Причины и патогенез возникновения неэкссудативной формы возрастной макулярной дегенерации

В настоящее время возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной снижения зрения у пожилых людей во всем мире [1, 2]. В 2020 г. в мире насчитывалось около 200 млн человек с проявлениями ВМД [3]. Учитывая, что возраст является основным фактором риска развития ВМД, распространенность и тяжесть этого заболевания, вероятно, будут расти по мере увеличения продолжительности жизни человека [4, 5]. Данное заболевание больше распространено среди лиц европеоидной расы, чем у лиц азиатского происхождения, и значительно реже наблюдается у лиц африканского происхождения [6].

Безусловно, ВМД является многофакторной патологией, при которой генетические и экологические факторы риска играют решающую роль [1—4]. К таким факторам можно отнести пожилой возраст, курение, неконтролируемый прием гормональных препаратов, избыточное ультрафиолетовое излучение, наличие артериальной гипертензии, высокий уровень липидов, абдоминальное ожирение [2, 7—11].

В патогенезе ВМД важную роль играет ассоциация генетического полиморфизма генов CFH, CFB, CC2, CC3, ARMS2, HTRA1 [6]. Установлено, что у носителей редких вариантов гена CFH встречается бóльшая площадь поражения сетчатки друзами, причем часто они располагаются назальнее диска зрительного нерва. Кроме того, редкие варианты генов CFH, CFI, C9 и C3 чаще наблюдаются у пациентов с географической атрофией, чем у пациентов с неоваскулярной формой ВМД.

Несомненно, патофизиология ВМД сложна, и помимо генетической предрасположенности развитию заболевания способствуют как минимум четыре процесса, а именно липофусциногенез (а также его взаимосвязь с окислительным стрессом), друзогенез, местное воспаление и неоваскуляризация (в случае возникновения влажной формы).

Принято считать, что нарушение функции клеток ретинального пигментного эпителия (РПЭ) является решающим событием в молекулярных механизмах, ведущих к клинически значимой форме ВМД [12—14]. Такая точка зрения базируется на том, что РПЭ выполняет разнообразные метаболические функции, которые играют важную роль для жизнедеятельности фоторецепторов сетчатки, включая поддержание гематоретинального барьера, участие в зрительном цикле (захват, обработка, транспорт и высвобождение производных витамина А), а также в фагоцитарном поглощении внешних сегментов фоторецепторов [15—17]. Дисфункция РПЭ приводит к прогрессирующему накоплению липофусцина (или «возрастного пигмента»). Доказано, что цитотоксический компонент липофусцина бисретиноидный флюорофор является мощным фотоиндуцируемым генератором реактивных разновидностей кислорода, способных повредить белки, липиды и ДНК [17]. Хотя продукты перекисного окисления липидов считают основным субстратом для генеза липофусцина и его цитотоксических компонентов, многие другие идентифицированные «липофусциновые» белки также могут играть важную роль в его общей токсичности [17].

Еще одним звеном патогенеза ВМД является друзоформирование. Друзы представляют собой аморфные отложения, накапливающиеся внеклеточно в области между РПЭ и внутренней коллагеновой зоной мембраны Бруха [2, 3, 6]. Друзы считаются своеобразной визитной карточкой ВМД. Друзогенез является сложным и многофакторным процессом, который происходит медленно, в течение многих лет. Суть его заключается в том, что формирование друзы оказывает крайне негативное воздействие на клетки РПЭ и фоторецепторов как в виде физического смещения этих слоев, так и в виде косвенного влияния, за счет активации иммунной системы и местного воспаления [2]. Иммуногистохимический анализ друзы выявил множество иммуноассоциированных элементов и факторов воспаления, таких как С-реактивный белок, иммуноглобулины, острофазные молекулы системы комплемента (СК), жидкофазные белковые регуляторы комплемента (H-CFH, витронектин и кластерин), а также ингибиторы комплемента (CD35, CD46) [18]. Четырехкомпонентная система активации СК приводит к формированию финальной структуры — цитолитического мембраноатакующего комплекса (МАК). Установлено, что данный комплекс является губительным не только для чужеродных патогенов, но и для местных клеток-хозяев и тканей (таких как РПЭ, фоторецепторы и другие структуры глаза) [18].

Таким образом, местное хроническое воспаление и активация системы комплемента с неконтролируемым генерированием МАК могут активно способствовать друзоформированию, дегенерации РПЭ и фоторецепторов с нарушением целостности мембраны Бруха.

Клинические проявления неэкссудативной формы возрастной макулярной дегенерации

Выделяют две основные формы ВМД: сухую, или неэкссудативную, форму, которая является наиболее распространенной формой заболевания, а также влажную форму [1—3, 17]. Влажная, или экссудативная, форма встречается реже, но она ответственна за 90% случаев быстрой потери центрального зрения из-за ВМД.

