Согласно базе данных многоцентровых клинических исследований, в прогрессировании глаукомной оптической нейропатии (ГОН) играет важную роль эндотелиальная дисфункция (ЭД), которая развивается на самых ранних этапах глаукомного континуума и является генерализованным, универсальным механизмом, определяющим дальнейшее прогрессирование ГОН, способствуя повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), нарушению кровообращения и атеросклерозу [1-6]. Даже на ранних стадиях глаукомы имеет место нарушение функции эндотелия, при прогрессировании же ГОН ЭД нарастает и приводит к потере способности мелких и крупных сосудов к вазодилатации. Основным проявлением ЭД является нарушение регуляции тонуса сосудов, вызванное сдвигом баланса эндотелиальных медиаторов, что приводит к патологической констрикции, расстройству микроциркуляции с повышением проницаемости сосудистой стенки [7-11]. Многие авторы определяют ЭД как дисбаланс вазоконстрикторных и вазодилататорных медиаторов. Ведущим среди эндотелиальных вазодилататоров является оксид азота (NO), а среди констрикторов - эндотелин-1 (ET-1). Исследования факторов, регулирующих сосудистый тонус при глаукоме, показали несомненную его причастность к этой патологии [12, 13]. Наряду с NO ЕТ-1 принимает участие в контроле над тонусом периферических сосудов и регуляции глазной перфузии [14]. J. Flammer и соавт. в своих работах установили, что вазоспазм и артериальная гипотония являются факторами риска прогрессирования глаукомы [15, 16]. По мнению авторов, ЕТ-1 играет определяющую роль в развитии вазоспазма микрососудов при глаукоме и имеет связывающие участки в радужке, хориоидее и сетчатке. При изучении его влияния на глазной кровоток установлено снижение кровоснабжения во всех этих тканях [17].

Мероприятия, направленные на коррекцию метаболического сдвига и микроциркуляции, должны явиться неотъемлемой частью лечения ГОН для достижения стабилизации зрительных функций [8, 18-20]. Учитывая многофакторность патогенеза, для лечения глаукомы необходим лекарственный препарат, обладающий целым спектром патогенетических эффектов: антиоксидантным, вазорегулирующим, нейропротекторным, антигипоксантным, метаболическим [21]. Препарат Танакан представляет собой стандартизованный экстракт растительного сырья Гинкго Билоба EGb761. Его сложное комплексное фармакологическое действие на процессы обмена веществ, приводящее к нормализации метаболических процессов на клеточном уровне, обусловлено содержанием 24% флавоноидных соединений, а также 6% терпеновых лактонов (гинкголиды А, В, С, J и билобалида) [22-24].

Для оценки эффективности применения препарата Танакан у больных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) в отношении влияния на функцию сосудистого эндотелия и оксидативный стресс необходимо: 1) исследовать выраженность окислительного стресса и степень активизации антиоксидантных систем у пациентов с глаукомой на фоне лечения в основной и контрольной группах;

2) исследовать уровень ЕТ-1 как маркера ЭД, а также изучить влияние разных схем лечения на динамику ЕТ-1; 3) проследить динамику показателей ЭД в группах сравнения.

Наблюдение проведено на базе глаукомного отделения ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер» Тюмени. Отобраны 52 пациента (96 глаз) со стабилизированной в соответствии с задачами исследования ПОУГ. Исследуемые пациенты с помощью случайных чисел (Сепетлиев, 1978) разделены на две группы сравнения: основную и контрольную, сопоставимые по возрастному и общесоматическому статусу. Средний возраст пациентов составил 68,4±1,8 года (31 женщина и 21 мужчина). В контрольной группе (n=24) пациенты с ПОУГ получали стандартную консервативную терапию: Emoxipini методом форсажа, внутримышечно Xantinola nicotinat 15% - 2,0 №10, внутримышечно Tiamini bromidi 25 мг/сут №10, чередуемые с внутримышечно Pyridoxini 50 мг/сут №10. Пациенты основной группы (n=28) получали в дополнение к стандартной терапии препарат Танакан в дозе 120 мг/сут в течение 3 мес.

