БФ - болезнь Фабри
МРТ - магнитно-резонансная томография
ПНС - периферическая нервная система
ЦНС - центральная нервная система
В 1898 г. два дерматолога - Johannes Fabry в Германии и William Anderson в Великобритании - независимо друг от друга описали заболевание, которое проявлялось диффузной ангиокератомой всего тела [1, 2]. J. Fabry привел описание кожных изменений у 13-летнего мальчика, которые первоначально расценивались как нодулярная пурпура. Дальнейшее наблюдение за пациентом показало, что в основе этих кожных изменений лежат аневризмы мелких сосудов. Это позволило J. Fabry классифицировать данное заболеваний как диффузную ангиокератому. W. Anderson также диагностировал ангиокератому у 39-летнего пациента. Поскольку у пациента имелась также альбуминурия, W. Anderson предположил системный характер заболевания, а не изолирование поражение кожных покровов. Это заболевание рассматривалось как дерматологическое до середины XX века, когда было показано, что оно относится к болезням накопления (патологическое скопление вакуолей в стенке сосудов во всех органах). В 60-е годы прошлого века выявлен наследственный характер заболевания (Х-сцепленный рецессивный тип наследования) и показано, что в основе заболевания лежит накопление двух гликосфинголипидов - глоботриаосилцерамида и галабиосилцерамида. В дальнейшем продемонстрировано, что накопление гликосфинголипидов в лизосомах, лежащее в основе болезнь Фабри (БФ), связано с дефицитом фермента α-галактозидазы, А [2-5]. Генетический дефект, связанный с патологией Х-хромосомы, выявлен в 80-е годы ХХ века [6, 7].
Считается, что БФ является вторым по распространенности заболеванием (после болезни Гоше), связанным с лизосомальным накоплением [8]. Заболевание встречается редко - 1 случай на 40 000 населения, однако не исключено, что эта цифра больше, так как, по-видимому, она не учитывает атипичные варианты [2, 9]. В литературе приводятся и другие цифры - 1 случай на 10 000-100 000 родов [8, 10]. В основном болеют представители европеоидной расы, хотя БФ может встречаться и у представителей других рас. В отличие от других болезней накопления БФ остается бессимптомной в течение первых лет жизни больного, первые симптомы появляются в возрасте от 3 до 10 лет, у девочек существенно позже, чем у мальчиков [10].
Пациент с этим заболеванием может обратиться к специалистам разного профиля, что связано с мультиорганностью поражения [2, 10, 11]. БФ возникает в большинстве случаев у гемизиготных мужчин (у гетерозиготных женщин также возможны минимальные проявления этого заболевания, что бывает крайне редко), причем симптоматика развивается, как правило, в подростковом возрасте - боли в конечностях, ангиокератомы, гипогидроз, помутнение хрусталика и роговицы, изменения сосудов глазного дна и конъюнктивы (примерно у 30% больных) [8, 11, 12]. Поскольку липиды накапливаются в сосудистой системе, для этих больных также характерны прогрессирующие расстройства сердечно-сосудистой системы и почек, а также неврологические расстройства, которые проявляются на 2-4-й декаде жизни [2, 11, 12]. В последнее время выделяют (наряду с кардиологическим и почечным) атипичный вариант БФ - цереброваскулярный, который начинается во взрослом возрасте [5]. Повреждения различных тканей при этом заболевании связывают с эпизодами сниженной перфузии [13].
Ангиокератомы представляют собой несколько сосудов, сверху покрытых кожей, темно-красного или синюшного цвета, диаметром до 2 мм, в паховой области, на ягодицах, в проксимальных отделах ног и в пупочной области [8, 12]. Появившись в подростковом возрасте, с годами кератомы становятся все бо́льшими по размерам, увеличивается их число. Ангиоэктазии могут также отмечаться на слизистой оболочке рта и конъюнктиве.