По классификации AREDS (Age-Related Eye Disease Study) [19, 20], разработанной в ходе исследования возрастной глазной патологии, выделяют следующие стадии развития неэкссудативной формы ВМД:

— отсутствие ВМД (категория 1 AREDS) — характеризуется отсутствием или небольшим количеством мелких друз;

— ранняя стадия ВМД (категория 2 AREDS) — характеризуется наличием множественных мелких друз, небольшим числом друз среднего размера;

— промежуточная стадия ВМД (категория 3 AREDS) — характеризуется наличием множества друз среднего размера или атрофией РПЭ, не затрагивающей центральной ямки;

— поздняя стадия ВМД (категория 4 AREDS) — характеризуется атрофией пигментного эпителия сетчатки и хориокапиллярного слоя в области центральной ямки сетчатки.

Друзы могут быть единичными и множественными, могут различаться по размеру, форме, степени выстояния и сопутствующим изменениям РПЭ. Границы друз могут быть четкими и нечеткими в зависимости от степени разрушения РПЭ.

В современном понимании друзы подразделяют на твердые истинные друзы, мягкие истинные друзы, кутикулярные псевдодрузы, ретикулярные псевдодрузы, пахидрузы (новый тип друз, которые развиваются у пациентов с более толстой сосудистой оболочкой) [21].

Мягкие друзы представляют собой желтоватые проминирующие образования под РПЭ, которые видны при офтальмоскопии или на цветном снимке глазного дна. На снимках оптической когерентной томографии (ОКТ) их оценивают как гомогенные депозиты под РПЭ, формирующие выступы. С помощью гистологических исследований и ОКТ установлено, что ретикулярные псевдодрузы локализуются между РПЭ и наружными слоями сетчатки [17, 22]. Кутикулярные друзы на снимках ОКТ проявляются в виде гиперрефлективных образований, находящихся между РПЭ и мембраной Бруха [23].

Пахидрузы представляют собой выступы мембраны Бруха над очень широкими сосудами хориоидеи, причем при офтальмоскопии они практически не видны [24]. На ОКТ определяют расширенные крупные сосуды хориоидеи в сочетании с истончением или отсутствием хориокапилляров. В некоторых случаях пахидрузы могут служить маркером хориоидальной неоваскуляризации [21, 23].

Атрофическая форма ВМД, которая соответствует категории 4 по AREDS, обусловлена медленно прогрессирующей атрофией фоторецепторов, РПЭ и хориокапиллярного слоя. При проведении фундус-аутофлюоресценции она проявляется как ослабление или отсутствие гиперрефлективного сигнала от РПЭ с появлением зоны трансмиссии, соответствующей гипоаутофлюоресценции. Клинически атрофия РПЭ характеризуется четко отграниченными гипопигментированными участками в макулярной зоне [25, 26]. При этой стадии заболевания обычно поражаются оба глаза, чаще симметрично.

Неинвазивные методы фармакотерапии неэкссудативной формы возрастной макулярной дегенерации и их результаты

Несомненно, что на всех этапах развития неэкссудативной формы ВМД крайне важно устранение контролируемых факторов риска: прежде всего это отказ от курения, сохранение двигательной активности, использование UV-фильтров в очковых линзах, коррекция общесоматической патологии.

Множественные проспективные популяционные исследования показали, что у курильщиков риск прогрессирования ВМД выше, чем у некурящих, даже после установления диагноза ВМД [27]. К примеру, S. Lee и соавторы указывают, что прирост остроты зрения при лечении экссудативной формы ВМД анти-VEGF-препаратами у курильщиков ниже, чем у некурящих пациентов [28]. Таким образом, раннее установление диагноза ВМД может помочь мотивировать пациента изменить образ жизни и скорректировать неблагоприятные привычки, способствующие прогрессированию болезни.

К сожалению, в настоящее время не существует лекарственных препаратов, которые могут предотвратить прогрессирование ранней и промежуточной стадий ВМД. По результатам II и III фаз клинических испытаний не доказали свою клиническую эффективность следующие препараты: lampalizumab, emixustat, NT501, eculizumab (Soliris) [29].

В современной литературе широко обсуждается использование нутрицевтиков при лечении ВМД. Самые надежные клинические данные в этой области получены из исследований AREDS [19, 20]. Основной вывод исследования AREDS-1, опубликованный в 2001 г., заключается в том, что у пациентов с промежуточной стадией ВМД высокие дозы витаминов C, E, бета-каротина и цинка оказывали положительный эффект [19]. Однако по результатам других испытаний установлен более высокий уровень риска развития рака легких у активных и бывших курильщиков, получавших высокие дозы бета-каротина и других витаминов. Это обстоятельство привело к изменению формулы нутрицевтиков, используемых в исследовании AREDS-2, в котором бета-каротин заменили лютеином, зеаксантином и омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами [20]. Эффективность данных элементов доказана у пациентов в промежуточной и поздней стадии ВМД, хотя достигнутый эффект оказался меньше, чем эффект отказа от курения.

Эффективного лечения поздней атрофической формы ВМД также не существует. Все клинические испытания, проведенные ранее, показали отрицательные результаты, в том числе недавние исследования, сосредоточенные на модуляторах стволовых клеток [29].

Резюмируя, следует отметить необходимость профилактики развития ВМД, заключающейся в соблюдении средиземноморской диеты (это пониженное потребление красного мяса и рафинированного сахара, употребление цельнозерновых продуктов, рыбы, фруктов, овощей, бобовых, орехов, а также умеренное употребление белого мяса и молочных продуктов).

