Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — редкое генетически детерминированное заболевание с широким спектром клинических проявлений. В основе аГУС лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента (АПК), приводящая к диссеминированному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (МЦР) различных органов и тканей с последующим их ишемическим повреждением [1, 2]. В физиологических условиях АПК непрерывно активен на низком уровне с усилением активности при инфекции, стрессе или повреждении эндотелиальных клеток, но реакция АПК строго контролируется белками — регуляторами системы комплемента. При аГУС в результате мутаций генов белков-регуляторов развивается неконтролируемая хроническая активность АПК, приводящая к распространенному повреждению эндотелиальных клеток и развитию тромботической микроангиопатии (ТМА) с последующими разрушительными клиническими последствиями в виде повреждения и функциональной недостаточности конечных органов-мишеней. Клиническая картина заболевания представлена ТМА в виде микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА), тромбоцитопении и острого повреждения почек. Почки страдают чаще вследствие особого строения эндотелия клубочковых капилляров и повышенной их чувствительности к повреждающему воздействию в условиях дисрегуляции системы комплемента [3], однако экстраренальные проявления аГУС могут быть обнаружены почти у половины пациентов с этим заболеванием [4]. Поражение органа зрения — редкое проявление аГУС, но оно может приводить к частичной или полной утрате зрительных функций. Как проявление системной ТМА глазная форма аГУС может быть представлена в виде симптомов окклюзии отдельных сосудов глазного яблока, а также билатеральных распространенных тромбозов артерий и вен сетчатки и ишемической пуртчерподобной ретинопатии (ППР) с отеком диска зрительного нерва (ДЗН), интраретинальными кровоизлияниями, мягкими «ватообразными» экссудатами и макулярным отеком [5—8]. Патогенетическая терапия аГУС заключается в системном введении препарата экулизумаб — рекомбинантного человеческого моноклонального антитела класса IgG, которое блокирует С5-компонент комплемента, предотвращая дальнейшую активацию его терминального пути. В результате терапии экулизумабом достигается быстрое и полное купирование гематологических и других клинических симптомов [1, 3]. По данным большинства исследований, системная терапия экулизумабом также чрезвычайно эффективна при глазном поражении, ассоциированном с аГУС, даже при наличии плохих прогностических признаков, а прогноз зрительных функций зависит от сроков начала лечения [6, 9—11].

С помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) можно прижизненно визуализировать слои сетчатки, что позволяет повысить качество диагностики заболеваний глазного дна [12]. При глазном поражении, ассоциированном с аГУС, с помощью ОКТ обнаруживают увеличение толщины слоев сетчатки, серозные ретинальные повреждения в макуле и перипапиллярной зоне, признаки ишемии внутренних слоев сетчатки. В результате системной терапии экулизумабом происходят уменьшение и нормализация толщины сетчатки, регресс макулярного отека [9—11, 13].

В научной литературе представлены описания отдельных клинических наблюдений ретинального повреждения при аГУС с применением ОКТ.

Цель настоящего исследования — оценить структурно-морфологические изменения сетчатки по данным ОКТ в группе пациентов с ТМА, ассоциированной с аГУС.

Материал и методы

С января 2017 г. по сентябрь 2019 г. обследованы 14 пациентов (28 глаз) с установленным диагнозом аГУС (семь женщин и семь мужчин в возрасте от 24 до 46 лет, средний возраст 34±6,6 года). Все больные аГУС находились на стационарном лечении в Университетской клинической больнице №3 Сеченовского Университета и были направлены для обследования в НИИ глазных болезней. Контрольная группа состояла из 10 здоровых лиц соответствующего возраста (20 глаз).

