Глаукома — это прогрессирующее заболевание, характеризующееся формированием нейрооптикопатии с развитием дефектов полей зрения, которое является одним из наиболее распространенных состояний, приводящих к необратимой слепоте. По данным мировой статистики, заболеваемость глаукомой неуклонно растет и, предположительно, к 2040 г. число людей с этим заболеванием увеличится до 118 млн человек [1].

Несмотря на эффективность медикаментозной терапии в достижении целевых значений внутриглазного давления (ВГД), позволяющей отложить хирургическое вмешательство, длительная гипотензивная терапия несет в себе определенные риски. Консерванты, содержащиеся в каплях, могут приводить к развитию хронического воспалительного процесса и изменению репаративно-пролиферативной клеточной реакции в тканях конъюнктивы и роговицы, что снижает эффект антиглаукоматозных операций (АГО). Так, было установлено, что применение двух и более гипотензивных препаратов снижает успех АГО с 90% до 45% на протяжении 6 мес наблюдения [2].

Результативность хирургического лечения глаукомы зависит от вариабельности регенеративных процессов в области операционной зоны. Одной из проблем хирургического лечения глаукомы является непродолжительность гипотензивного эффекта, обусловленная пролиферативными процессами в структурах дренажной системы, созданных в ходе операции [3].

Регенеративные процессы, происходящие в зоне АГО, следуют общим принципам заживления послеоперационных ран. Первая фаза регенерации — воспалительный ответ, который происходит в первые дни после операции. Выброс цитокинов и факторов роста приводит к переходу во вторую фазу — пролиферации и восстановления тканей. Во время данной фазы под действием медиаторов воспаления происходят активация, миграция и пролиферация эписклеральных фибробластов, формирование сосудистых муфт и пучков коллагена. Данная фаза начинается в раннем послеоперационном периоде и длится до 2—3 мес. Во время третьей фазы — ремоделирования и финального заживления — происходит сокращение коллагеновых пучков, созданных активированными фибробластами, а также формирование рубцовой ткани, которая снижает фильтрацию внутриглазной жидкости [4]. Продолжительность последней фазы может составлять год и более. Оптимальным результатом воздействия фармакологических препаратов на зону АГО является формирование стабильных, длительно функционирующих путей оттока за счет подавления формирования рубцовой ткани [5]. В то же время применяемые вещества не должны препятствовать оптимальному заживлению конъюнктивы.

Цель данного обзора — описание возможных фармакологических способов воздействия на процессы заживления после хирургического лечения глаукомы с целью улучшения эффективности гипотензивного эффекта.

Антиметаболиты

Механизм действия. В мировой клинической офтальмохирургической практике наиболее широко используются препараты из группы антиметаболитов — митомицин С (ММС) и 5-фторурацил (5-ФУ) [6, 7]. ММС — цитостатический препарат из группы противоопухолевых антибиотиков, открытый в 1950 г. японским микробиологом T. Hata и коллегами при культивации бактерии Streptomyces caespitosus [8]. Механизм действия ММС связан с образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и угнетением синтеза ДНК. 5-ФУ — противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, он ингибирует процесс деления клеток путем блокирования синтеза ДНК (вследствие угнетения активности фермента тимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения фторурацила в ее структуру) [8]. Оба препарата угнетают пролиферацию фибробластов и активацию лимфоцитов, участвующих в процессах воспаления и заживления. Также имеются данные о непосредственном токсическом воздействии ММС на цилиарное тело и цилиарный эпителий при субконъюнктивальной инъекции препарата, что приводит к уменьшению продукции внутриглазной жидкости.

Митомицин С

Применение. Способы применения антиметаболитов в хирургии глаукомы широко варьируют по всему миру. ММС может применяться в различных концентрациях (от 0,1 до 0,5 мг/мл) в виде губок, пропитанных препаратом, а также в виде субконъюнктивальных инъекций. Губки могут размещаться на интактной склере перед формированием склерального лоскута, а также помещаться в уже сформированное склеральное ложе после выкраивания лоскута, время экспозиции варьирует от 1 до 5 мин [5]. В ряде исследований было установлено, что низкая концентрация ММС (0,1—0,2 мг/мл) и экспозиция в 1—2 мин достаточны для достижения баланса между оптимальным воздействием для снижения избыточного рубцевания и в большинстве случаев характеризуются невысокой частотой побочных эффектов [9, 10].