Для восполнения необходимого состава нутрицевтиков можно принимать дополнительно лютеин, зексантин, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, ресвератрол (природный фитоалексин, полученный из косточек черного винограда). В опытах на крысах доказано, что ресвератрол существенно тормозит неоангиогенез, что крайне важно при возможном прогрессировании неоваскулярной формы ВМД.

Физиотерапевтические методы лечения неэкссудативной формы возрастной макулярной дегенерации и их результаты

В настоящее время вопрос применения физиотерапевтических методов лечения неэкссудативной формы ВМД по-прежнему нельзя считать решенным. Обсуждается применение таких методов, как наносекундная лазерная терапия друз при развитой стадии ВМД, панретинальное субпороговое микроимпульсное лазерное воздействие (СМИЛВ) при атрофической форме ВМД, микротоковая стимуляция.

В недавних исследованиях опробован метод наносекундной лазерной терапии крупных друз при промежуточной стадии ВМД, когда атрофии или экссудации еще не выявляли. В своем исследовании R. Guymer и соавторы выясняли, может ли такая терапия замедлить прогрессирование ВМД. К сожалению, главная конечная точка не достигнута, замедлить прогрессирование развития друз не удалось. Причем у пациентов с ретикулярными псевдодрузами заболевание фактически прогрессировало быстрее [30]. Таким образом, применение данного метода является неперспективным.

Опубликованы данные экспертов из Retina Vitreous Medical Group в Вентуре (США) о панретинальном СМИЛВ с использованием диодного лазера при атрофической форме ВМД [31]. По мнению исследователей, данный метод может замедлить прогрессирование областей географической атрофии. В ходе работы авторы установили, что скорость линейного радиального роста участков географической атрофии снизилась на 47% в год благодаря лечению СМИЛВ с использованием диодного лазера. При этом исследователи не зарегистрировали критических побочных реакций, вызванных данной терапией.

Стимуляция электрическим током с чрескожной стимуляцией нервов (transcutaneous electrical nerve stimulation — TENS) обычно используется в качестве облегчения скелетно-мышечной боли. В последнее время появился интерес к использованию микротоковой стимуляции — MCS (microcurrent stimulation) в попытке улучшить зрение при неэкссудативной форме ВМД. При MCS используют стимуляцию нервных волокон через кожные электроды гораздо более слабым током, чем при TENS. Показано, что электрическая стимуляция может оказывать нейрозащитное действие на ганглиозные клетки сетчатки за счет увеличения экспрессии нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), цилиарного трофического фактора (CNTF) и Bcl-2 (семейства белков, вовлеченных в регуляцию апоптоза) клетками Мюллера [32].

Проанализировав последние клинические исследования, рабочая группа Американской академии офтальмологии пришла к выводу, что убедительные доказательства наличия эффективности микротоковой стимуляции не представлены. Получены смешанные результаты, но размеры выборки не позволяют рекомендовать этот метод к использованию.

Необходимо отметить применение физиотерапевтических методов при реабилитации пациентов с сухой формой ВМД для улучшения обменных процессов, стимуляции зрительных функций органа зрения и профилактики развития осложнений. В качестве реабилитации обсуждается использование лекарственного электрофореза (ЭФ), озонотерапии, биорезонансной офтальмоцветостимуляции.

По мнению авторов, особенность лекарственного ЭФ заключается в сочетанном воздействии постоянного электрического тока и лекарственного препарата. ЭФ проводится с лекарственными средствами с вазоактивной, метаболической, антиоксидантной направленностью [33].

При проведении озонотерапии у пациента берут около 200 мл крови, обрабатывают ее озоном и выполняют аутогемотерапию. Анализируя имеющие в открытом доступе исследования по применению озона, можно сделать вывод, что у большого количества пациентов, получавших озонотерапию, увеличивалось читаемое количество букв при контроле остроты зрения. Однако убедительных доказательств преимущества данного метода авторы не представили [33].

Биорезонансная офтальмоцветостимуляция, по мнению некоторых исследователей, способствует восстановлению регулирующего влияния подкорково-кортикальных структур, нормализации обмена медиаторов эндорфинной и иммунной систем [33]. При этом виде воздействия определяется улучшение процессов нейродинамики и гемодинамики зрительного анализатора.

Заключение

Таким образом, неэкссудативная форма возрастной макулярной дегенерации является длительно прогрессирующим заболеванием, «золотой стандарт» лечения которого еще не определен. Проводится много исследований с целью найти эффективные препараты для предотвращения появления друз, предотвращения роста площади атрофии ретинального пигментного эпителия, которые в конечном итоге помогут избежать более разрушительной формы возрастной макулярной дегенерации. Возможно, в будущем многие лекарства окажутся эффективными, и некоторые из них будут доступны в клинической практике. Дальнейшие исследования должны быть нацелены на понимание всех патогенетических механизмов, связанных с развитием возрастной макулярной дегенерации и разработку новых подходов в терапии этой болезни, в том числе и физиотерапевтических.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.