Численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за последние 10 лет увеличилась более, чем в 2 раза и к концу 2019 г. превысила 463 млн человек [1]. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2030 г. количество больных СД достигнет 578 млн человек, а к 2045 г. — 700 млн. В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечается значительный рост распространенности СД. По данным федерального регистра СД, в РФ на окончание 2018 г. на диспансерном учете состояло свыше 4,5 млн человек (3,1% населения). Однако происходит недооценка реального количества пациентов, поскольку учитывают только выявленные и зарегистрированные случаи заболевания, и по данным масштабного российского эпидемиологического исследования (NATION), реальная численность пациентов с СД в РФ не менее 9 млн человек (около 6% населения). В долгосрочной перспективе из-за поздней диагностики заболевания происходит позднее назначение лечения или отсутствие последнего, что может привести к развитию сосудистых осложнений. Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии СД являются системные осложнения — нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, артерий нижних конечностей. Именно эти осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД [1].
Диабетическая ретинопатия (ДР) — наиболее распространенная причина потери зрительных функций среди больных СД и ведущая причина слепоты и слабовидения среди работающего населения [2]. В настоящее время доступен ряд эффективных методов лечения ДР, включающий панретинальную лазеркоагуляцию (ПРЛК), aVEGF-терапию (aVEGF — anti vascular endothelial growth factor), интравитреальное введение стероидов и витреоретинальную хирургию. Однако существующие методы лечения могут улучшить прогноз по зрению только при своевременном назначении, что предъявляет высокие требования к ранней диагностике ДР, в том числе на доклинической стадии.
ДР является нейроваскулярным дегенеративным заболеванием со сложным и многофакторным патогенезом, который включает в себя ряд патогенетических цепей, ведущих к окислительному стрессу, усилению выработки провоспалительных медиаторов и повышению секреции сосудистых факторов роста. В итоге возникают изменения в микроциркуляторном русле сетчатки, такие как микроаневризмы, зоны неперфузии, повышение проницаемости сосудистой стенки и неоваскуляризация [3]. Сложный и многофакторный патогенез ДР дает возможность выявления широкого спектра потенциальных биомаркеров заболевания [3].
Биомаркер — количественно и объективно измеряемый индикатор биологического, патологического процесса или фармакологического ответа на терапию [4]. Как правило, биомаркеры представляют собой количественно измеряемые параметры, а именно: молекулы, изображения, свойства клеток, тканей, органов и организма в целом, а также их комбинации [5, 6].
У пациентов с СД биомаркеры могут быть использованы для ранней диагностики и прогнозирования ДР, уточнения стадии заболевания, мониторинга развития, прогрессирования и рецидивирования, оценки потребности в терапии или смены терапевтической стратегии и мониторинга безопасности лечения [6, 7].
Полученные при помощи оптической когерентной томографии в режиме ангиографии (ОКТА) биомаркеры (ОКТА-биомаркеры) относятся к отображаемым (визуализируемым) биомаркерам, т. е. биомаркерам, определяемым на изображениях, полученных при помощи визуализирующих методик [6].
ОКТА — это новый, неинвазивный, быстрый и воспроизводимый метод визуализации микроциркуляции в сетчатке с высоким разрешением, позволяющий отдельно изучать поверхностное (SCP — superficial capillary plexus) и глубокое (DCP — deep capillary plexus) сосудистые сплетения сетчатки [8—13].
В 2016 г. J. Park и соавторы в своем исследовании показали наличие промежуточного сосудистого сплетения (MCP — middle capillary plexus) [13], качественно и функционально отличающегося от ранее известных SCP и DCP. Кроме того, ОКТА позволяет проводить количественный анализ сосудистых изменений сетчатки [12, 14, 15].
Флюоресцентная ангиография (ФАГ) была основным методом оценки неперфузии сетчатки, которая может служить маркером ишемии. В настоящее время ФАГ является золотым стандартом для клинической оценки сосудистого русла при ДР [16]. ФАГ хорошо подходит для визуализации крупных сосудов и изменений их проницаемости, но не подходит для измерения ранних нарушений микроциркуляторного русла [17]. Само по себе исследование имеет ряд ограничений: процедура достаточно длительная, требуется внутривенное введение красителя — флуоресцеина натрия, который может вызывать тошноту и аллергические реакции вплоть до анафилактического шока. Таким образом, этот метод исследования не подходит в качестве скринингового инструмента или для многократных повторений [18].