Помимо стандартного офтальмологического исследования изучали выраженность процессов окислительного стресса, о степени которой судили по содержанию малонового диальдегида в изолированных липопротеинах низкой плотности (МДАЛПНП), а также в плазме (МДАпл). Для оценки состояния антиокислительной системы определяли эритроцитарную активность супероксиддисмутазы (СОД), ответственную за обезвреживание синглетного кислорода и глутатионпероксидазы (ГПО), участвующую в утилизации липидных гидропероксидов.

Концентрацию ЕТ-1 в плазме крови определяли по стандартной методике с помощью тест-набора «Peninsula Laboratories, Inc.». Этапы исследования включали хроматографию белков плазмы крови и последующее иммуноферментное определение содержания ЕТ-1, связывающегося со специфическими моноклональными антителами. Измерения проводили с помощью иммуноферментного анализатора Stat Fax 3200. Для изучения степени ЭД выполнялась проба с реактивной гиперемией на ультразвуковом аппарате En Visor фирмы «Филипс». Плечевую артерию подвергали временному сжатию, после чего оценивали реакцию сосуда на устранение окклюзии. В В-режиме лоцировали правую плечевую артерию на уровне дистального сегмента плеча, после чего в пневматической манжете тонометра, расположенной проксимальнее места локации, нагнетали давление, на 50 мм рт.ст. превышающее систолическое АД. Через 5 мин окклюзии прекращали, осуществляли повторную локацию плечевой артерии с 30-й по 90-ю секунду от момента декомпрессии манжеты. Измеряли диаметр плечевой артерии в ручном режиме по границам медиа-интима ближней стенки и просвет-интима дальней стенки сосуда. При этом оценивали исходный диаметр артерии (ИД) и диаметр артерии на 30, 60 и 90-й секундах от момента декомпрессии манжеты. Расчет потокзависимой вазодилатации (ПЗВД) проводился по формуле:

ПЗВД(%) = (ДРГ – ИД)/ИД·100,

где ДРГ - максимальная величина диаметра на фоне реактивной гиперемии.

В норме после декомпрессии должно происходить расширение артерии и увеличение в ней скорости кровотока за счет накопления за время окклюзии тканевых метаболитов (главным образом аденозина - мощного вазодилататора тканевого происхождения), а также непосредственное тоногенное влияние самого тока крови или, точнее, напряжение сдвига ПЗВД. В условиях эндотелиальной дисфункции, как правило, наблюдается «извращенный» ответ. При этом, чем более выражена эндотелиальная дисфункция исследуемой артерии, тем меньшей будет ее дилатация (вплоть до парадоксальной реакции).

Данные описательной статистики протяженных переменных представлены как М±SD (среднее ± стандартное отклонение). Для оценки статистической значимости различий между группами использованы t-критерий Стьюдента и критерий Фишера. Для всех проведенных анализов различия считаются достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

Эндотелиальная дисфункция неизбежно ведет к накоплению продуктов ПОЛ в сосудистой стенке и кровеносном русле, что усугубляет сосудистый дисбаланс и приводит к повреждению эндотелия. Этому процессу противостоят эндогенные механизмы антиоксидантной защиты.

У пациентов основной группы наблюдались достоверное повышение ГПО (р<0,05 по сравнению с исходным значением) и тенденция к снижению содержания МДАЛПНП и МДАпл (в обоих случаях р<0,1 по сравнению с исходным значением), что свидетельствует об активизации антиоксидантных систем и уменьшении выраженности окислительного стресса. Причем эти показатели нарастали к концу 3-го месяца лечения и плавно регрессировали к шестому месяцу наблюдения. В контрольной группе отсутствовало значимое изменение указанных показателей (см. таблицу).

У пациентов основной и контрольных групп концентрация ЕТ-1 изначально превышала норму (медиану физиологических значений концентрации ЕТ-1 в плазме крови) в среднем в 5 раз (р<0,05), что, вероятно, обусловлено наличием ЭД у пациентов с ПОГ.

На фоне лечения у пациентов основной группы отмечены статистически достоверные отличия концентрации этого маркера в отличие от группы контроля. Через месяц лечения содержание ЕТ-1 несколько снизилось (до 12,4±3,1 мг/мл), а через 3 мес составило 6,7±0,4 мг/мл (р<0,05 по сравнению с исходным показателем), что укладывалось в диапазон нормы (0-10 мг/мл). В группе контроля мы не заметили динамики концентрации ЕТ-1 на фоне лечения. Кроме того, наблюдали незначительное повышение этого маркера - до 22,4±3,2 нг/мл спустя 6 мес наблюдения, что свидетельствует о продолжающемся нарастании дисфункции сосудистого эндотелия, маркером которого служит ЕТ-1.

