Нарушение зрения - одно из инвалидизирующих проявлений сахарного диабета (СД) [1]. Инвалидность по зрению отмечается более чем у 10% больных [2].

Слепота у пациентов с диабетом наступает в 25 раз чаще, чем среди лиц, не страдающих этим недугом (ВОЗ, 1987 г.) [3]. Известно, что в настоящее время лидирующей причиной слепоты среди населения трудоспособного возраста стала диабетическая ретинопатия (ДР) - позднее неспецифическое сосудистое осложнение СД [4-9]. ДР является причиной слепоты в порядка 70% всех случаев [10, 11].

Таким образом, сегодня СД является одной из приоритетных медико-социальных проблем, что обусловлено эпидемической распространенностью и высокой инвалидизацией больных.

СД - системное гетерогенное заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией вследствие нарушения секреции инсулина, действия инсулина или сочетания этих дефектов. Длительно существующая гипергликемия приводит к дисфункции, а затем и к малообратимому поражению различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

СД страдает до 5% населения мира, заболевание затрагивает людей всех возрастов и национальностей.

В России число больных СД превышает 8 млн человек, ежегодно увеличиваясь на 5-7% [12]. Однако точно оценить распространенность СД трудно, поскольку клинические проявления инсулиннезависимого СД 2-го типа имеют стертый характер. Порядка 5-16% больных диабетом имеют инсулинзависимый СД 1-го типа и, соответственно, 84-95% больных страдают инсулиннезависимым диабетом [13].

Однако со временем доля страдающих СД 1-го типа увеличивается в связи с улучшением качества медицинской помощи населению и увеличения срока жизни больных [2].

Глазным проявлениям заболевания чаще подвержены больные СД 1-го типа. Так, у них наблюдаются наибольшая частота ретинопатии, а также более выраженная степень ее проявления. По данным Висконсинского исследования (Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, США, 2366 больных СД), ДР возникает у 98% больных СД 1-го типа и у 58% - с СД 2-типа при длительном течении заболевания [14].

Основная причина возникновения СД 1-го типа - аутоиммунная деструкция β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Данная деструкция встречается в 90% случаев, что доказано как морфологическими находками - мононуклеарной инфильтрацией островков («инсулит») и утратой β-клеток, - так и наличием антител к различным компонентам β-клетки и инсулину.

Участие генетических механизмов опосредованно антигенами II класса комплекса HLA. Результатом взаимодействия клеточных и сывороточных факторов становится гибель β-клетки и необходимость пожизненной заместительной терапии инсулином [13].

Изменение антигенных свойств β-клеток может быть вызвано различными факторами: вирусной инфекцией, генетической предрасположенностью, факторами окружающей среды и питания и др. О роли вирусной инфекции свидетельствует довольно частое выявление у больных высоких титров антител к вирусам краснухи, паротита, Коксаки, энцефаломиелита, цитомегалии и др., а также частое обнаружение СД 1-го типа после сезонных вирусных инфекций. Роль генетической предрасположенности в патогенезе СД 1-го типа до конца не раскрыта. С одной стороны, отмечается достаточно тесная ассоциация СД 1-го типа с гаплотипами HLA DR3, DR4 и DQ, но с другой, только у 10% детей, больных СД 1-го типа, родители имеют тот же диагноз, и только у 5% СД 1-го типа страдают дедушки и бабушки. Большинство исследователей считают, что генетическая предрасположенность в патогенезе СД 1-го типа играет пермиссивную (разрешающую), а не решающую роль. Тем не менее при положительном семейном анамнезе и обнаружении гаплотипов HLA-DR, DR4 и/или DQ имеется высокий риск развития диабета 1-го типа [15].

СД 1-го типа может развиться в любом возрасте, но преимущественно встречается у подростков. Дети составляют 54% всех больных СД 1-го типа [15, 16]. Первичными острыми клиническими симптомами являются жажда, полиурия, снижение массы тела, нарушение аккомодации, связанное с увеличением объема хрусталика из-за накопления сорбитола. В редких случаях проявляется диабетический кетоацидоз: тошнота, рвота, боли в животе, нарушение сознания. У детей СД 1-го типа может «дебютировать» инфекциями мочеполовых путей и пиелонефритом.