По сравнению с ФАГ ОКТА имеет ряд преимуществ: низкая стоимость исследования, неинвазивность, хорошая повторяемость и безопасность. Практически это может быть единственным доступным средством ангиографии у пациентов с аллергией на флуоресцеин натрия, почечной недостаточностью или затрудненным внутривенным доступом [19].
Ряд исследований показывает, что данные, полученные на ФАГ и ОКТА, повторяют друг друга в части оценки зон ишемии и неоваскуляризации, однако существуют и различия в результатах, полученных при помощи этих методов. Например, на ОКТА визуализируются не все зоны неоваскуляризации, которые видны на ФАГ, потому что ОКТА не показывает просачивание контрастного вещества из новообразованных сосудов [11]. Вместе с тем ОКТА позволяет выявить глубокое перипапиллярное сосудистое сплетение и небольшие по площади участки неоваскуляризации сетчатки, которые не всегда видны на ФАГ [8, 11].
Тем не менее для ОКТА существует ряд ограничений: это небольшое поле зрения; не всегда высокое качество изображения; наличие артефактов, связанных с движением глаза пациента, и проекции крупных сосудов при анализе глубоких сосудистых слоев [12, 20]. Все эти проблемы нивелируются по мере совершенствования алгоритмов обработки изображения и технологии ОКТА, например, системы активного трекинга в значительной степени уменьшают число артефактов, а широкоугольная ОКТА в настоящее время позволяет получать скан до 80°.
ОКТА демонстрирует способность идентифицировать микрососудистые аномалии при ДР, такие как: микроаневризмы, интраретинальные микрососудистые аномалии (ИРМА), неоваскуляризацию и неперфузируемые зоны. Кроме того, ОКТА дает возможность количественной оценки микроциркуляторного русла глаз при СД. Метод позволяет обнаруживать ранние микрососудистые изменения в глазах до клинических проявлений ДР [9, 12, 21]. ОКТА позволяет выявить только 62% микроаневризм по сравнению с ФАГ, так как в микроаневризмах ток крови замедлен, а алгоритмы ОКТА не показывают перфузию при скорости кровотока меньше 0,3 мм в секунду [22]. Вместе с тем ОКТА может уточнить глубину залегания микроаневризм [23]. Большинство исследований показывают, что они залегают в DCP, однако при исследовании в ручном, неавтоматическом режиме, микроаневризмы в равной степени встречаются как в DCP, так и в MCP [13].
В ряде клинических ситуаций ОКТА позволяет проводить дифференциальную диагностику, например, отличать неоваскуляризацию «где-либо еще» (NVE — neovascularization elsewhere) от ИРМА, а неоваскуляризацию диска зрительного нерва (ДЗН) (NVD — neovascularization at the disc) от диабетической папиллопатии [16].
ИРМА представляют собой извитые, расширенные и петлевые новообразованные сосуды, расположенные интраретинально, из которых происходит интравазальный выход флуоресцеина натрия, регистрируемый при ФАГ, и поэтому требуется дифференциальная диагностика с неоваскуляризацией. В исследовании ETDRS дифференциальную диагностику ИРМА и NVE выполняли при помощи стереофотографий глазного дна, которые позволяли оценить уровень залегания новообразованных сосудов [24].
При ФАГ получают только двумерное изображение, не позволяющее отличить в полной мере ИРМА и NVE. При выполнении ОКТА изображение трехмерное, и исследователь может оценить глубину залегания новообразованных сосудов и, соответственно, дифференцировать ИРМА и NVE. В случае прободения новообразованным сосудом внутренней пограничной мембраны сетчатки (ВПМ) принято считать, что это NVE [25].
Диабетическая папиллопатия является редким состоянием, которое возникает при резком снижении уровня гликемии. При данной патологии наблюдается экстравазальный выход контрастного вещества вне зависимости от наличия неоваскуляризации [26]. В этом и заключается сложность дифференциального диагноза, так как просачивание может быть расценено как неоваскуляризация ДЗН, и поэтому ОКТА является ценным диагностическим инструментом и позволяет исключить новообразованные сосуды ДЗН даже при просачивании [11].