Результаты изучения динамики уровня ЕТ-1 в плазме крови пациентов групп сравнения отображены на рис. 1.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что есть существенные достоверные отличия как абсолютных показателей после терапии, так и динамики изменения концентрации ЕТ-1 в плазме крови пациентов разных групп. Известно, что главным стимулом образования и секреции ЕТ-1 является ишемия или оксидативный стресс. Избыток ЕТ-1 в сочетании с супероксидами приводит к образованию пероксинитритов, которые нарушают функцию гемоглобина и вызывают гипоксию, тем самым усугубляя оксидативный стресс и нарушение функции сосудистого эндотелия. Поскольку ЕТ-1 действует преимущественно местно, можно предположить, что повышение образования и поступления его в кровь может быть причиной возникновения и усугубления тяжести микроциркуляторных нарушений при глаукоме. Известно, что при высокой концентрации ЕТ-1 происходит его взаимодействие со специфическим рецептором ЕТ-1-1А, экспрессированным на гладкомышечных клетках сосудов, следствием чего является вазоспазм. В случае низкой концентрации ЕТ-1 формируется лигандрецепторный комплекс ЕТ-1+ЕТ-1В и развивается эндотелийзависимая вазодилатация [24]. Поэтому можно предположить, что снижение концентрации ЕТ-1 в плазме крови у больных глаукомой может уменьшить гипоксию и ишемию ткани, улучшить ее метаболическую активность и в последствии выступать прогностическим критерием коррекции данных нарушений.

При проведении пробы с реактивной гиперемией и исследования ПЗВД у 64,6% пациентов с ПОУГ, включенных в исследование, исходно наблюдали недостаточную реакцию эндотелия. В 12,4% отмечена парадоксальная реакция эндотелия - вазоконстрикция в ходе проведения пробы. ПЗВД находилась в пределах диапазона 5 до 15,78%. Проведение корреляционного анализа выявило отрицательную корреляционную зависимость исходной ПЗВД от длительности ПОУГ и исходного диаметра плечевой артерии (r=–0,32, p<0,05).

Пример пробы с реактивной гиперемией (нормальный ответ плечевой артерии пациента в ответ на окклюзию) приведен на рис. 2.

У пациентов основной группы выявлено достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии на фоне пробы с реактивной гиперемией, что доказывает способность препарата Танакан положительно влиять на сосудистое ремоделирование, улучшая функцию сосудистого эндотелия. В результате исследования ПЗВД плечевой артерии у больных основной группы достоверно увеличилась, достигнув максимальных значений к концу 1-го месяца лечения, с последующим плавным регрессом к концу 3-го месяца после лечения (рис. 3).

Клинический пример увеличения прироста диаметра плечевой артерии у пациента основной группы представлен на рис. 4.

Препарат Танакан благодаря своей антиоксидантной активности способствует восстановлению функции эндотелия сосудов и препятствует нарастанию оксидативного стресса. Достоверное усиление ПЗВД в основной группе, особенно через 1-3 мес после начала лечения, связано с улучшением вазодилатирующих свойств сосудистого эндотелия на фоне лечения препаратом Танакан.

Патогенетически обоснованное применение препарата Танакан позволит повысить эффективность лечения пациентов с ПОУГ, снизит риск прогрессирования ГОН и вероятность снижения зрительных функций, улучшит прогноз течения глаукомной нейропатии и качество реабилитационных мероприятий.

Препарат Танакан положительно влияет на сосудистое ремоделирование у пациентов с ПОУГ, что свидетельствует о выраженных антиоксидантном и антигипоксическом эффектах. Достоверное усиление ПЗВД в основной группе, особенно через 1-3 мес от начала лечения, связано с улучшением вазодилатирующих свойств сосудистого эндотелия на фоне лечения препаратом Танакан. Он хорошо переносится пациентами, побочных эффектов и аллергических реакций при его применении на протяжении всего срока наблюдения зафиксировано не было.