Согласно последним критериям принятым ВОЗ (1999), диагноз СД может быть установлен при соответствии со следующими критериями:

- клинические симптомы диабета и выявление повышения уровня содержания глюкозы в плазме крови (более 11,1 ммоль/л);

- уровень содержания глюкозы в плазме крови натощак (более 7,1 ммоль/л);

- уровень содержания глюкозы через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой (75 г.) более 11,1 ммоль/л. [13]

В 2011 г. ВОЗ одобрила измерение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) как диагностического критерия СД. Этот биохимический показатель крови отражает среднее содержание сахара в крови за длительный период (от 6 нед до 3 мес) и представляет собой процент гемоглобина крови, необратимо соединенного с молекулами глюкозы. В норме HbA1c составляет от 4 до 5,9%. При диабете уровень HbA1c повышается. Международная федерация диабета рекомендует удерживать уровень гликогемоглобина ниже 6,5%, иначе повышается риск развития ретинопатии, нефропатии и других осложнений. Во многих исследованиях показано, что снижение уровня HbA1c на 1% уменьшает риск микроваскулярных осложнений (в том числе и ретинопатии) более чем на треть [17-20]. Данное исследование служит более надежным показателем эффективности лечения СД, чем измерение уровня глюкозы [4], т.е. частота, время развития и скорость прогрессирования поздних сосудистых осложнений СД прямо коррелируют со степенью компенсации СД, о которой уверенно можно судить только на основании измерений уровней HbA1c.

ДР - позднее неспецифическое сосудистое осложнение СД, более распространенное при СД 1-го типа. Основными факторами риска развития и прогрессирования ДР служат тип сахарного диабета, методика его лечения, длительность заболевания СД и степень его компенсации [21-24]. Наиболее существенными в процессе возникновения и прогрессирования ДР являются длительность заболевания СД и гипергликемия [25-29].

В упомянутом выше Висконсинском исследовании была выделена группа больных инсулинзависимым СД, заболевших в возрасте до 30 лет. Распространенность и тяжесть ДР в данной группе строго коррелировали с длительностью диабета. Частота ДР варьировала от 2% при длительности 2 года до 98% при наличии СД более 15 лет. Пролиферативная стадия заболевания не отмечалась при длительности СД менее 5 лет, составляла 25% при длительности заболевания 15 лет и достигала 56% при длительности 20 лет и более [14].

Доказано, что высокое содержание глюкозы в плазме крови также служит одним из наиболее важных факторов риска развития ДР. Так, при концентрации глюкозы более 11 ммоль/л риск возникновения ДР в 3,6 раза выше, чем при концентрации 7,8 ммоль/л [30].

Кроме того, на развитие ДР влияют следующие факторы.

Методика и способ системного лечения - прогрессирование ДР может вызвать быстрая нормализация углеводного обмена после начала интенсивной инсулинотерапии при плохо компенсированном СД 1-го типа либо при СД 2-го типа при переходе от пероральных антидиабетических препаратов на инсулин. В последнем случае вероятность утяжеления ДР достигает 100%, а риск слепоты или ухудшения зрения возрастает в 3 раза, поэтому крайне важно постепенное снижение концентрации глюкозы в крови [31]. Кроме того, долговременные наблюдения за больными СД показали, что риск развития ДР наиболее высок у получающих инсулин, что связывается с более тяжелым течением их болезни. Вероятность пролиферативной ДР стадии у них в 2-5 раз выше, чем у пациентов, ограничивающихся диетотерапией или приемом пероральных антидиабетических препаратов [13].

Диабетическая нефропатия оказывает существенное влияние на развитие ДР, особенно при СД 1-го типа. При клинической картине нефропатии частота случаев ДР достигает 97%, причем 86% из них составляет тяжелые формы заболевания [32].

Беременность также может провоцировать появление и прогрессирование ДР [33].

К второстепенным факторам развития ДР относятся: гипертензия, алкоголизм, курение, возраст пациента, экстракция катаракты.