ОКТА дает контрастный послойный рисунок сосудистой сети сетчатки, что позволяет использовать данный диагностический метод для количественной оценки патологических сосудистых изменений. Однако изображение, которое строит аппарат ОКТА, имеет шумы и артефакты, и для анализа полученное изображение проходит несколько этапов обработки [27]:
— первым шагом является получение реконструкции глубокого, промежуточного или поверхностного сосудистого сплетения при помощи встроенного инструмента для сегментации ОКТА в режиме en face, в зависимости от того, какой слой необходимо оценить;
— вторым шагом является сегментирование крупных кровеносных сосудов с использованием глобального определения порога: определяется уровнем шума в фовеолярной аваскулярной зоне (ФАЗ). Глобальный порог затем применяется ко всему изображению;
— к изображению применяют ряд фильтров, например, фильтр на основе матрицы Гесса и адаптивный порог для создания бинарной карты сосудов. В бинарных картах есть только два значения, 1 и 0, где 1 представляет белый пиксель (то есть наличие кровеносного сосуда), а 0 — черный пиксель (то есть отсутствие кровеносного сосуда). В ходе этого получается информация о площади сосуда;
— создается скелетонизированная карта сосудов, на которой каждый сосуд, независимо от его размера или диаметра, представлен одной пиксельной линией. Таким образом, может быть получена информация о его длине [27].
После описанного преобразования данных ОКТА, полученные количественные показатели можно рассматривать как биомаркеры ДР.
Это плотность капиллярной перфузии (CPD — capillary perfusion density) и плотность кровеносных сосудов (BVD — blood vessel density) — аналогичные показатели, которые отражают степень заполнения бинаризированными сосудами; в настоящее время эти показатели наиболее изучены [1, 12, 28—32].
CPD рассчитывается путем вычисления площади (%), занятой обнаруженной сосудистой сетью. Затем эта двоичная маска используется для создания 2D-карты локальной плотности и автоматически рассчитанных значений плотности в заданных секторах сетчатки [28].
BVD определяется как доля пикселей (%) с сигналом потока, превышающим пороговое значение от всего скана.
T. Hwang и соавт. (2016) определяли сосудистую плотность всей сетчатки без разделения на слои в автоматическом режиме [29]. Данный показатель, по мнению авторов, количественно отражает ишемию макулярной области сетчатки, и она значительно ниже в пара- и перифовеолярной зонах у пациентов с ДР по сравнению с показателями пациентов группы контроля. Наблюдалось снижение парафовеального BVD на 12,6% (p<0,001) и снижение перифовеального BVD на 10,4% (p<0,001) у пациентов с ДР по сравнению с пациентами группы контроля [29].
Ряд других авторов подтверждают, что CPD и BVD снижаются с увеличением тяжести ДР, а изменения этих показателей больше выражены в глубоком слое (DCP) по сравнению с поверхностным SCP [31]. Другие авторы, наоборот, отмечают, что изменения этих показателей более выражены в поверхностном слое (SCP), чем в глубоком [30, 32].
Индекс кровотока (FI — flow index) определяется как среднее значение декорреляции в определенном сегменте сетчатки [33].
K. Sambhav и соавт. (2017) в проспективном исследовании оценили BVD и FI по данным ОКТА (сканы 6×6 мм) у 102 пациентов с установленным диагнозом непролиферативной ДР (НПДР) и 60 пациентов контрольной группы (без СД). Проводился анализ пара- и перифовеальной областей: парафовеальная область определена как центральный круг диаметром 3 мм, исключая ФАЗ, и периферическая область — кольцо от 3 до 6 мм от центра ФАЗ. Выявлено, что BVD и FI при НПДР статистически значимо ниже, чем у пациентов контрольной группы (p<0,001). При этом снижение показателей перфузии было значительно более выраженным в DCP, чем в SCP (p<0,05) и в перифовеальной области по сравнению с парафовеальной областью (p<0,05) [33].
В.В. Нероев и соавт. (2017) обнаружили, что ОКТА позволяет выявлять микрососудистые изменения в макулярной зоне при СД даже на самых ранних стадиях заболевания, когда на глазном дне еще отсутствуют проявления ДР. Наиболее ранним маркером изменений микроциркуляторного русла сетчатки при СД являются качественные и количественные изменения в ФАЗ и снижение CPD поверхностного сосудистого сплетения сетчатки [30].
