Ретинобластома (РБ) - злокачественная опухоль сетчатки у детей раннего возраста. В большинстве случаев диагностика РБ основана на визуализации определенных клинических признаков и результатах различных методов обследования: биомикроскопии, офтальмоскопии, ультразвуковой эхографии, оптической когерентной томографии (ОКТ), флюоресцентной ангиографии, компьютерной томографии, молекулярно-генетического анализа, тонкоигольной аспирационной биопсии, иммунологических исследований [1, 4-6, 16-18].

Однако в некоторых ситуациях атипичное клиническое течение может затруднить выявление злокачественной опухоли [5, 6, 11, 13, 14]. Существует ряд заболеваний глазного дна, симулирующих по своей клинической картине РБ, названных в современной мировой литературе «псевдоретинобластомами» [7-9, 20], частота встречаемости которых, по мнению разных авторов, варьирует от 42 до 53%.

На долю воспалительных процессов сетчатки (ретинитов, связанных с токсоплазмозной, токсокарозной, цитомегаловирусной и другими инфекциями) приходится 8-16% из всех псевдоретинобластом [13, 18]. Неверная диагностика приводит к ошибочным энуклеациям, которые, по данным литературы, составляют 6-30% [11, 14]. В связи с этим поиск дополнительных методов дифференциальной диагностики злокачественной опухоли сетчатки с воспалительными процессами глазного дна является актуальной и социально значимой задачей.

Цель исследования - анализ дифференциально-диагностических особенностей клинической, томографической картины и инфекционного статуса детей с РБ и воспалительными гранулемами заднего отрезка глаза.

Проанализированы результаты комплексного обследования (общеофтальмологического, офтальмоскопии с использованием непрямого офтальмоскопа и ретинальной педиатрической камеры Ret Cam, ультразвуковой эхографии на ультразвуковом сканере Е-100 фирмы «Topcon» (Япония), ОКТ 16 детей (19 глаз) в возрасте 4 до 74 (в среднем 38±1,2) мес с проминирующими очагами на глазном дне.

Пациенты разделены на две группы: 1-я - 7 больных (10 глаз) с диагнозом РБ, 2-я - 9 пациентов (9 глаз) с диагнозом воспалительная гранулема.

При офтальмоскопии оценивали цвет очага, локализацию, форму, границы, степень пигментации, характер поверхности, наличие локальных зон отложения пигмента, кальцификатов, отслойки сетчатки, шварт, кровоизлияний.

ОКТ проводили на спектральном оптическом когерентном томографе (SOCT Copernicus HR фирмы «Optopol Technology S.A.», Польша). Обследование выполняли с использованием программы 3D-сканирования.

Для определения инфекционного статуса всех больных обследовали на широкий спектр офтальмотропных возбудителей. В сыворотке крови определяли наличие маркеров хронической и активной фазы инфекций. Наличие инфицированности и фазу инфекции диагностировали по характеру серологического ответа, учитывали антигенную специфичность антител и класс иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA), к которому они относятся (табл. 1).

IgM-антитела к структурным антигенам ряда возбудителей, IgG-антитела к неструктурным (ранним) антигенам герпесвирусов рассматривали как маркеры активной инфекции (первичной или реактивации хронической). Антитела определяли в твердофазном иммуноферментном анализе (ИФА) на автоматическом ИФА-анализаторе Лазурит (США) с диагностическими наборами ЗАО «Вектор-Бест» (Кольцово).

В 1-й группе у 3 (6 глаз) из 7 больных диагностировали бинокулярную, у 4 (4 глаза) - монокулярную форму РБ с экзофитным солитарным характером роста.

Офтальмоскопически в 2 глазах в стадии А (по международной АВС-классификации, 2001 г.) определяли проминирующий беспигментный узел серо-белого цвета с неровными, нечеткими границами, с гладкой поверхностью (табл. 2).

0,8 мм - второй глаз, диаметр основания: 5,0 мм - в первом случае и 3,0 мм - во втором.

ОКТ при начальной стадии РБ показала наличие признаков, характерных для экзофитного роста опухоли: отграниченной гиперрефлективной гомогенной ткани на уровне наружных слоев сетчатки, истончения внутренних слоев сетчатки над новообразованием при относительной сохранности их дифференцировки и элевации в стекловидное тело, отслойки нейроэпителия в сопредельных с опухолью зонах, ровного хориоидального профиля (рис. 2; табл. 3).

Данные об использовании ОКТ в диагностике сетчатки при РБ впервые приведены C. Shields и соавт. [17], которые обследовали только макулярную зону 10 глаз с РБ и выявили отслойку задней гиалоидной мембраны, ретинальный отек, субфовеолярное скопление жидкости. Исследование самой опухоли с дифференцировкой ее роста, характерными томографическими признаками впервые проведено авторами данной статьи. При диагностике начальной РБ у значительного числа больных выявлены томографические признаки, характерные для различных форм РБ на ранних этапах ее развития (при эндофитной форме опухоль манифестирует во внутренних слоях сетчатки, формируя гомогенный узел, при экзофитной - в наружных ретинальных отделах с первыми признаками отслойки нейроэпителия в сопредельной зоне и компрессионным истончением прилежащей сетчатки) [4].

