрировали эпизоды снижения сегмента ST, не сопровождавшиеся болями за грудиной, у пациентов со стенокардией во время теста с физической нагрузкой.

С тех пор проведен ряд крупных исследований, направленных на изучение значения БИМ у больных различных категорий. В данном обзоре отражены обновленные представления о патофизиологии БИМ, современных методах ее диагностики, прогнозе как у пациентов со стабильной стенокардией, так и при обострении ишемической болезни сердца (ИБС).

Обсуждение БИМ не будет полным без рассмотрения классического механизма возникновения ангинозных болей. В предсердиях и желудочках расположены висцеральные полимодальные ноцицептивные рецепторы (симпатическая сенсорная иннервация), которые являются свободными окончаниями густого субэндокардиального сплетения немиелинизированных волокон. При ишемии миокарда кардиомиоциты переключаются на анаэробный путь гликолиза, что приводит к накоплению недоокисленных продуктов и биологически активных веществ, которые раздражают рецепторы. Чувствительные нервные окончания соединяются с афферентными волокнами нижних шейных и грудных симпатических нервов сердца, которые подходят к 5 верхним грудным симпатическим ганглиям и 5 верхним грудным корешкам спинного мозга (СМ). В СМ импульсы, доставленные по этому симпатическому афферентному пути, соединяются с импульсами, идущими от соматических структур грудной клетки, в восходящие нейроны С.М. Это объясняет характерную для кардиальной боли соматическую локализацию — грудь, руки, спина и т. д. Далее импульсы передаются по спиноталамическому тракту СМ в заднебоковые и передние ядра таламуса. Обработка болевого импульса завершается в структурах лимбической системы и коре головного мозга (КГМ). Большой вклад в формирование ангинозного приступа вносит возбуждение афферентных волокон блуждающего нерва, благодаря которым возникает характерная иррадиация боли в челюсть и шею [4].

Дискутируется вопрос о возможном непосредственном триггере, воздействующем на сенсорные нервные окончания. Как вероятные раздражители рассматриваются химические и механические факторы. Если в качестве пускового фактора выступает химическое вещество, то, вероятнее всего, это аденозин. В эксперименте показано, что инфузия аденозина вызывает зависимую от дозы боль в грудной клетке как у пациентов с диагностированной ИБС, так и у здоровых добровольцев [5, 6]. Причиной возникновения ангинозного приступа также может быть механический раздражитель (растяжение коронарной артерии — КА), что подтверждено экспериментально при наблюдении за лабораторными животными, которым растягивали венечные артерии, и клинически — развитие ангинозного приступа у больных, которым выполняется чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика [7].

Существует ряд теорий, которые пытаются дать ответ на вопрос, почему у отдельных больных в ответ на ишемию миокарда не возникает приступ стенокардии, но ни одна из них не занимает главенствующее положение [8]. В основе БИМ могут лежать два механизма — дефект восприятия и передачи болевого импульса (ноцицептивной системы), и повышение активности антиноцицептивной системы.

Если рассматривать дефект восприятия боли на уровне рецептора, то можно предположить, что отсутствие ангинозного приступа обусловлено неинтенсивным и непродолжительным воздействием ишемии на миокард [9]. Однако последующий анализ показал, что статистически значимых различий между болевыми и безболевыми эпизодами по продолжительности, величине отклонения сегмента ST, размерам зоны ишемии при сцинтиграфии миокарда нет [10].

Отдельную группу пациентов с БИМ составляют больные с автономной невропатией и блоком передачи импульса на уровне нервных волокон. Данное состояние развивается при сахарном диабете (СД), сирингомиелии, приеме некоторых лекарственных средств (цитостатиков, противовирусных и антибактериальных препаратов и др.), гипертрофии левого желудочка, после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) и в некоторых других случаях [8, 11, 12].