M. Alam и соавт. (2018) рассматривали особенности количественной оценки ОКТА при НПДР и оценивали возможность автоматизированной (компьютерной) диагностики. В этом исследовании авторы продемонстрировали алгоритм автоматизированной классификации НПДР с 6 количественными признаками ОКТА, включая извилистость кровеносных сосудов (BVT — blood vessel tortuosity), калибр кровеносных сосудов (BVC — blood vascular caliber), индекс периметра сосудов (VPI — vessel perimeter index), плотность кровеносных сосудов (BVD — blood vessel density), площадь ФАЗ (FAZ-A — foveal avascular zone area) и нерегулярность контура ФАЗ (FAZ-CI — foveal avascular zone contour irregularity). В результате только индекс BVD (плотности кровеносных сосудов) показывает лучшую точность для отличия показателей у пациентов группы контроля (без ДР) от признаков любой стадии ДР и группы контроля (без ДР) от умеренной НПДР: 93,89% и 90,89% соответственно. Комбинация нескольких биомаркеров давала повышение точности: 94,41% и 92,96% соответственно. Наиболее чувствительной областью для раннего выявления ДР была височно-перифовеальная область [34].
ОКТА позволяет оценить кровообращение в слое хориокапилляров (ХК) сосудистой оболочки. Приведенные ниже исследования подтверждают корреляцию между индексами, отражающими ХК кровоток, и тяжестью ДР, таким образом, эти индексы могут служить биомаркерами прогрессирования ДР [28, 35].
W. Choi и соавт. (2017) в своем исследовании показали эффективность ОКТА с ультравысокой скоростью (400 кГц) в визуализации сетчатки у пациентов с ДР [9]. Кроме изменения микрососудов сетчатки, авторы отметили локальные либо диффузные изменения ХК в глазах при пролиферативной ДР (ПДР) и НПДР. Когда кровоток в ХК был выраженно нарушен, становились видны крупные сосуды хориоидеи, хотя ее толщина оставалась в пределах нормы [9].
F. Conti и соавт. (2019) в своем исследовании сравнивали CPD и ХК (CVD — choroidal vascular density) по данным ОКТА у пациентов с СД (без ДР, НПДР и ПДР) и пациентов группы контроля (без СД). CPD оценивали в разных зонах: фовеальной, парафовеальной и всего скана. Кроме этого, оценивали толщину хориоидеи и слоев сетчатки, при этом статистически значимого различия между группами не выявлено. У пациентов с НПДР и ПДР отмечалось значительное уменьшение CVD парафовеальной зоны и всего скана по сравнению с пациентами группы контроля, в то время как у пациентов с СД, но без ДР, значительных изменений не было. При этом уменьшение CPD было статистически значимо снижено только у пациентов с ПДР, и только у этой группы площадь ФАЗ увеличена по сравнению с группой контроля (на 50,9%). Острота зрения статистически значимо коррелировала с CPD сетчатки [28].
I. Gendelman и соавт. (2020) выявили связь между тяжестью ДР и дефицитом (%) ХК макулярной области (FD% — flow deficit percentage), наибольшее ухудшение кровообращения отмечено в центральных зонах макулярной области. Данный показатель определяется как соотношение неперфузируемых областей хориоидеи ко всей площади ОКТА скана [35].
ОКТА также используется для исследования микроциркуляторного русла сетчатки с точки зрения сложности ветвления, расстояния между сосудами и их извилистостью.
Фрактальный анализ сетчатки — математический метод, позволяющий оценить степень сложности геометрии сосудистых сетей. Получены многочисленные свидетельства того, что разветвленная сосудистая сеть нормальной сетчатки статистически самоподобна и проявляет свойства фрактала, а фрактальный анализ можно применять для автоматизированной диагностики сосудистых заболеваний сетчатки [36].
Ряд авторов показали уменьшение фрактальной размерности капиллярного русла сетчатки в зависимости от стадии ДР [32, 37].
D. Ting и соавт. (2017) провели исследование 100 пациентов с различной стадией ДР. Пациентам выполняли ОКТА макулярной области 3×3 мм. Выявлена статистически значимая связь между стадией ДР и индексами, отражающими ишемию, такими как CPD (статистически значимо снижалась в SVP (p=0,017) и в DVP (p=0,02) при увеличении стадии ДР), и фрактальная размерность капилляров сетчатки (увеличивалась в SVP (p=0,05) и в DVP (p=0,06). Авторы считают, что увеличение фрактальной размерности отражает изменение капиллярного русла в ответ на гипоксический стимул для увеличения кровотока у пациентов с более тяжелыми стадиями ДР. Таким образом, фрактальная размерность может быть диагностическим и прогностическим биомаркером ДР [32].
Предполагается, что фрактальный анализ является клинически полезным инструментом, который может помочь в наблюдении и лечении пациентов с более тяжелыми стадиями ДР, подвергающимися большему риску прогрессирования до пролиферативного заболевания [36].