Клиническая картина аГУС у всех пациентов была представлена ТМА различной степени активности: МАГА (уровень гемоглобина 104,9±17,9 г/л, шистоциты в мазке периферической крови, отрицательный тест Кумбса, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — 372,1±85,1 ед/л, гаптоглобина (ГГ) 1,7±0,9 г/л) при отсутствии у большинства пациентов (n=10) тромбоцитопении (уровень тромбоцитов 221,2±59,1·10⁹/л), а также поражением почек в дебюте заболевания в виде их острого повреждения. На момент осмотра у большинства пациентов (n=12) диагностирована хроническая почечная недостаточность, в том числе терминальной стадии — у 4 пациентов, у 10 пациентов проводилась заместительная почечная терапия. Артериальная гипертензия (АГ) диагностирована у половины пациентов (артериальное давление (АД) 200±30/120±19 мм рт.ст.), в том числе у 3 пациентов — ее злокачественная форма (АД 227±25/140±0 мм рт.ст.). Таргетную системную терапию экулизумабом в обследуемой группе на момент осмотра проводили 5 пациентам. При генетическом исследовании системы комплемента у 3 пациентов обнаружены полиморфизмы фактора комплемента Н (CFH).

Всем пациентам проведено стандартное офтальмологическое обследование (визометрия, рефрактометрия, периметрия, биомикроскопия, тонометрия, офтальмоскопия). При офтальмоскопии симптомы тромботической ретинопатии выявлены у 6 пациентов: у 4 пациентов обнаружены симптомы билатеральной ППР — отек ДЗН, множественные «ватообразные» очаги, интраретинальные кровоизлияния, отек макулы; у 2 пациентов — признаки окклюзии височных ветвей центральной артерии сетчатки (ЦАС). Ретроспективно, по данным медицинской документации, офтальмоскопические симптомы билатеральной ППР зарегистрированы у 4 пациентов обследуемой группы.

Всем пациентам обследуемой группы проводили ОКТ центральной зоны сетчатки и ДЗН, используя прибор Cirrus HD-OCT 4000 (Carl Zeiss, Германия). Исследовали центральную зону сетчатки (6×6 мм) по программе Macular cube, измеряя толщину на участке размером 512×128 точек. Для измерения толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) проводили трехмерное сканирование площади 200×200 точек (глубина 1024 мкм) в зоне 6 мм, центрированной относительно ДЗН. Затем в исследованной зоне автоматически измеряли толщину СНВС вокруг ДЗН по круговому скану диаметром 3,46 мм (10,870 мкм). Результаты ОКТ-сканирования включали качественную оценку оптических срезов, а также количественную оценку среднего значения толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) в области фовеа, пара- и перифовеальной зон, среднюю толщину комплекса слоя ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и внутреннего плексиформного слоя в центральной зоне сетчатки, среднюю толщину СНВС в перипапиллярной зоне. Полученные количественные результаты (ТЦЗС, ГКС, СНВС) сравнивали с показателями контрольной группы. Среди качественных показателей ОКТ оценивали наличие: гиперрефлективных очагов сетчатки, транссудативного ретиношизиса и дезорганизации ретинального пигментного эпителия (РПЭ).

Для анализа ретинотомографических особенностей ТМА при аГУС основная группа обследованных пациентов (n=14) была разделена на две подгруппы соответственно обнаружению тромботической ретинопатии в момент осмотра: с тромботической ретинопатией (n=6) и без тромботической ретинопатии (n=8); соответственно выявлению симптомов ППР ретроспективно — также на две подгруппы: с симптомами ППР (n=4) и без симптомов ППР (n=10); соответственно факту проводимой системной таргетной терапии экулизумабом на момент осмотра — также на две подгруппы: получающие терапию (n=5) и без терапии (n=9).

Статистическая обработка материалов исследования проведена с использованием программы IBM SPSS Statistics v. 26. В случае обработки количественных показателей, имеющих нормальное распределение, применялись методы параметрического анализа: проводился расчет средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), при сравнении рассчитывался t-критерий Стьюдента. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывались при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [25-й; 75-й перцентили], для сравнения независимых совокупностей использовался критерий Краскела—Уоллиса. Статистическая значимость различий показателей между группами оценивалась с помощью критерия χ² Пирсона. Корреляционный анализ выполняли с помощью расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Значимыми считали различия при p<0,05. При значении уровня p критерия меньше 0,05 признавалось статистически значимое влияние независимого фактора на разброс средних значений.

Результаты

В обследуемой группе половина пациентов (n=7) предъявляли жалобы на снижение зрения, а также периодические нарушения зрения в виде «затуманивания». Максимально корригированная острота зрения составляла 0,96±0,05.