Эффективность. Систематический Кокрановский обзор, включающий девять рандомизированных клинических исследований, показал, что применение ММС эффективно в снижении ВГД не только при первичном хирургическом лечении глаукомы (трабекулэктомия), но и при повторной хирургии — в случаях, когда предыдущие вмешательства не достигли требуемого результата [11]. H.J.M. Beckers и соавторы установили, что интраоперационное применение ММС при трабекулэктомии в низкой дозировке (0,2 мг/мл с экспозицией в 3 мин) позволяет поддерживать ВГД на уровне 15 мм рт.ст. и ниже у 80% пациентов на протяжении 1 года и у 60% пациентов спустя 6 лет наблюдения [12]. Применение ММС в дозе 0,2 мг/мл на протяжении 5 мин у пациентов с высоким риском неудачи операции позволяет достичь снижения ВГД до целевых значений в 84% случаев на протяжении 1 года наблюдения [13].

Эффективность ММС также была доказана при проведении непроникающей хирургии глаукомы. В ходе метаанализа, в который включено восемь клинических исследований, удалось подтвердить эффективность применения ММС по сравнению с непроникающей хирургией глаукомы без использования ММС (разница в снижении уровня ВГД составила 14,5% по сравнению с группой плацебо) [14].

Интраоперационное применение ММС исследовалось при имплантации различных типов трубчатых дренажей при различных видах глаукомы. В то время как одни авторы указывают на более низкие значения ВГД при применении ММС [15, 16], другим исследователям не удалось установить убедительную эффективность этого препарата [17, 18]. На данный момент для формирования четкого вывода о целесообразности применения ММС в хирургическом лечении глаукомы с использованием дренажей необходимы дальнейшие исследования.

5-фторурацил

Применение. 5-ФУ чаще применяется в виде серии субконъюнктивальных инъекций в послеоперационном периоде (25—50 мг активного вещества, растворенных в сбалансированном солевом растворе, вводится в противоположном от зоны АГО участке конъюнктивы) [19]. Также возможно интраоперационное применение по методике, аналогичной таковой для MMC (25—50 мг с экспозицией в 5 мин) [19].

Эффективность. Интраоперационное применение 5-ФУ по такой же методике, как для MMC, позволяет достичь достаточного снижения ВГД (<15 мм рт.ст.) в 70,4% случаев на протяжении 3 лет наблюдения [20]. Субконъюнктивальное введение 5-ФУ значительно увеличивает эффективность операции, позволяя достичь снижения уровня ВГД до значений ниже 21 мм рт.ст. в 77,8% случаев, а также у 49% пациентов с высоким риском неудачи операции на протяжении 5 лет наблюдения [20].

Сравнение митомицина С и 5-фторурацила

Y. Kitazawa и соавторы в проспективном рандомизированном исследовании [21] установили, что применение ММС у пациентов с высоким риском неудачи операции позволяет достичь снижения уровня ВГД до 20 мм рт.ст. и менее в 88% случаев, в то время как использование 5-ФУ эффективно только в 47% случаев. G.L. Skuta и соавторы получили аналогичный результат: снижение уровня ВГД до 12 мм рт.ст. и менее в 60% случаев в результате применения ММС и в 21,1% случаев при использовании 5-ФУ [22]. В ходе Кокрановского анализа, целью которого было сравнить эффективность MMC и 5-ФУ, выявлено, что MMC обладает преимуществом, заключающимся в снижении ВГД у пациентов с низким и высоким риском неудачи операции. Необходимо отметить, что сами авторы оценивают уровень достоверности данного обзора как невысокий, указывая на высокие риски предвзятости и неточностей в оценке результатов включенных в обзор статей [23].