Описанные выше количественные показатели кровотока отражают в первую очередь степень ишемии сетчатки и могут быть использованы как биомаркеры ДР. Вместе с тем имеются противоречия в оценке статистической значимости этих показателей, связанные с дизайном исследований. Поэтому логично предположить, что комплексная оценка будет иметь более высокую чувствительность и специфичность, чем отдельные биомаркеры [34, 38].
Исследование M. Ashraf и соавт. (2018) демонстрирует, что объединение нескольких параметров ОКТА улучшает общую диагностическую эффективность. Оценено 13 потенциальных биомаркеров ОКТА. Статистический анализ определил комбинацию трех значимых переменных: площадь ФАЗ в SCP, CPD в DCP и индекс ациркулярности ФАЗ в SCP. Относительно низкая чувствительность/специфичность отдельных параметров по сравнению с общей комбинированной моделью подчеркивает важность использования комбинации индексов. Многие параметры, такие как размеры фракталов и плотность сосудистых сплетений, не достигли статистической значимости в окончательной модели [38].
ФАЗ — это область fovea centralis, лишенная сосудов сетчатки. Геометрический центр ФАЗ считается центром макулы и, следовательно, точкой фиксации. Таким образом, данная зона в первую очередь интересует офтальмологов, поскольку отвечает за остроту зрения. Кроме того, отмечается корреляция между площадью ФАЗ и центральной чувствительностью сетчатки [39].
ФАЗ является важным ангиографическим ориентиром, и в настоящее время большое внимание уделено ее изучению [9, 12, 21, 28, 30, 40]. Известно, что ФАЗ расширяется с прогрессированием ДР, а расширение ФАЗ может возникать и до клинических проявлений ДР [21, 30, 40].
J. Park и соавт. (2016), исследуя промежуточное сосудистое сплетение по данным ОКТА, показал, что ФАЗ лучше всего определяется в MCP, так как там она имеет более четкие границы и имеет наименьшую площадь [13].
Установлено, что у пациентов с ПДР сосудистая плотность сетчатки снижена, и сами сосуды становятся более извитыми по сравнению с глазами пациентов без ДР. ФАЗ становится асимметричной в результате потери капилляров по ее границе. Наибольший диаметр ФАЗ в среднем при ПДР больше, чем при НПДР и без ДР, и составляет 1150±165, 813±208 и 575±146 нм соответственно [9].
Кроме площади, для оценки ФАЗ предложено использование дополнительных параметров, полученных с использованием ОКТА: ремоделирование ФАЗ; округлость ФАЗ и отношение осей; горизонтальный и вертикальный радиус ФАЗ; горизонтальный диаметр ФАЗ; угол максимального диаметра ФАЗ [12].
AI (acircularity index) — индекс округлости (ациркулярности) вычисляется как отношение периметров ФАЗ и круга с такой же площадью. Это означает, что при идеальной ФАЗ этот параметр будет равен 1, чем менее регулярная будет окружность, тем выше будет этот коэффициент [41].
AR (axis ratio) ФАЗ определен как отношение большой оси к малой оси эллипса, вписанного в ФАЗ, то есть идеально круглая ФАЗ имела бы отношение осей 1.
Оба показателя коррелируют с началом проявлений ДР, показатель ациркулярности, по мнению авторов, является более чувствительным показателем для точной оценки тяжести заболевания на всех стадиях [41].
Анализ размеров и симметрии ФАЗ с ДР по сравнению с контролем (без СД) с использованием ОКТА показал, что размеры ФАЗ значительно увеличены у пациентов с ДР (НПДР и ПДР) по сравнению с контрольной группой, но не наблюдалось значительного различия между глазами пациентов с СД без ДР и глазами пациентов группы контроля. Показано, что ОКТА можно использовать для дифференциальной диагностики ДР от здоровых глаз на основе горизонтального диаметра ФАЗ и угла максимального диаметра. Средний горизонтальный диаметр ФАЗ оказался значительно больше в глазах с ДР по сравнению с контрольной группой 753±272 и 573±177 мкм в поверхностном сосудистом сплетении, в глубоком сосудистом сплетении 1009±342 и 659±194 мкм соответственно [33].