Ряд авторов предложили центральный механизм отсутствия боли в ответ на ишемию миокарда. Показано, что у пациентов с БИМ имеется аномальная центральная обработка афферентных болевых импульсов, идущих от миокарда, что также может служить звеном патогенеза данного феномена. БИМ может быть вызвана подавлением или нарушением восприятия болевых импульсов на уровне таламуса — при приступе стенокардии обычно происходит активация коры нижней части лобной доли, поясной извилины и левого височного полюса; при БИМ активация коры отмечается только в правой лобной доле [13—15].

Логично предположить, что отсутствие боли иногда обусловлено индивидуальной реакцией на раздражитель различных звеньев антиноцицептивной системы, деятельность которой регулируется нервными и гуморальными механизмами.

Антиноцицептивные субкортикальные структуры включают орбитальную и фронтальную области КГМ, оказывающие постоянное активирующее влияние на подкорковые антиноцицептивные структуры; компоненты лимбической системы (ядра миндалины, гиппокамп, гипоталамус); ядра таламуса (задняя группа); покрышку моста (locus coeruleus, парабрахиальное ядро); околоводопроводное вещество среднего мозга; ядра ретикулярной формации ствола головного мозга (ГМ); большое ядро шва вентрального отдела ствола ГМ; желатинозное вещество — вставочные нейроны во II пластине Рекседа задних рогов СМ.

К гуморальным механизмам регуляции антиноцицептивной системы относят систему эндогенных опиоидных пептидов, селективно подавляющих ноцицептивные нейроны:

1) β-эндорфин, секретируемый гипофизом, который является эндогенным лигандом µ1—2— и δ-опиатных рецепторов, оказывает пресинаптическое действие;

2) энкефалины, вырабатываемые надпочечниками пре- и постсинаптически ингибируют C и Aδ-волокна в заднем роге СМ (ядра шва);

3) динорфины являются эндогенными лигандами k1 и k3-рецепторов.

Система эндогенных опиоидных пептидов играет важную роль в регуляции болевых ощущений. Определенное значение имеет также способность эндорфинов и энкефалинов предотвращать активацию симпатико-адреналовой системы и выработку катехоламинов, являющихся факторами коронароспазма и агрегирующими агентами [16]. Однако в исследованиях, посвященных влиянию уровня β-эндорфинов на формирование кардиальной боли, получены противоречивые данные. Высвобождение эндорфинов отмечается как при спонтанной, так и при индуцированной ишемии миокарда. При этом ряд авторов указывают на наличие взаимосвязи концентрации этих опиоидоподобных веществ в плазме и возникновения ангинозного приступа [17, 18]. При этом в других исследованиях достоверной корреляции между уровнем β-эндорфинов и симптомами не прослеживалось [10, 19]. Таким образом, вопрос об участии эндорфинов в формировании БИМ окончательно решен и нуждается в дальнейшем изучении.

Как возможный механизм БИМ рассматривается изначально более высокий порог болевой чувствительности у пациентов данной группы. Первоначально эта теория подтверждена в исследованиях C. Droste и соавт. [17]. Восприятие боли определялось с помощью электрических импульсов возрастающей силы, подаваемых на бедро, при этом в отсутствие симптомов у больных порог болевой чувствительности был значительно выше. В последующем эти выводы подтвердились результатами исследований, проводившихся в других лабораториях [20—22].

A. Mazzone и соавт. [18] выдвинули гипотезу, согласно которой решающее значение для развития симптомов стенокардии имеет активация иммунной системы и воспалительного ответа на ишемию. В исследовании с участием 57 пациентов авторы обнаружили, что экспрессия периферических бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на лейкоцитах, достоверно выше у больных с БИМ, при этом ранее была доказана связь бензодиазепинов с опиоидной антиноцицепцией. Эти же авторы, занимаясь изучением продукции воспалительных цитокинов в аналогичной популяции больных, выяснили, что у лиц с БИМ наблюдается противовоспалительная модель производства цитокинов [19].

Появились работы, посвященные генетическим факторам в формировании БИМ. По данным G. Xing и соавт. [23], у некоторых больных СД 2-го типа в генотипе выявляется аллель D-гена, кодирующего синтез АПФ, при этом частота развития БИМ у пациентов данной категории существенно выше, чем в популяции.