При анализе количественных показателей ОКТ обнаружено статистически значимое увеличение средней ТЦЗС (p=0,0001) при аГУС по сравнению с группой контроля, различия ГКС и СНВС статистически незначимы (p>0,05). При анализе качественных показателей частота наличия гиперрефлективных очагов внутренних слоев сетчатки и дезорганизация РПЭ в группе аГУС наблюдались статистически значимо чаще по сравнению с контрольной группой, в которой этой патологии не было (p=0,001 и p=0,009 соответственно). Частота обнаружения очагов транссудативного ретиношизиса макулярной зоны сетчатки у пациентов с аГУС статистически незначима (p=0,077) (табл. 1).

Таблица 1. Количественные и качественные показатели ОКТ при аГУС и в группе контроля

Примечание. n — количество глаз; *— t-критерий равенства средних; ** — критерий Краскела—Уоллиса; *** — χ² Пирсона; ВнС — внутренние слои сетчатки; жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05).

Статистически значимых различий в отношении как распределения количественных показателей, так и частоты наличия качественных показателей ОКТ у пациентов с глазными жалобами и без них обнаружено не было (p>0,05).

При анализе показателей ОКТ в подгруппе с тромботической ретинопатией в виде ППР и окклюзии ветвей ЦАС, выявленной во время осмотра, по сравнению с пациентами без тромботической ретинопатии обнаружено статистически значимое увеличение ТЦЗС и СНВС (p=0,004 и p=0,001 соответственно), а также наличие гиперрефлективных очагов внутренних слоев сетчатки и транссудативного ретиношизиса макулярной зоны (p=0,0001 и p=0,004 соответственно), в то время как дезорганизация РПЭ значимо чаще выявлена в подгруппе без тромботической ретинопатии (p=0,013) (рис. 1, а, 1, в). Очаги гомогенной гиперрефлективности внутреннего ядерного слоя сетчатки обнаружены у всех пациентов с тромботической ретинопатией, в большинстве случаев (n=4) в сочетании с гиперрефлективностью наружного плексиформного слоя, у одного пациента — с гиперрефлективностью внутреннего плексиформного слоя (рис. 2). У всех пациентов обнаруженные очаги имели парацентральную (парафовеальную) локализацию.

Рис. 1. ОКТ-сканограммы и топограммы морфометрических данных пациента Д. (OU — состояние после ППР, окклюзия височных ветвей ЦАС).

а — область макулы: гиперрефлективные участки и нарушение структуры слоев сетчатки парафовеально, в большей степени выраженное на OS; б — слой ГКС: снижение показателей толщины слоя ГКС, в большей степени выраженное на OS; в — область ДЗН и СНВС перипапиллярно: увеличение показателей толщины СНВС, в большей степени выраженное на OS.

Рис. 2. ОКТ-сканограмма правого глаза пациента У. (OU — ППР).

Гиперрефлективный очаг во внутреннем ядерном и наружном плексиформном слоях парафовеальной локализации (красная стрелка).

При анализе показателей ОКТ в подгруппе с состоянием после ППР (симптомами ППР, зарегистрированными ретроспективно по данным медицинской документации) по сравнению с пациентами без ППР в анамнезе статистически значимо чаще обнаруживали истончение СНВС (p=0,0001).

В подгруппе пациентов с аГУС, получающих системную терапию экулизумабом на момент осмотра, выявлено статистически значимое уменьшение ТЦЗС по сравнению с подгруппой пациентов аГУС, не получающих данной терапии (p=0,018).