В стадии С опухолевого процесса (1 глаз) определяли притуморальную отслойку сетчатки и беспигментный опухолевый узел серо-белого цвета с неровными, нечеткими границами, гладкой поверхностью и наличием единичных кальцинатов (рис. 3).

Стадию Е РБ диагностировали в 7 глазах. В 6 из них 2/3 глазного яблока было заполнено опухолевой тканью серовато-беловатого цвета, над которой дифференцировали отслойку сетчатки (рис. 4).

Инфекционный статус в 1-й группе имел следующие особенности (табл. 4)

Инфицированность вирусом простого герпеса (ВПГ) отмечена у 2 из 7 больных: у одного выявлены антитела - маркеры активности ВПГ1-инфекции (0,44 Δоп) и ВПГ2-инфекции (0,48 Δоп), у другого - только ВПГ1-инфекции (1,7 Δоп).

Серопозитивны к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) оказались 3 детей (высокий уровень Ig-антител к ядерному антигену - выше 3,5 Δоп), у 2 из них одновременно определены антитела к раннему ВЭБ (умеренный (0,633 Δоп) и высокий (2,2 Δоп уровень), что свидетельствовало об активности инфекции (атипичной реактивации или ранней паст-инфекции ВЭБ).

Отмечено и сочетанное вирусное поражение детей с РБ, когда в сыворотке крови выявляли два возбудителя и более: у одного ребенка выявлены ВПГ, ЦМВ и ВЭБ, у другого - ВПГ и ЦМВ, у третьего - ВПГ- и ВЭБ-антитела.

Антитела к остальным исследуемым возбудителям у детей с РБ не обнаружены.

Онкогенное действие вирусов предполагали давно, однако только в последние годы получены прямые доказательства этиологической роли некоторых из них в генезе опухолей разной локализации. Среди возможных механизмов онкогенного действия вирусов выделяют нарушение клеточного цикла, ингибирование апоптоза [10, 15, 19].

Развитие ВЭБ-ассоциированной карциномы желудка связывают с супрессивным влиянием вируса на белок РБ. Последний играет важную регуляторную роль в клеточном росте и дифференцировке, его подавление - существенный, хотя и не единственный фактор в развитии опухоли. Нарушение в транскрипции или экспрессии этого белка тесно коррелирует с возникновением и развитием опухоли желудка [19].

Риск развития РБ у детей с мутацией в гене RB1 повышается более чем на 90%. В последние годы высказана гипотеза о роли онкопротеина вируса папилломы человека Е7 в инактивации белка РБ и развитии спонтанной односторонней РБ [15]. Известна роль ВЭБ в этиопатогенезе ряда лимфом, саркомы Капоши [10], однако связь ВЭБ-инфекции с развитием спонтанной РБ требует дальнейшего изучения.

Во 2-й группе (больные с воспалительной гранулемой заднего отрезка глаза) при офтальмоскопии у девяти больных выявлены проминирующие субретинальные узлы макулярной (4) и парамакулярной (5) локализации беловато-сероватого цвета с неровными нечеткими контурами и бугристой поверхностью. Кроме того, диагностированы отслойка сетчатки и шварты, распространяющиеся от диска зрительного нерва к задней гиалоидной мембране стекловидного тела и проминирующему очагу. В стекловидном теле визуализированы фиброзные тяжи (рис. 6, а, б).

Указанная клиническая картина отличалась от таковой при РБ наличием шварт, фиброзных тяжей в сторону стекловидного тела, бугристой поверхностью и серым цветом. Эхографические параметры гранулем составили в среднем 2,4±0,7 мм, диаметр основания - 7,9±1,7 мм.

По мнению C. Shields [18], при офтальмоскопии токсокарозная гранулема выглядит как проминирующий субретинальный беловатый очаг в заднем полюсе глаза и сходный с экзофитной формой РБ; но отличительной особенностью такой формы воспаления сетчатки являются шварты от патологического очага к диску зрительного нерва; для ЦМВ-ретинита характерно наличие кровоизлияний, что согласуется с полученными нами результатами. Кроме того, отсутствие кальцификатов при воспалительном ретините является также отличительной особенностью последнего в сравнении с РБ.

По данным литературы [2, 3], для воспалительных внутриглазных гранулем характерно наличие проминирующего внутриглазного очага с кровоизлияниями, отслойкой сетчатки, швартами и тяжами к диску зрительного нерва при цитомегаловирусном заднем увеите и макулярного фокуса с темно-серым центром, связанным с диском зрительного нерва преретинальным тяжем, при токсокарозной гранулеме. Ранее установлено, что клинически экзофитная форма РБ представляет собой серовато-беловатый узел с гладкой поверхностью и притуморальной отслойкой сетчатки без шварт и тяжей к диску зрительного нерва [6], что отличало злокачественную опухоль от воспалительного процесса при офтальмоскопии.