Диагностика ДР базируется на следующих методах: сбор анамнеза, офтальмологическое обследование, лабораторные и инструментальные исследования. Офтальмологическое исследование включает в себя прямую офтальмоскопию с широким зрачком и исследование глазного дна; биомикроскопию переднего отрезка глаза и стекловидного тела; гониоскопию. Проводятся следующие лабораторные исследования: клинический анализ крови; биохимический анализ крови (на сахар, гликогемоглобин, холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой плотности); клинический анализ мочи. Инструментальные исследования включают в себя флюоресцентную ангиографию глазного дна, оптическую когерентную томографию, эхобиометрию, электрофизиологические методы исследования сетчатки и зрительного нерва [12].

Патогенез ДР сложный, многофакторный и до конца не изучен, однако в общем виде представления о его развитии сформированы. В развитии ДР играет роль совместное действие эндокринных или цитокинетических, биохимических и гемодинамических факторов, ведущих к ишемии сетчатки.

Орган-мишень при СД - эндотелий сосудов, активно участвующий в метаболических процессах, регуляции гемостаза, обеспечении целостности сосудистой стенки, избирательной пролиферации и миграции клеток, а также неоваскуляризации тканей при развитии в них ишемических процессов. Эндотелиальная дисфункция обусловлена нарушениями тканевого обмена веществ на клеточном уровне, которые вызывает длительная гипергликемия: страдают метаболизм глюкозы, жировой, белковый и электролитный обмен.

Глюкоза в концентрациях, превышающих физиологическую норму, быстро вступает во многие химические реакции и оказывает патологическое воздействие на различные структуры клеток, тканей и органов (глюкозотоксичность). Ее негативное воздействие реализуется несколькими путями.

Гликозилирование белков в различных тканях и клетках приводит к изменению их структуры и функции. Нарушается целостность сосудистой стенки, увеличивается секреция эндотелием эндотелинов, обладающих выраженным вазоконстрикторным действием. Связывание глюкозы с белками способствует также высвобождению из эндотелия и агрегированных тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста, приводящего к пролиферации экстраваскулярного матрикса.

Рост интенсивности окислительных процессов жиров, глюкозы и белка вызывает окислительный стресс и образование высокотоксичных свободных радикалов, которые повреждают в первую очередь клетки эндотелия. Проницаемость сосудистой стенки увеличивается.

Избыток внутриклеточной глюкозы запускает полиоловый путь ее расщепления, вследствие чего в пигментном эпителии, эндотелии и периваскулярных ретинальных астроцитах накапливаются сорбитол и фруктоза, которые клетки не успевают метаболизировать. Это вызывает осмотический отек клеток и повышенную проницаемость гематоретинального барьера [34, 35].

Нарушение реологических свойств крови приводит к гиперагрегации тромбоцитов и эритроцитов, способность эритроцитов изменять форму снижается. В связи с этим образуются микротромбы, нарушается транспорт кислорода и возникает гипоксия сетчатки. В результате гипоксии развиваются артериовенозные шунты, которые связывают артерии и вены в обход капилляров (интраретинальные микрососудистые аномалии - ИРМА), а также неоваскуляризация.

Неоваскуляризация обусловлена высвобождением из ишемизированной сетчатки ангиогенных факторов роста, необходимых для улучшения васкуляризации сетчатки. Эти факторы приводят к развитию новообразований сосудов сетчатки и диска зрительного нерва. Обнаружен ряд ангиогенных факторов, наиболее важным из которых является эндотелиальный фактор роста сосудов VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF влияет на ангиогенез и выживание незрелых кровеносных сосудов, связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором-1 VEGF и рецептором-2 VEGF) и активирует их. Эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенки кровеносных сосудов. Связывание VEGF с рецепторами провоцирует сигнальный каскад, который активирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и деление. В норме VEGF синтезируется в малых количествах. Повышенная вследствие гипоксии активность VEGF приводит к патологическому ангиогенезу, что в итоге вызывает образование новых кровеносных сосудов в сетчатке, формирование и усиление отека, кровоизлияние в сетчатку. Ангиогенной активностью обладают также плацентарный ростовой фактор и фактор пигментного эпителия PEDF (pigment epithelium-derived factor). Кроме того, идентифицированы эндогенные ингибиторы ангиогенеза: эндостатин, тромбоцитарный фактор IV, ангиостатин. Активность ДР определяется суммарным балансом VEGF и эндостатина.