В результате анализа полученных данных выявлены статистически значимые корреляции между уровнем лабораторных показателей активности ТМА (ЛДГ, гемоглобина, тромбоцитов, ГГ), а также уровнем систолического АД и изучаемыми показателями ОКТ (табл. 2). Кроме того, получены статистически значимые корреляции между исследуемыми качественными и количественными показателями ОКТ: ТЦЗС — с толщиной перипапиллярного СНВС (r=0,585; p=0,001), а также с очагами внутренних слоев сетчатки (r=0,649; p=0,0001) и ретиношизисом макулярной зоны сетчатки (r=0,462; p=0,013); толщины ГКС — с дезорганизацией РПЭ (r=0,560; p=0,002); толщины перипапиллярного СНВС — с очагами внутренних слоев сетчатки (r=0,496; p=0,007) и ретиношизисом (r=0,556; p=0,002); наличия очагов внутренних слоев сетчатки — с ретиношизисом (r=0,471; p=0,011) и дезорганизацией РПЭ (r= –0,548; p=0,003).

Таблица 2. Влияние некоторых клинических проявлений аГУС на структурно-морфологические изменения сетчатки по данным ОКТ

Примечание. r — коэффициент корреляции по Спирмену; p — двусторонняя статистическая значимость коэффициента r; ВнС — внутренние слои сетчатки; жирным шрифтом выделены статистически значимые корреляции (p<0,05).

ОКТ-мониторирование через 1,5 года было выполнено у 3 пациентов, в том числе у 2 пациентов с ППР и у 1 пациента с состоянием после ППР, у остальных пациентов исследование ОКТ в динамике было невозможно по причине дальности проживания. По данным ОКТ-мониторирования у 2 пациентов наблюдали истончение перипапиллярного СНВС и ГКС, у 1 пациента наряду с истончением ГКС регистрировали увеличение толщины перипаллярного СНВС по причине отека, вызванного рецидивом ТМА, ассоциированной с аГУС (см. рис. 1, б, 1, в).

Обсуждение

Основой ТМА является системное тромбообразование в МЦР различных органов и тканей, приводящее к их ишемическому повреждению [1]. При аГУС основной мишенью тромбообразования является МЦР почек [3], однако возможно повреждение МЦР другой локализации, в том числе органа зрения [4]. По мнению C. Formeck и A. Swiatecka-Urban, из-за высокой заболеваемости и смертности, связанных с аГУС, крайне важно иметь представление о потенциальных внепочечных проявлениях заболевания и связанных с ними лабораторных данных, чтобы обеспечить своевременную диагностику и последующее лечение [4]. В связи с этим необходимо офтальмологическое обследование пациентов с аГУС с применением современных объективных методов исследования, к которым относится ОКТ, позволяющих прижизненно послойно визуализировать сетчатку. При исследовании различных заболеваний и патологических состояний глаза ОКТ часто является ключевым методом диагностики [14, 15].

Глазные проявления аГУС отличаются полиморфизмом и включают в себя в первую очередь различные симптомы окклюзий сосудов сетчатки и хориоидеи — ретинальные, хориоидальные, витреальные геморрагии, симптомы ретинальной ишемии, серозное повреждение сетчатки — с возможным развитием в дальнейшем ишемических осложнений в виде ретинальной неоваскуляризации и атрофии зрительного нерва, прогрессирующего субретинального фиброза [6—8]. Большинство исследователей сообщают о билатеральном повреждении органа зрения при аГУС в виде ишемической ППР [5—8]. В обследуемой группе более чем у половины пациентов (n=8) выявлены симптомы двусторонней ППР (у 4 пациентов во время осмотра и у 4 пациентов ретроспективно) — отек ДЗН, интраретинальные кровоизлияния, множественные мягкие «ватообразные» экссудаты, отек макулы. Вероятной патогенетической основой ППР при аГУС считают комплемент-опосредованное повреждение эндотелия с последующей активацией тромбоцитов и коагуляционного каскада и образованием микротромбов в ретинальной и/или хориоидальной микроциркуляции [5].

По данным литературы, частым проявлением аГУС, обнаруживаемым при проведении ОКТ, служит серозное ретинальное повреждение в макулярной и перипапиллярной зонах [9—11, 13]. В исследуемой группе обнаружено статистически значимое увеличение ТЦЗС, связанное с отеком центральной области сетчатки. В подгруппе с симптомами тромботической ретинопатии отек сетчатки носил более обширный характер: выявлено статистически значимое увеличение ТЦЗС и перипапиллярного СНВС, а также области транссудативного ретиношизиса макулярной зоны сетчатки. Кроме того, гиперрефлективные очаги внутреннего ядерного слоя сетчатки в сочетании с гиперрефлективностью наружного плексиформного слоя (в большинстве случаев) или внутреннего плексиформного слоя парацентральной локализации обнаружены исключительно в подгруппе тромботической ретинопатии (у всех пациентов).