S. Johannesen и соавт. (2019) провели системный обзор 8 исследований, посвященных изменениям ФАЗ у пациентов с ДР. В 7 из 8 исследований показано, что ФАЗ у пациентов с НПДР больше, чем у пациентов контрольной группы (без СД). В 6 исследованиях ОКТА при ДР выявлено, что у пациентов с ПДР ФАЗ больше, чем у пациентов контрольной группы. Это увеличение ФАЗ с прогрессированием ДР может указывать на усиление ишемии [42]. Таким образом, площадь ФАЗ и индексы, отражающие форму ФАЗ, могут быть перспективными биомаркерами и позволят выявить заболевание на ранних стадиях, определить стадию ДР и оценить прогноз прогрессирования ДР.
ДМО является наиболее частой причиной снижения центрального зрения у пациентов с СД. Поэтому определение биомаркеров прогрессирования ДМО и ответа на лечение является востребованной методикой.
A. Kim и соавт. (2016) оценили ряд показателей перфузии в глазах с НПДР, выполнили дополнительный анализ глаз с ДМО. Подгруппа НПДР с ДМО имела значительно меньшую CPD, плотность скелетонизированных сосудов и фрактальную размерность как в SCP, так и в DCP по сравнению с таковыми без ДМО. Исследование не дает ответ на вопрос, являются ли изменения в микрососудах фактором риска ДМО или же ДМО приводит к изменению картины ОКТА. Авторы предполагают, что интраретинальная жидкость может физически смещать сосудистую сеть или ослаблять сигнал декорреляции, и наоборот, ишемия в результате ДР может приводить к развитию ДМО [43].
T. de Carlo и соавт. (2016) при помощи ОКТА оценивали ДМО и установили, что кистозные полости при ДМО можно отличить от капиллярной неперфузии с помощью ОКТА. ОКТА может помочь в принятии решения о лечении в будущем, кистозные полости при ДМО, по-видимому, полностью лишены кровотока на ОКТА и имеют продолговатую форму с четкими границами, которые не следуют за распределением окружающих капилляров, тогда как области капиллярной неперфузии имеют более серый оттенок и размытые границы [44].
Z. Sun и соавт. (2019) провели проспективное исследование 205 глаз (129 пациентов) с различными стадиями ДР. Проводилась оценка прогностических биомаркеров, полученных при помощи ОКТА (3×3 мм), — прогрессирования ДР и развития ДМО, таких как площадь ФАЗ, BVD в поверхностном (SCP) и глубоком сплетениях сетчатки (DCP) в течение 2 лет. Установлено, что глаза с большей площадью ФАЗ, более низким BVD и более низким значением фрактальной размерности в DCP связаны с более высоким риском прогрессирования ДР, тогда как глаза с более низким BVD на SCP сильнее склонны к развитию ДМО. Такие ассоциации не зависят от установленных факторов риска, включая возраст, длительность диабета, уровень гликированного гемоглобина и тяжесть ДР на исходном уровне [45].
Большинство коммерческих аппаратов для выполнения ОКТА имеют достаточно узкое поле исследования (чаще 3×3 мм или 6×6 мм), поэтому существуют различные методы увеличения площади скана, один из них — это монтаж, т. е. «склеивание» нескольких сканов в один. Однако методы, основанные на монтаже, обязательно требуют дополнительного времени для получения нескольких сканирований (с перекрывающимися областями), дополнительного времени для выполнения операции монтажа и имеют артефакты из-за смещений во время монтажа [46].
Другой метод — использование дополнительных оптических линз, помещенных перед глазом пациента в пробную оправу [47], например, использование добавочной линзы в 20 дптр (которая устанавливается в пробную оправу между глазом пациента и прибором ОКТА), позволяет получить коэффициент увеличения 1,34 при выполнении исследования. Недостатком этого метода является возникновение артефактов, связанных с плохой фиксацией и нестабильностью добавочной линзы и приводящих к невозможности проведения исследования у 31% пациентов [46].
K. Schaal и соавт. (2019) смогли достигнуть поля обзора на ОКТА 80° посредством монтажа 5 сканов 12×12 мм. Данные широкопольной ОКТА сравнили с широкопольным фотографированием глазного дна, оцененным по шкале ETDRS. В результате сравнения двух методов выяснили, что на 50% чаще перечисленные сосудистые аномалии можно выявить при помощи широкопольной ОКТА по сравнению с цветным фотографированием глазного дна [48].
Известно, что большая часть зон ишемии при ранних стадиях ДР локализуется за пределами макулы и распространяется к центру по мере прогрессирования заболевания [49]. Поэтому оценка периферических изменений сетчатки является ключевой для определения стадии и прогнозирования прогрессирования ДР; соответственно, биомаркеры, полученные при помощи широкопольной ОКТА, могут иметь высокую информативность. Кроме того, данные биомаркеры могут быть использованы для своевременного назначения ПРЛК или aVEGF терапии с целью контроля пролиферативного процесса ДР. При помощи широкопольной ОКТА могут исследоваться микроаневризмы, ИРМА, неоваскуляризация и зоны ишемии, а параметры, которые их описывают, могут быть ценными диагностическими, прогностическими биомаркерами ответа на лечение.