Некоторые авторы рассматривают неврологические нарушения - вовлечение мелких волокон периферической соматической и вегетативной нервной системы - как первые проявления заболевания [5, 8]. Наиболее выраженным неврологическим симптомом, характерным для БФ, являются боли в конечностях, которые могут носить как эпизодический, так и хронический характер. Пациенты обычно описывают их как жгучие боли в пальцах рук или ног [4, 12]. Примерно у 2/3 больных болевой синдром по визуальной аналоговой шкале в среднем достигает 4 баллов [5]. Спровоцировать эпизод боли («кризы Фабри») могут эмоциональные переживания, чрезмерная физическая нагрузка, подъем температуры [8]. Порог восприятия тактильных стимулов и боли от давления снижаются, а порог восприятия холодовой стимуляции повышается [5]. Нередко боли сочетаются с патологией желудочно-кишечного тракта. На качестве жизни все эти проявления сказываются весьма значительно [5]. В ряде случаев возможно ощущение легкого покалывания в конечностях (акропарестезии), которое эпизодически сменяется жгучими болями. Приступы боли продолжаются на протяжении нескольких дней и сопровождаются лихорадкой и повышением скорости оседания эритроцитов. Иногда возникают сложности дифференциальной диагностики акропарестезий с болями суставного генеза [14]. Наличие длительно существующего болевого синдрома при БФ может способствовать развитию алкоголизма или наркомании, также возможны суициды [4]. Однако с возрастом интенсивность подобных болей снижается [8].
При вовлечении в патологический процесс вегетативной нервной системы у больных возникают хроническая диарея, запоры и тошнота. При осмотре могут выявляться периферические отеки, впрочем, их причиной может быть поражение либо сердца, либо почек [4]. В ряде случаев возможно возникновение ортостатической гипотензии [8]. Что касается гипогидроза, то местное введение фермента α-галактозидазы, А приводит к улучшению функции потовых желез [5]. Таким образом, гипогидроз, скорее всего, служит одним из проявлений БФ, связанным с поражением потовых желез, а не вторичным феноменом, обусловленным вегетативной полиневропатией [5, 8].
Считается, что примерно 1-2,4% инсультов у лиц молодого возраста обусловлены БФ [5, 11, 15], а среди лиц в возрасте моложе 55 лет - 4% [15]. По некоторым данным, инсульты или транзиторные ишемические атаки (ТИА) отмечаются почти у 30% пациентов с БФ [8]. Симптоматика, связанная с острыми цереброваскулярными нарушениями (ТИА, инсульт), проявляется гемипарезами, гемигипестезией, головокружением, двоением, межъядерной офтальмоплегией, нистагмом, дизартрией, атаксией, мнестическими расстройствами, а также головной болью [15]. В ряде случаев возможно развитие грубых мнестических нарушений и психических расстройств [5, 15]. Сосуды вертебрально-базилярной системы поражаются примерно в 2/3 случаев. Основные изменения церебральных сосудов заключаются в эктазии крупных сосудов и окклюзии как крупных, так и мелких сосудов [4, 9, 15]. Довольно характерным для БФ признаком является увеличение в диаметре основной артерии, позволяющим дифференцировать эту категорию больных от лиц контрольной группы [5], аналогичные изменения, но реже, могут выявляться в каротидной системе [15]. Кроме того, окклюзируются небольшие пенетрирующие артерии. Возникают долихоэктазии церебральных сосудов, особенно в вертебрально-базилярной системе, что сопровождается инсультами и ТИА [11, 16]. Эктазия церебральных сосудов может быть настолько выраженной, что приводит к сдавлению желудочков головного мозга с развитием гидроцефалии и компрессионному поражению краниальных нервов [8, 17]. Геморрагические инсульты при БФ возникают крайне редко [15]. К геморрагическому инсульту могут располагать выраженное повышение артериального давления почечного генеза и слабость сосудистой стенки, обусловленная отложением липидов [8].