В последние годы значительное внимание уделяется возникновению эпизодов БИМ у больных с обострением ИБС. Причем большинство работ посвящено значению БИМ при острых коронарных синдромах (ОКС) без подъема сегмента ST и лишь единичные сообщения касаются данного феномена у пациентов в острый период ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST). Нам представляется, что описанные выше механизмы сохраняют свое значение и у больных этой категории, однако не являются исчерпывающими.

В ряде экспериментальных работ показано, что в результате острой ишемии миокарда может развиваться функциональная (преходящая), а затем и «соматическая» денервация поврежденных структур. При этом за счет высвобождения активных метаболитов из разрушенных кардиомиоцитов происходит транзиторное подавление активности симпатической части вегетативной нервной системы [24]. Вследствие снижения концентрации нейротрансмиттеров возникают функциональные изменения в нервных волокнах, а затем гибель нейронов и «соматическая» денервация [25]. Повреждение афферентных симпатических нервных волокон с нарушением функции нейротрансмиттеров приводит к подавлению болевого синдрома [26]. В результате острой ишемии может быть нарушена также пресинаптическая функция эфферентных симпатических и парасимпатических нервных волокон. В этом случае нервные импульсы не проводятся по аксонам, которые проходят через ишемизированный участок, следовательно, иннервация может быть нарушена и дистальнее, в здоровом миокарде [27]. Кроме того, у больных данной группы происходит мощная активация антиноцицептивной системы на всех уровнях, обусловленная действием чрезмерного по силе болевого раздражителя с развитием торможения в КГМ.

Следует иметь в виду, что одним из возможных факторов, обусловливающих регистрацию эпизодов БИМ в первые сутки ИМпST, является продолжающееся действие наркотических анальгетиков, в первую очередь морфина. Действие морфина в дозе 10—20 мг развивается через 5—15 мин после подкожного или внутримышечного введения, достигает максимума через 30—60 мин и продолжается 3—5 ч. При внутривенном введении эффект морфина развивается несколько быстрее. Задержка действия связана с низкой липофильностью препарата и, следовательно, медленным проникновением его через гематоэнцефалический барьер. Более выраженный анальгезирующий эффект можно получить при внутривенном введении комбинации дроперидола и фентанила [28]. После инфузии таламонала у пациента с ОКС развивается выраженный обезболивающий и седативный эффект, продолжающийся в зависимости от индивидуальной чувствительности 2—6 ч. При этом, несмотря на субъективно хорошее самочувствие и закономерную динамику дискретно регистрируемой ЭКГ, у таких больных может наблюдается нестабильность коронарного кровотока, связанная с развитием повторного тромбоза венечных артерий, что обусловливает необходимость оперативного реагирования медицинского персонала, коррекции тактики ведения и лечения пациента [29].

P. Cohn [1] всех больных, у которых выявлялась БИМ, разделил на 3 популяции: 1-я лица, у которых полностью отсутствуют симптомы (общая популяция); 2-я пациенты без симптомов, перенесшие ИМ; 3-я больные, у которых регистрируются как стенокардические, так и безболевые эпизоды ишемии, т. е. пациенты со стабильной или нестабильной стенокардией.

Нам представляется необходимым в отдельную группу выделить больных ИМпST в первые 24 ч от начала заболевания, у которых по данным непрерывного мониторинга ЭКГ регистрируются эпизоды подъема сегмента ST, не сопровождающиеся рецидивом болевого синдрома, так как у этих пациентов наиболее высок риск нежелательных исходов.

Сведения о прогностическом значении БИМ в разных группах больных противоречивы и во многом зависят от метода диагностики, применявшегося в том или ином исследовании.