A. Ishibazawa и соавт. (2016) подробно описали морфологию неоваскуляризации, основанную на данных ОКТА. Исследование проведено на 40 глазах (33 пациента) с ПДР. Выделены две модели неоваскуляризации [50]:
— EVP«+» — (exuberant vascular proliferation) — «пышно растущая» пролиферация сосудов, этот тип определялся как нерегулярная пролиферация мелких сосудов;
— EVP«–» — этот тип определялся как сосудистые петли новообразованных нитчатых сосудов, но без EVP.
Паттерн EVP«+» присутствовал в 95% глаз пациентов, не получавших лечения, по сравнению с 65% глаз пациентов, ранее пролеченных (p=0,043). Кроме того, 36 глаз обследованы при помощи ФАГ. Выявлено, что при EVP«+» отмечался более ранний и выраженный ликедж по сравнению с EVP«–». EVP«+» также может играть роль биомаркера активной неоваскуляризации. Эти результаты предполагают, что неоваскуляризация при ПДР может быть классифицирована морфологически с использованием ОКТА [50].
J. Russell и соавт. (2019) оценили возможности широкопольной ОКТА (12×12 мм) для оценки контроля лечения ПДР. В исследовании показано, что если область неоваскуляризации находится в поле зрения ОКТА, то можно судить о прогрессировании или регрессе неоваскуляризации. Авторы заметили, что плотность новообразованных сосудов мелкого калибра уменьшается через 1 нед после ПРЛК, однако затем может увеличиваться через 1 мес, что служит ранним биомаркером прогрессирования заболевания. Наличие таких микрососудистых изменений, как рост мелких новообразованных сосудов, ремоделирование больших новообразованных сосудов или расширение площади неоваскуляризации по данным ОКТА в течение 3 мес, может указывать на прогрессирование неоваскуляризации и требует повторного лечения [19].
Q. You и соавт. (2019) исследовали возможности широкопольной ОКТА (5 сканов 6×10 мм склеивали при помощи монтажа в один скан 25×10 мм). Авторы показали, что ОКТА позволяет выявлять неоваскуляризацию при ПДР там, где она не видна клинически, особенно у пациентов, проходящих лечение препаратами, ингибирующими неоангиогенез, по поводу ДМО в режиме PRN (pro re nata, или «по требованию»). Это связано, по мнению авторов, с тем, что в данном режиме нерегулярно ингибируется VEGF и, соответственно, может быть риск развития неоваскуляризации, к которому у клиницистов низкая настороженность, так как в центре внимания у них находится ДМО. Такая ситуация чаще возникает при длительной аVEGF-терапии ДМО, когда на 2—3-й год лечения число инъекций и наблюдений может уменьшаться [51].
T. Hirano и соавт. (2020) сравнили два метода визуализации неоваскуляризации — ФАГ и ОКТА у пациентов с ДР. Проведено сравнение данных широкоугольной ОКТА (15×15 мм, монтаж нескольких изображений) и ФАГ 112°. ОКТА имеет высокую чувствительность в выявлении неоваскуляризации, составляющую 73% в автоматическом режиме, причем частота выявляемости повышается до 84% при переходе в ручной режим [11].
Однако в ряде случаев при ОКТА выявляются ложно-положительные и ложно-отрицательные результаты наличия новообразованных сосудов, чаще всего это связано с ошибкой сегментации. Данная проблема возникает преимущественно во время оценки NVD: форма ДЗН затрудняет прорисовывание линии сегментации вдоль поверхности ВПМ [11].
H. Khalid и соавт. (2020) показали возможности широкопольной ОКТА (монтаж 5 сканов 12×12 мм, 80° обзора) с целью раннего выявления и объективной оценки ПДР. ОКТА использовали для выявления ишемии и неоваскуляризации. Авторы разделили NVD на 4 типа [25]:
— Тип 1 — характеризуется наличием «мостика» NVD над физиологическим ДЗН (авторы расценили этот тип как раннюю стадию NVD).
— Тип 2 — NVD выглядит как небольшой бутон.
— Тип 3 — NVD лежит плоско над ДЗН.