Предположить это заболевание можно у молодых мужчин с инсультом, у которых имеются характерные кожные изменения в сочетании с поражением почек и сердца. В настоящее время показано, что инсульты и ТИА, связанные с БФ, могут возникать и у женщин [11]. Средний возраст, в котором развиваются инсульты, у мужчин 39 лет, у женщин - 45,7 года [5]. Риск развития инсульта у мужчин с БФ в возрасте 25-44 лет в 12 раз выше, чем в популяции [11]. Среди факторов риска цереброваскулярных расстройств при БФ стоит упомянуть артериальную гипертонию и сахарный диабет. Однако у большинства больных первый инсульт возникает еще в отсутствие почечных и кардиальных нарушений, обусловленных этим заболеванием, а у 50% мужчин и 38,3% женщин инсульт впервые возникает, когда БФ еще не диагностирована [5]. Таким образом, при возникновении инсульта неясного генеза у лиц молодого возраста среди прочих причин следует рассматривать возможность наличия БФ [11]. Для этого заболевания характерно как поражение артерий, так и повышенный риск возникновения венозных тромбозов [4]. Отмечено снижение и центрального, и периферического кровотока [4]. Однако патогенез цереброваскулярных нарушений при этом заболевании остается предметом дискуссий [4, 11, 18]. Вероятно, в его основе лежит отложение липидов в эндотелии и в гладко-мышечной оболочке сосудов [11, 15], что приводит к церебральной гипоперфузии, протромботическому состоянию и окислительному стрессу стрессу [5].
Еще одним неврологическим осложнением БФ является эпилепсия [8]. Причиной возникновения приступов служат цереброваскулярные нарушения, а также отложение липидов в нейронах [8].
Развернутая картина БФ встречается у мужчин и включает ангиокератомы, болевую периферическую полиневропатию и дистрофию роговицы с дебютом в детском возрасте. Нередко в семейном анамнезе у мужчин отмечается указание на это заболевание [2]. Однако нередко БФ принимает атипичное течение, в частности, обусловленное возрастом дебюта [9].
Накопление гликосфинголипидов в почечных клубочках и канальцах приводит к протеинурии и постепенно нарастающей почечной недостаточности. В анализе мочи часто обнаруживаются слепки липидных шариков, нередко в виде «мальтийского креста». Проявляется это на 2-4-м десятилетии жизни [8]. Прогрессирование почечной недостаточности сопровождается нарастающей азотемией, нарушением электролитного баланса; если не проводится хронический гемодиализ или пересадка почки, то летальный исход наступает в 3-5-й декаде жизни [8]. Помимо почечной недостаточности причиной летального исхода гемизиготных по этому заболеванию мужчин может быть либо инфаркт миокарда (ИМ), либо инсульт [2].
У гемизиготных мужчин также происходит накопление гликосфинголипидов в миокарде, клапанном аппарате, коронарных сосудах, причем возможно развитие кардиомиопатии без иных проявлений БФ [8]. Как результат возникают недостаточность митрального клапана и аритмии, что можно диагностировать с помощью эхо- или электрокардиографии. На поздних этапах заболевания повреждение эндотелия коронарных артерий приводит к развитию ишемии миокарда и ИМ [2].
Ранее считалось, что у гетерозиготных женщин проявления заболевания минимальны [2, 9], однако в дальнейшем показано, что в случае деактивации одной Х-хромосомы клинические проявления могут быть весьма разнообразными [4, 5, 8, 10, 11]. У 70-80% из них может отмечаться помутнение роговицы, однако катаракта возникает редко. Характерные для БФ ангиокератомы выявляются не более чем у 1/3 больных этой категории [2]. Могут отмечаться преходящие боли и парестезии. Цереброваскулярные, кардиальные и почечные нарушения возникают примерно в 20% случаев, в среднем - к 46 годам [5, 11]. Таким образом, существует подгруппа женщин с БФ, заболевание у которых протекает столь же тяжело, как и у мужчин [8, 11], однако витальные функции страдают примерно на 10 лет позже, чем у мужчин [10].