К наиболее доступным и используемым в клинической практике способам выявления БИМ относятся холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ; непрерывное мониторирование ЭКГ в режиме реального времени (телеметрия ЭКГ); электрокардиографические тесты с физической нагрузкой или медикаментозной провокацией; нагрузочные тесты (как фармакологические, так и с физической нагрузкой) с применением методов визуализации (эхокардиография, сцинтиграфия миокарда с ²⁰¹Тl), а также их сочетания. К новейшим методам диагностики БИМ относится интракардиальный мониторинг с использованием встроенных датчиков регистрации ЭКГ, определения температуры миокарда, а также показателей гемодинамики, таких как сердечный выброс, внутрисердечные параметры давления и объемы [30].

ХМ ЭКГ несет важную диагностическую информацию и помогает стратифицировать риск неблагоприятного прогноза у пациентов с различными формами сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые эпизоды подъема ST при мониторинге ЭКГ описаны N. Holter [31] в 60-х годах прошлого столетия, однако об их потенциальной роли заговорили только спустя десятилетие после работ S. Stern и D. Tzivoni [32]. S. Jr Schang и C. Pepine [33] провели исследование, направленное на оценку эпизодов БИМ у пациентов с доказанной ИБС по данным ХМ ЭКГ. Выяснилось, что 75% эпизодов отклонения от изоэлектрической линии сегмента ST в этой группе больных протекали бессимптомно. Эти же авторы косвенно доказали, что данные эпизоды являются ишемическими по достоверному уменьшению их количества при использовании нитратов с профилактической целью. В настоящее время предполагается, что больных стенокардией, у которых также имеются эпизоды БИМ, немало, хотя точная доля их неизвестна. В целом примерно у 50% пациентов со стенокардией по данным ХМ ЭКГ выявляется БИМ, причем на фоне адекватного лечения показатель снижается примерно до ¼—1/3 [1].

Имеется мало данных относительно БИМ во время ХМ ЭКГ в общей популяции и у пациентов с бессимптомной ИБС. По мнению ряда исследователей, прогностическая ценность ХМ ЭКГ как скринингового метода в данных группах сомнительного или отрицательного результатов велика [34—36].

Отдельно следует рассмотреть возможности ХМ ЭКГ у пациентов с ОКС. Установлено, что почти у 2/3 больных с нестабильной стенокардией при проведении ХМ ЭКГ регистрируются безболевые эпизоды ишемии [37]. Наличие эпизодов БИМ в данной группе является клинически значимым прогностическим фактором неблагоприятных исходов в стационаре, включая смерть, ИМ и потребность в реваскуляризации [37—44]. БИМ, выявляемая во время ХМ ЭКГ в острую фазу ИМ, также связана с высоким риском как на протяжении госпитального периода, так и среднесрочного прогноза с точки зрения смерти и повторного ИМ [45].

Таким образом, проведение ХМ ЭКГ для диагностики эпизодов отклонения от изоэлектрической линии сегмента ST является простым и доступным методом, однако для установления диагноза ИБС и определения прогноза в большинстве случаев требуются дополнительные методы исследования, в том числе нагрузочные тесты. Существенным ограничением метода является отсроченный анализ, исключающий немедленную реакцию на возникновение эпизодов БИМ, что исключительно важно у больных с ОКС.

Современные палаты интенсивной терапии и отделения неотложной кардиологической помощи оснащаются системами телемониторинга ЭКГ, которые обеспечивают автоматизированный анализ ЭКГ в реальном времени при возможности оперативного реагирования не только на изменения частотных характеристик и нарушения ритма, но и на подъем сегмента ST. Данная технология позволяет точно оценивать степень и продолжительность преходящей ишемии, существенно сокращая время, требуемое для оценки эффективности реперфузионной терапии у больных ИМпST. Это необходимо для своевременного принятия решения о выполнении экстренной ангиопластики, благодаря чему увеличиваются объем спасенного миокарда и выживаемость пациентов. При использовании этой методики возможен как стандартный 6- и 12-канальный анализ ЭКГ, так и мониторинг по 18 каналам, что особенно важно у больных с ИМ задней стенки, распространяющимся на правый желудочек [35]. Полученные нами данные указывают на то, что в ряде случаев при телеметрии ЭКГ после эффективной тромболитической терапии (ТЛТ) регистрируются эпизоды острой БИМ, проявляющиеся преходящей бессимптомным повторным подъемом сегмента ST. Важно отметить, что данный феномен с чувствительностью 80% и специфичностью 97,2% еще до манифестации клинических симптомов указывает на развивающийся повторный тромбоз КА, обусловившей И.М. По нашему мнению, дальнейшие исследования в этом направлении позволят по-новому взглянуть на стандарты регистрации ЭКГ [46] у больных ИМпST после ТЛТ, так как БИМ, обусловленная повторным тромбозом КА, обусловившей ИМ, может быть своевременно выявлена только при телеметрическом мониторинге ЭКГ [29, 34, 35].