— Тип 4 — NVD приподнимается в витреальную полость.
NVD и NVE определяли по данным ОКТА у 88,6% обследуемых пациентов с ПДР, что выше, чем выявленная клинически неоваскуляризация — 72,2% (по данным офтальмоскопии). В 12,5% случаях ультраширокопольная ФАГ не показала неоваскуляризацию там, где по данным ОКТА она была [25].
R. Schwartz и соавт. (2020) показали, что ОКТА можно успешно использовать для раннего выявления NVE и NVD, а также для стандартизации регресса, резистентности и реактивации неоваскуляризации после aVEGF-терапии. При помощи B-сканов ОКТА, регресс и реактивация обнаруживались в 100% случаев в отличие от клинических исследований и цветного фотографирования, которые показали регресс в 81,8% случаев и реактивацию только в 50% случаев [20].
Высокая чувствительность ОКТА в режиме В-сканирования может быть полезна при следующих ситуациях [20]:
— наличие фиброза, усложняющего дифференцировку между активной и неактивной неоваскуляризацией;
— наличие кровоизлияния, которое маскирует детали неоваскуляризации;
— определение различия между ИРМА и неоваскуляризацией может быть затруднено без помощи ОКТА, необходимой для того, чтобы показать точное местоположение сосуда в слоях сетчатки;
— некоторые сосуды могут быть слишком мелкими, чтобы их можно было обнаружить без использования изображений ОКТА высокого разрешения.
Известно, что неоваскуляризация имеет важное прогностическое значение при ПДР и может быть биомаркером прогрессирования и ответа на лечение. При этом наиболее точное представление о неоваскуляризации дает ОКТА, так как позволяет отличить NVE от ИРМА и точно измерить площадь неоваскуляризации в динамике.
ОКТА дает возможность точнее определить зоны ишемии по сравнению с ФАГ. На ФАГ, которая напрямую не показывает непосредственно капилляры сетчатки, диагностика областей неперфузии проводится на основе косвенных признаков, таких как потеря крупных ветвей артериол и венул сетчатки, и некоторые авторы добавляют, что потемнение хориоидальной флюоресценции в этом аспекте является весьма изменчивым и субъективным признаком. И наоборот, ОКТА обнаруживает сами капилляры и не чувствительна к уровню хориоидальной флюоресценции или к любой утечке флуоресцеина натрия. Отсутствие капиллярной перфузии может быть более легко очерчено и измерено [52].
По данным ОКТА можно точно измерить площадь неперфузируемой зоны, в отличие от ФАГ, где граница из-за просачивания контрастного вещества становится размытой, при этом установлено, что площадь неперфузии в SCP больше, чем в DCP [23].
A. Alibhai и соавт. (2020) провели проспективное исследование сетчатки 113 пациентов с ДР при помощи широкопольной ОКТА (12×12 мм, поле 40°) [17]. Для целей данного исследования неперфузируемая область определена авторами как любая смежная область без микроциркуляторного русла, состоящая из 250 пикселей (0,15 мм2). Авторы выявили, что средняя область неперфузии статистически значимо коррелировала со стадией заболевания и составила 0,1%, 2,1% и 8,5% для глаз без ДР, с НПДР и ПДР соответственно [17].
Следовательно, данные, оценивающие количественно ишемию и полученные при помощи ОКТА, могут быть важными биомаркерами ДР.
Заключение
Оптическая когерентная томография в режиме ангиографии имеет ряд ограничений, такие как небольшое поле исследования, наличие артефактов, связанных с движением глаз и проекцией крупных сосудов, затрудняющих анализ глубоких сосудистых слоев. Однако все эти проблемы нивелируются по мере совершенствования алгоритмов обработки изображения и технологий данного метода. Использование активного трекинга в значительной степени уменьшает количество артефактов, а широкоугольная оптическая когерентная томография в режиме ангиографии в настоящее время позволяет получать скан до 80°.
Многие биомаркеры, полученные при помощи оптической когерентной томографии в режиме ангиографии, не имеют статистически доказанной прогностической или предиктивной роли, и в ряде случаев данные различных авторов противоречивы. Поэтому предлагается комбинация нескольких биомаркеров и использование панели биомаркеров, что может дать более точные результаты.
Биомаркеры диабетической ретинопатии, полученные при оптической когерентной томографии в режиме ангиографии, становятся важным инструментом для скрининга, диагностики, мониторинга данной патологии, а также для профилактики и прогнозирования клинического ответа на проводимое лечение.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.