Нарушение целостности внутреннего гематоретинального барьера приводит к выходу компонентов плазмы из микрососудистого пространства сетчатки. Одновременное ослабление сосудистой стенки провоцирует выпячивание капилляров - микроаневризмы. Высокая проницаемость сосудистой стенки приводит к интраретинальным кровоизлияниям и отекам: диффузному и фокальному.

Чтобы сформулировать развернутый диагноз, который даст представление о степени угрозы для зрительных функций, а также поможет определить тактику, направленную на их сохранение, необходимо соответствующим образом классифицировать проявления ДР.

В настоящее время общепринятой является предложенная в 1992 г. классификация E. Kohner и M. Porta, принятая ВОЗ, согласно которой по клиническим проявлениям выделяют три стадии ДР: I стадия - непролиферативная ретинопатия, II стадия - препролиферативная ретинопатия, III стадия - пролиферативная ретинопатия [3].

Непролиферативная ретинопатия характеризуется наличием на глазном дне ограниченного количества микроаневризмов, экссудативных очагов (желтого или белого цвета с четкими или расплывчатыми границами), интраретинальных точечных и мелких штрихообразных геморрагий, ИРМА. В некоторых случаях в первой стадии выявляют экссудативную макулопатию.

Выраженность вышеперечисленных изменений увеличивается во II стадии ДР, кроме того, обнаруживаются новые очаги. Таким образом, препролиферативная ретинопатия характеризуется множеством крупных ретинальных геморрагий и кровоизлияниями, развитием или прогрессированием экссудативной макулопатии (может проявиться локальной или диффузной экссудацией, ишемией макулы или кистовидным отеком), нередко наблюдается сочетание ишемических и экссудативных изменений в макулярной зоне. Кроме того, проявляются венозные аномалии (четкообразность, извитость, наличие петель, колебания калибра сосудов). В последнее время в практическую офтальмологию введено понятие клинически значимого отека макулы, характеризующегося отеком сетчатки в области 500 мкм от центра фовеа; отложением твердых экссудатов в этих же пределах от центра фовеа: отеком сетчатки в зоне 1500 мкм и более от центра фовеа [36-38]. В некоторых случаях во II стадии ДР развивается диабетическая папиллопатия. Главная особенность препролиферативной ретинопатии - образование ишемических зон сетчатки, указывающих на скорое появление неоваскуляризации.

Отметим, что клиническая картина первых стадий ДР при СД 1-го типа и СД 2-го типа, как правило, существенно различается, хотя в обоих случаях ДР проявляется одинаковыми ключевыми признаками и в целом имеет сходный характер [39].

Пролиферативная ретинопатия характеризуется неоваскуляризацией диска зрительного нерва, обширными преретинальными и витреальными геморрагиями, фиброзными образованиями, по распространенности и тяжести которых выделяют четыре степени пролиферативной ДР: I степень - фиброзные изменения в зоне одной из сосудистых аркад; II степень - фиброз диска зрительного нерва; III степень - фиброзные образования на диске и сосудистых аркадах; IV степень - распространенные фиброзные поражения по всему глазному дну.

Осложнениями фиброваскулярных изменений являются тракционная отслойка сетчатки, гемофтальм, неоваскулярная глаукома.

Лечение ДР направлено на увеличение срока от момента диагностики СД до появления изменений на глазном дне, замедление перехода от препролиферативной к следующим стадиям заболевания, приводящим к значительному снижению зрительных функций и инвалидизации.

Методы лечения ДР зависят от ее стадии, однако базовым принципом является оптимальная компенсация СД и сопутствующих проблем - артериальной гипертензии и нефропатии, гиперлипидемии. Поскольку существует четкая корреляция между степенью компенсации гликемии и развитием ДР, основным способом профилактики и замедление перехода от препролиферативной к следующим стадиям заболевания является строгий контроль уровня гликемии и адекватная терапия СД. Последняя включает в себя диету, дозированные индивидуальные физические нагрузки, сахаропонижающие лекарственные препараты, постоянный самоконтроль. Больные СД 1-го типа нуждаются также в постоянной заместительной инсулинотерапии путем многократных инъекций инсулина, имитирующих его физиологическую секрецию поджелудочной железой.