Коронарография позволяет визуализировать КА, тромбоз которой обусловил развитие ИМ, лишь на короткий промежуток времени, а непрерывный мониторинг ЭКГ отражает только отклонение сегмента ST. Следовательно, оба метода имеют ограничения с точки зрения мониторинга состояния миокарда и эффективности обнаружения нарастающей ишемии, которая в ряде случаев может не сопровождаться клинической симптоматикой.

В связи с этим в настоящее время большое внимание уделяется исследованиям, направленным на определение роли внутрисердечного мониторинга физиологических и метаболических показателей у больных с ОКС, таких как температура миокарда и крови в коронарном синусе и правом предсердии, рН крови, парциальное давление СО2 и O2, давление в легочной артерии. Данная методика позволяет непрерывно отслеживать эффективность коронарного кровотока по КА, с которой связан ИМ, что весьма желательно для индивидуального подбора терапии [30].

Устройство включает электронный прибор для обработки сигналов, имплантируемый в подключичной области, и интегрированный датчик, который может быть расположен в верхушке правого желудочка или коронарном синусе. Собранные данные передаются через Интернет к центральному процессору для анализа. Экспериментальные и клинические исследования показали, что при острой ишемии миокарда повышается температура миокарда и коронарного синуса, при этом имеется корреляция между степенью ишемии и данными показателями. Так как повышение температуры предшествует ишемическим изменениям ЭКГ в среднем на 1—2 мин, метод может рассматриваться как надежный маркер преходящей ишемии, особенно безболевой [47, 48]. Еще одним способом обнаружения острой ишемии миокарда является внутрисосудистая ближняя инфракрасная спектроскопия. Спектральный анализ крови коронарного синуса при помощи волоконно-оптического катетера может быть надежным диагностическим инструментом для идентификации on-line острой ишемии миокарда [49]. В настоящее время разработана и исследуется методика мониторинга импеданса миокарда с использованием кремниевых микрозондов [30].

Таким образом, БИМ представляет собой чрезвычайно интересный и неоднозначный феномен, имеющий различную прогностическую ценность у отдельных групп пациентов. Продолжается разработка новых методов выявления БИМ, таких как интракардиальный мониторинг, внутрисосудистая ближняя инфракрасная спектроскопия, мониторинг импеданса миокарда, которые еще долго будут прерогативой исключительно научных исследований. В практической кардиологии наиболее распространенными и доступными методами диагностики преходящей ишемии остаются различные модификации мониторинга ЭКГ и нагрузочное тестирование. БИМ, выявляемая либо при ХМ ЭКГ, либо при нагрузочных тестах, у группы пациентов, находящихся в стабильном состоянии, в большинстве исследований ассоциируется с более высоким относительным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Иначе обстоит дело при ОКС, в первую очередь у больных ИМпST, получивших эффективную ТЛТ. Стандартное Х.М. ЭКГ с ретроспективным выявлением эпизодов БИМ у таких пациентов дает информацию с непозволительной, обесценивающей ее, задержкой. Следовательно, методом выбора для диагностики БИМ при ОКС является телемониторинг ЭКГ, позволяющий отслеживать тренд сегмента ST в режиме реального времени, что крайне важно для оперативного принятия решений, определяющих судьбу больного.