Большинство исследователей подобные изменения ОКТ определяют как парацентральную острую срединную макулопатию (ПОСМ) [16—18]. Для ПОСМ характерен гиперрефлективный очаговый дефект средних слоев парацентральной сетчатки, особенно внутреннего ядерного слоя. С появлением метода оптической когерентной томографии-ангиографии (ОКТА) ПОСМ стали ассоциировать с ишемией сетчатки, в первую очередь глубоких ее слоев [17, 18]. ПОСМ — это очаговый инфаркт сетчатки, преимущественно внутреннего ядерного слоя. При увеличении степени ишемии возможно обнаружение более распространенных гиперрефлективных очагов вплоть до СНВС [18]. ПОСМ ассоциируют с различными сосудистыми заболеваниями сетчатки, включая гипертоническую и диабетическую ретинопатию, окклюзии артерий и вен сетчатки, а также ППР [16, 18, 19]. По данным N. Bromand и G. Kilic [19], при ПОСМ, ассоциированной с ППР, обнаруживают более распространенные гиперрефлективные очаги во внутренних и наружных плексиформных и ядерных слоях сетчатки с дальнейшим их истончением. При выявлении ОКТ-симптомов ПОСМ необходимо обследование на предмет выявления возможного системного сосудистого заболевания [17]. Ранее мы сообщали о клиническом наблюдении «хронической» ПОСМ, определяемой на ОКТ в виде очагового дефекта в слоях ГКС и внутреннем плексиформном с выраженным их истончением, у пациента с системной ТМА (поражение почек, сердца, желудочно-кишечного тракта, глаз), ассоциированной с аГУС [20]. В подтверждение ишемической природы «хронической» ПОСМ были обнаружены совпадающие по локализации зоны выраженного обеднения сосудистого рисунка поверхностного сосудистого сплетения сетчатки по данным ОКТА. Выявленные изменения мы трактовали как вероятную персистирующую ишемию внутренних слоев сетчатки, обусловленную генерализацией микроангиопатического процесса при аГУС с распространением его на МЦР глаза.

В настоящем исследовании при проведении ОКТ мы обнаружили гиперрефлективные очаги преимущественно во внутреннем ядерном слое сетчатки у всех пациентов с ППР и окклюзиями ретинальных артерий, ассоциированными с аГУС, что, вероятно, может быть связано с ишемией внутренних слоев сетчатки в результате распространения процесса микротромбообразования с переходом в очаговые инфаркты внутреннего ядерного слоя в виде ПОСМ. Распространение гиперрефлективности на внутренние и наружные плексиформные слои, вероятно, обусловлено более обширными ишемическими повреждениями при сочетании ПОСМ с ППР, что согласуется с результатами предыдущих исследований [19]. Очаги ПОСМ обнаружены исключительно в подгруппе пациентов с тромботической ретинопатией (ППР и окклюзиями ветвей ЦАС; p=0,0001), что, по нашему мнению, позволяет рассматривать ПОСМ в качестве биомаркера тромботической ретинопатии, ассоциированной с аГУС.

Активность системной ТМА определяется уровнем ее лабораторных клинических показателей: МАГА (снижением уровня гемоглобина и ГГ, повышением концентрации ЛДГ, ретикулоцитозом, а также появлением в мазке периферической крови шистоцитов — фрагментированных эритроцитов) и тромбоцитопении [2]. В результате нашего исследования обнаружен ряд статистически значимых корреляционных связей изучаемых показателей ОКТ и лабораторных показателей ТМА, который свидетельствует об увеличении выраженности ОКТ-симптомов ишемии сетчатки при активации системной ТМА при аГУС. Обнаружена значимая корреляционная связь выявленных очагов ПОСМ и лабораторных показателей активности ТМА (повышение уровня ЛДГ и снижение уровней гемоглобина, тромбоцитов и ГГ), что позволяет рассматривать очаги ПОСМ при аГУС также в качестве биомаркера активности системной ТМА при этом заболевании. Кроме того, обнаружена значимая прямая корреляционная связь повышения уровня ЛДГ сыворотки крови и утолщения перипапиллярного СНВС, а также обратная корреляция тромбоцитопении и очагов транссудативного ретиношизиса макулярной зоны, что свидетельствует об увеличении ишемического отека сетчатки при активации системной ТМА.