Основные системы, накопление гликосфинголипидов в которых максимально выражено, - сердечно-сосудистая система и почки, однако патологический процесс затрагивает и другие системы и органы - кожные покровы (телеангиоэктазии, ангиокератомы, атрофия или значительное уменьшение потовых и сальных желез), глаза (накопление гликосфинголипидов в глазных сосудах, радужной оболочке, соединительной ткани хрусталика и роговицы) [2, 11, 14]. Страдает также периферическая нервная система (ПНС) и центральная нервная система (ЦНС). Как уже отмечалось выше, в настоящее время выделяют даже цереброваскулярный вариант заболевания [5] - по аналогии с «кардиальным» и «почечным» вариантами БФ [10]. Накопление гликосфинголипидов в основном отмечается в нейронах, входящих в состав вегетативной нервной системы, а также в базальных ганглиях (амигдала, таламус, гиппокамп и др.). В ПНС накопление происходит в клетках боковых рогов спинного мозга; происходит потеря слабомиелинизированных (А-α) и немиелизированных © нервных волокон [5]. Последнее подтверждается гистологическим исследованием n. suralis [5]. По данным биопсии кожи, отмечается уменьшение соматических эпидермальных и дермальных вегетативных волокон, особенно в ногах, причем различий в зависимости от симптоматики у гетерозигот не отмечено [5]. На основании этого можно предположить, что у гетерозиготных по БФ женщин хотя и отсутствуют симптомы, возможна соматическая и вегетативная полиневропатия тонких волокон, а наличие БФ надо рассматривать при проведении дифференциальной диагностики при полиневропатии мелких волокон неясного генеза [5].
Следует заметить, что дистальная невропатия мелких волокон связана в большинстве случаев с изолированным диабетическим поражением дистальных нервов. Пациенты предъявляют жалобы на ощущение жжения и боли в дистальных отделах конечностей, а в анамнезе имеется указание на сахарный диабет. Существенной симптоматики при неврологическом осмотре не выявляется за исключением снижения порога восприятия болевых и температурных стимулов.
При БФ имеется определенная тропность в накоплении липидов в разных тканях. Так, глоботриаосилцерамид чаще накапливается в V и V1 слоях коры больших полушарий головного мозга, в нейронах черного вещества, в substantia gelatinosa, двигательных нейронах и ряде других образований головного мозга. Клиническое значение этих изменений обусловливает необходимость дальнейших изучений [11], высказывается предположение, что подобные изменения связаны с развитием умеренных когнитивных расстройств [15].
Диагностика БФ сложна - в среднем проходит около 10 лет с момента появления симптомов до постановки правильного диагноза [8]. Пациенты безуспешно лечатся по поводу «синдрома хронической усталости», «хронической боли» или «ревматологического заболевания», «пароксизмального головокружения» [8, 17, 19]. Среди редких неврологических проявлений БФ следует упомянуть возникновение длительного эпизода амнезии, напоминающего транзиторную глобальную амнезию [13] и паркинсонизма [20]. Для диагностики используется определение уровня α-галактозидазы А, он снижен у гемизиготных мужчин и нередко у гетерозиготных женщин [2]. В силу редкости БФ это исследование проводят в основном только в семьях, в которых у родственников уже диагностировано это заболевание. Кроме того, определяют уровень и характер гликолипидов в моче. Довольно характерны изменения роговицы, что также используют с целью диагностики [21].
Поскольку заболевание носит Х-сцепленный рецессивный тип наследования, гетерозиготные мужчины передать его своим сыновьям не могут, однако все их дочери являются носительницами патологического гена. Гетерозиготные матери передают это заболевание сыновьям с вероятностью 50%; в 50% случаев носительницами патологического гена становятся их дочери.