Инсулин вводится с помощью инсулинового шприца, шприц-ручки или помпы-дозатора. В настоящее время в России наиболее распространен способ введения инсулина с помощью шприц-ручек. Метод введения инсулиновой помпой более распространен в США и странах Западной Европы, но и там он доступен только 2-5% больных [40]. Тем не менее данный метод введения инсулина считается наиболее перспективным, что объясняется рядом преимуществ, таких как более точная имитация физиологической секреции инсулина, возможность более точного контроля гликемии, значительное снижение риска возникновения острых и отдаленных осложнений СД, отсутствие необходимости самостоятельно вводить инсулин, относительная свобода больного от структурированного режима питания и упражнений (благодаря применению инсулина ультракороткого действия) и др. Устройство включает в себя: саму помпу (с органами управления, модулем обработки и батарейками), сменный резервуар для инсулина, сменный инфузионный набор (канюля для подкожного введения и система трубок для соединения). Некоторые современные инсулиновые помпы имеют встроенный глюкометр, поддерживают совместимость с глюкометром или оснащены системой непрерывного мониторинга глюкозы. В качестве базального инсулина используется инсулин короткого или ультракороткого действия. Инсулиновая помпа подает инсулин двумя способами: болюс (доза, подаваемая на прием пищи или для коррекции высокого уровня глюкозы в крови), базальная доза (подается непрерывно с настраиваемым базальным уровнем для обеспечения потребности в инсулине между приемами пищи и в ночное время). Поскольку инсулинотерапия и гипергликемия служит одними из наиболее важных факторов развития и прогрессирования ДР, инсулиновая помпа представляется наиболее оптимальным и перспективным методом инъекций инсулина пациентам с ДР.

Пациентам со слабовыраженной ДР не назначают специального лечения, им показано только регулярное обследование. В «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» предлагается следующая частота офтальмологического осмотра в зависимости от стадии ДР: ДР нет - не менее 1 раза в год; непролиферативная ДР - не менее 2 раз в год; непролиферативная ДР с макулопатией - по показаниям, но не менее 3 раз в год; препролиферативная ДР - 3-4 раза в год; пролиферативная ДР - по показаниям, но не менее 3-4 раза в год [41].

Как правило, непролиферативная стадия не требует проведения срочной лазерной коагуляции, показанием является только прогрессирование патологического процесса. При препролиферативной и пролиферативной ДР стабилизировать патологический процесс можно только при раннем проведении лазерной фотокоагуляции, направленной на прекращение функционирования новообразованных сосудов, которые представляют основную угрозу развития тяжелых изменений в органе зрения. Срочность проведения лазерной фотокоагуляции зависит от формы и стадии патологии: при острой форме отека макулы, или макулопатии - срочно, при хронической форме - в течение нескольких недель; при новообразованиях сосудов на диске зрительного нерва - срочно, в других местах сетчатки - в течение 1-2 нед [42].

Многие офтальмологи считают, что дополнением к лазерным методам лечения ДР служит медикаментозная терапия. По мнению специалистов ВОЗ, на 2005 г. лекарственные средства, способные предупредить или замедлить прогрессирование ДР, отсутствовали. Из новых препаратов, по данным международных исследований, значимые результаты в лечении ДР показал фенофибрат [36].

При тяжелых осложнениях пролиферативной ДР, среди которых одним из наиболее часто встречающихся является рецидивирующее кровоизлияние в стекловидное тело, основным методом лечения служит витрэктомия. Хирургическое вмешательство позволяет удалить патологические образования из стекловидного тела, восстановить прилегание сетчатки и улучшить зрительные функции глаза.

В заключение еще раз подчеркнем, что методы лечения ДР зависят от ее стадии и скорости прогрессирования патологических процессов, которые прямо коррелируют со степенью компенсации СД, поэтому базовым принципом терапии ДР является оптимальная компенсация СД и строгий контроль уровня гликемии.