При долгосрочном ОКТ-мониторировании, по данным J.E. Ramos de Carvalho и соавторов, при аГУС обнаруживают значительное истончение слоев центральной зоны сетчатки при нормальной остроте зрения и отсутствии жалоб [10]. Мы также не выявили статистически значимой связи показателей ОКТ при аГУС с глазными жалобами пациентов, так же как и максимально корригированная острота зрения пациентов в исследуемой группе была высокой. Значимое истончение СНВС у наших пациентов обнаружено в подгруппе с симптомами ППР, выявленными ретроспективно. Кроме того, при динамическом ОКТ-мониторировании сетчатки пациентов через 1,5 года после ППР наблюдалось истончение как СНВС, так и ГКС, что, вероятно, свидетельствует о развитии атрофических процессов во внутренних слоях сетчатки при аГУС в исходе ТМА глаза в виде ишемической ППР.

ТМА при аГУС возможна в бассейне хориоидальной микроциркуляции с развитием ишемического некроза РПЭ и последующим снижением его барьерной функции [5]. ОКТ-признаки дезорганизации РПЭ мы значимо чаще выявляли в группе аГУС, однако у пациентов без симптомов тромботической ретинопатии, как при осмотре, так и ретроспективно, что в настоящее время не находит объяснения, так же как и корреляционная связь между дезорганизацией РПЭ и некоторыми другими клиническими показателями (уровнем ГГ, систолическим АД, очагами ПОСМ и толщиной ГКС) и требует дальнейшего научного исследования.

По данным большинства авторов, в результате таргетной системной терапии экулизумабом происходит быстрая нормализация как гематологических и ренальных, так и глазных показателей [1, 6, 10, 11, 13]. Мы обнаружили, что таргетная терапия экулизумабом при аГУС приводит к статистически значимому уменьшению ТЦЗС и, следовательно, более эффективному регрессу макулярного отека.

Одним из симптомов ренального повреждения при аГУС является АГ, особенно ее злокачественная форма, которая сама может быть комплемент-активирующим состоянием при этом заболевании [2]. В нашем исследовании у половины пациентов диагностирована АГ, у 3 пациентов — злокачественная форма АГ. АГ является дополнительным отягощающим фактором развития ретинального повреждения при аГУС, о чем свидетельствует обнаруженная значимая прямая корреляционная связь уровня систолического АД с очагами ПОСМ и транссудативным ретиношизисом макулярной зоны сетчатки.

Заключение

ОКТ является высокоинформативным методом исследования сетчатки при аГУС. ПОСМ в виде гиперрефлективных очагов, преимущественно во внутреннем ядерном слое сетчатки парацентральной локализации, является биомаркером тромботической ретинопатии и активности системной ТМА при аГУС. При активации системной ТМА, ассоциированной с аГУС, происходит увеличение выраженности ОКТ-симптомов ишемии сетчатки (увеличение ТЦЗС и перипапиллярного СНВС, транссудативного ретиношизиса макулярной зоны вследствие ишемического отека; появление очагов ПОСМ). АГ при аГУС является дополнительным отягощающим фактором развития ПОСМ и транссудативного ретиношизиса макулярной зоны сетчатки. Таргетная терапия экулизумабом приводит к более эффективному уменьшению ТЦЗС, связанному, вероятно, с регрессом ишемического отека. В исходе ишемической ППР, ассоциированной с аГУС, происходит истончение перипапиллярного СНВС.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.С., Э.К., В.Ш.

Сбор и обработка материала: Э.К., Т.С.

Статистический анализ данных: Т.С.

Написание текста: Т.С.

Редактирование: Э.К., В.Ш.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.