Проводя дифференциальный диагноз, следует помнить, что ангиокератомы могут быть и при ряде кожных заболеваний, включая последствия травм нижних конечностей, и ряде наследственных заболеваний (GM1-ганглиозидоз, дефицит нейраминидазы и др.). Не является редкостью ошибочная диагностика рассеянного склероза [4, 10, 11, 14]. Среди ятрогенных состояний, которые могут приводить к патологии роговицы, следует упомянуть амиодорон, а к сходному поражению почек - отравление кварцем.
Наиболее эффективный способ диагностики БФ - определение активности фермента α-галактизадазы, А в плазме крови, слезной жидкости, лейкоцитах, культуре фибробластов или трансформированных лимфобластов [1, 2]. У больных гемизиготных мужчин обычно этот фермент не выявляется. У гетерозиготных женщин активность фермента может быть лишь слегка снижена или находиться на нижней границе нормы [8]. В таких случаях требуется генетическое тестирование [8].
В биоптате клинически неизмененной кожи выявляется интрализосомальное отложение липида. В анализе мочи отмечается экскреция гликолипидов. Более точную информацию можно получить при изучении биоптата почечной ткани [22, 23]. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга визуализируются прогрессирующие очаги измененного сигнала, носящие вторичный характер и связанные, возможно, с «тихими» инфарктами. Они локализованы преимущественно в белом веществе полушарий головного мозга и отмечаются уже с раннего возраста [11]. Как правило, они не проявляются клинически [8]. Подобные изменения белого вещества визуализируются у 52% больных в возрасте 32 лет и всех больных старше 55 лет [11]. Считается, что в их основе лежат глиоз, демиелинизация и накопление интерстициальной жидкости [11]. Впрочем, данная точка зрения не является общепринятой. В ряде случаев (около 20% больных) выявляется усиление сигнала в Т1-режиме МРТ в сочетании с повышением сигнала на компьютерных томограммах в задних отделах таламуса, что может свидетельствовать о накоплении кальция в этой зоне, связанном с дистрофическими изменениями сосудов [8, 11, 16]. Изменения результатов МРТ у женщин все же носят менее выраженный характер [11].
По данным электромиографии выявляется поражение мелких волокон, свидетельствующее об изменении порога возбуждения на холодовые и тепловые раздражители, однако скорости по двигательным и сенсорным волокнам не изменены [5]. В ликворе находят высокий уровень глоботриаосилцерамида. Результаты молекулярной диагностики, включая полимеразную цепную реакцию, не только помогают поставить правильный диагноз, но и оценить риск прогрессирования заболевания.
Кожные проявления лечатся с использованием лазера [2]. Для снятия болевого симптома используют трициклические антидепрессанты, противосудорожные средства (карбамазепин и др.) и анальгетики [2, 8, 10]. Применяют также нефропротекторы [10]. При нарастании почечной недостаточности производят пересадку почек [2]. Причиной летального исхода в большинстве случаев является патология почек [4]. Наличие цереброваскулярных нарушений является неблагоприятным в плане прогноза для жизни признаком [4]. Без лечения продолжительность жизни мужчин на 20 лет меньше, женщин - на 10 лет по сравнению с популяционными данными [10]. Для профилактики инсультов и острого нарушения мозгового кровообращения назначают дезагреганты и антикоагулянты [15], антиаритмические препараты [10]. С 2001 г. используется заместительная ферментная терапия, при этом подчеркивается важность своевременной диагностики БФ, когда еще не наступили необратимые изменения внутренних органов [1, 5, 8, 10, 11]. На фоне этой терапии отмечается уменьшение выраженности болевого синдрома [1], однако нормализации ПНС не происходит [5]. Кроме того, не выявлено положительное влияние заместительной терапии на ЦНС [5, 18]. Однако в настоящее время проводятся активные исследования в этой области [10].
Таким образом, БФ представляет собой заболевание, характеризующееся поражением многих органов и систем. Знание особенностей клинической картины помогает в своевременной и правильной диагностике и потенциально сказывается на прогнозе.