При ОКТ у больных 2-й группы выявлен ретинальный патологический очаг, локализующийся во внутренних слоях сетчатки с плотными гиперрефлективными включениями без эффекта «тени», ровным хориоидальным профилем, швартами, распространяющимися в стекловидное тело (рис. 7, а, б).

В литературе имеются сведения о томографических изменениях в сетчатке при задних увеитах разной этиологии. Так, в макулярной зоне отмечали кистовидный ретинальный отек; при мультифокальном ЦМВ-ретините - мелкофокусные гиперрефлективные изменения в слое ретинального пигментного эпителия; при старых ретинитах - гиперрефлективность сетчатки, а при свежих воспалениях сетчатки - ее отек [12]. Однако до настоящего времени сравнение томографических признаков РБ и воспалительной гранулемы заднего полюса глаза у детей не проводили.

В результате анализа инфекционного статуса у больных 2-й группы выявлена инфицированность ВПГ с высоким уровнем IgG-антител к структурным антигенам (выше 3,5 Δоп) у 5 из 9 детей, что свидетельствовало об установившейся хронической ВПГ-инфекции (ВПГИ). Реактивация ВПГИ обнаружена у двух детей: низкие показатели активности ВПГ1-инфекции (0,62 Δоп) выявлены у ребенка с последствием перенесенного одностороннего нейрохориоретинита, умеренные показатели активности ВПГ2-инфекции (0,97 Δоп) - у ребенка с частичной атрофией зрительного нерва правого глаза и увеитом неясной этиологии левого глаза (см. табл. 2).

При сравнении зараженности ВПГ больных с опухолью и воспалением можно отметить, что количество инфицированных детей во 2-й группе превышает таковое в 1-й, однако активация ВПГ сравнима в обеих группах.

У 4 из 9 больных выявлена ЦМВ-инфекция, причем у трех из них обнаружены только маркеры хронического процесса [IgG-антитела к структурным антигенам (0,088-3,5 Δоп)]. У 1 ребенка диагностирована активная внутриутробная ЦМВ-инфекция: высокие показатели IgM-антител к ЦМВ (выше 3,5 Δоп) и низкие уровни IgG-антител к структурным антигенам вируса (0,088 Δоп). При сравнении с 1-й группой отмечено, что зараженность ЦМВ у 6 из 7 детей с опухолью имела хронический характер без признаков активации.

Антитела ЦМВ IgM в отличие от IgG-антител не передаются трансплацентарно, поэтому их наличие в крови подтверждает факт активной первичной инфекции у ребенка. Низкие уровни IgG-антител к структурным антигенам свидетельствуют против их материнского происхождения и отражают характерную динамику синтеза IgG и IgM-антител при первичной ЦМВ-инфекции.

Зараженность токсокарой обнаружена у 3 из 9 детей с максимальным титром 1,976 Δоп (см. табл. 2), тогда как в 1-й группе зараженность токсокарой не выявлена.

Ни в одном случае не выявлены маркеры активности ВЭБ, токсоплазмы и других инфекций при воспалительных гранулемах. При РБ диагностировали значительную инфицированность онкогенным вирусом ВЭБ.

Иммунологические исследования по дифференциальной диагностике РБ и ретинита Коатса показали высокий уровень эритропоэтина (до 90% при стадии Т3) в сыворотке крови у больных с опухолью и отсутствие цитокина при ретините Коатса и у здоровых детей [6], что позволило провести дифференциальную диагностику опухолевого и псевдотуморозного процесса. Однако до настоящего времени сравнительный анализ инфекционного статуса у детей с РБ и воспалительной гранулемой заднего полюса глаза не проводили.

Таким образом, диагностика некоторых заболеваний глазного дна, по клинической картине сходных с РБ и названных в литературе «псевдоретинобластомами», в некоторых случаях вызывает трудности. Зачастую воспалительные гранулемы заднего полюса глаза симулируют злокачественную опухоль у детей [1, 5, 6, 11, 13, 14, 17, 18].

Полученные нами результаты обследования детей с РБ и воспалительными гранулемами заднего полюса глаза показали значимость комплексного подхода к диагностике внутриглазных новообразований с тщательным исследованием клинической картины, проведением ОКТ и исследованием инфекционного статуса.

1. Офтальмоскопическая картина «псевдоретинобластомы» (воспалительной гранулемы заднего полюса глаза) отличается от таковой РБ наличием кровоизлияний и шварт от очага к диску зрительного нерва.

2. ОКТ позволяет выявить отличительные признаки экзофитой формы РБ (отграниченная гиперрефлективная гомогенная ткань на уровне наружных слоев сетчатки с отслойкой нейроэпителия в сопредельных зонах) и воспалительной гранулемы (ретинальный патологический очаг во внутренних слоях сетчатки с плотными гиперрефлективными включениями, швартами в стекловидное тело).

3. В развитии воспалительных заболеваний заднего отрезка глаза, протекающих по типу «псевдоопухолей», важную роль играет токсокара канис, а у детей до года - внутриутробные герпес-вирусные инфекции, не выявляемые у больных с РБ.

4. Распространенность ВПГ, ЦМВ и ВЭБ не различалась в обеих группах. Активность онкогенного ВЭБ выявлена только у трети детей с РБ.