Побочные эффекты антиметаболитов

Побочные эффекты ММС и 5-ФУ аналогичны, за исключением более выраженной токсичности для эпителия роговицы при применении 5-ФУ в виде инъекций по сравнению с интраоперационной аппликацией ММС. Основными осложнениями применения ММС и 5-ФУ, по данным литературы, являются: нарушение формирования фильтрационной подушки (появление тонкостенной и аваскулярной), образование кист теноновой капсулы, наружная фильтрация, длительная гипотония и гипотоническая макулопатия [5]. Риск развития наружной фильтрации, блебита, а также эндофтальмита, по данным некоторых авторов, составляет 17,9%, 6,3% и 7,5% соответственно [24]. Также при интраоперационном применении ММС возможно его проникновение в переднюю камеру, что может вызвать снижение плотности клеток эндотелия роговицы с формированием истончения роговицы и развитием некротизирующего кератита [5, 25].

Высокий риск осложнений, связанных с применением антиметаболитов, повышает требования к качеству техники хирургии, способствует выбору меньшей дозировки и поиску более безопасных препаратов со сходным профилем эффективности.

Анти-VEGF-препараты

Механизм действия. VEGF (vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов) — сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимуляции ангиогенеза. Основные функции VEGF — создание новых кровеносных сосудов в период эмбрионального развития или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, обеспечение коллатерального кровообращения. Установлена связь избыточного выделения VEGF с опухолевым ростом, а также с формированием осложнений сахарного диабета на сетчатке (неоваскуляризация, макулярный отек), развитием неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации. Применение препаратов, ингибирующих VEGF, позволяет контролировать или замедлять течение данных заболеваний. В 1994 г. J. Wong и соавторы установили, что ингибиторы ангиогенеза обладают выраженным тормозящим действием на миграцию и пролиферацию эписклеральных фибробластов [26]. VEGF участвует в развитии фиброзирующих процессов (опосредованно через ангиогенез), является медиатором каскада передачи сигнала о начале пролиферации и миграции фибробластов и других клеток [27]. Замедление заживления ран является известным осложнением системного применения моноклонального антитела к VEGF — бевацизумаба.

С учетом приведенных данных было выдвинуто предположение, что анти-VEGF-препараты могут обладать потенциалом в отношении подавления нежелательных рубцовых процессов в зоне антиглаукоматозной операции.

Применение. Оптимальный путь введения анти-VEGF-препаратов на данный момент является предметом дискуссий. Очевидно будет предположить, что субконъюнктивальный путь введения препарата малоэффективен за счет быстрого выведения препарата благодаря богатой капиллярной и лимфатической сети. Однако H. Nomoto и соавторы, изучив разные пути введения бевацизумаба в эксперименте, установили, что при интравитреальном введении достигается значительно большая концентрация препарата в интраокулярных структурах, но при субконъюнктивальном введении наблюдается более длительный период полувыведения препарата (1,8 нед и 0,82 нед в радужке и цилиарном теле соответственно). Авторы предположили, что бевацизумаб связывается с белками склеры, что обусловливает пролонгированное высвобождение препарата [28]. Интерпретация приведенных выше данных в клинической практике затруднена, так как при хирургическом лечении глаукомы желаемым местом воздействия препарата являются наружные слои склеры. На данный момент экспериментальных данных о фармакокинетике и фармакодинамике анти-VEGF-препаратов при разных путях введения недостаточно для формирования четкого вывода о предпочтительном способе их введения.

Эффективность. Анти-VEGF-препараты позволяют контролировать неоваскуляризацию сетчатки и переднего отрезка глаза, обладая преимуществом в лечении неоваскулярной формы глаукомы. В литературе широко описан положительный эффект воздействия анти-VEGF-препаратов на течение неоваскулярной глаукомы в виде регресса неоваскуляризации радужки и снижения ВГД [29, 30]. Так, J.B. Jonas и соавторы указывают на снижение ВГД на 23±15 мм рт.ст. (48±22%) на 6-й месяц после интравитреального введения препарата [31]. В.Р. Мамиконян и соавторы установили эффективность субконъюнктивальных инъекций ранибизумаба на 2-й день после операции в отношении достижения целевого ВГД на протяжении наблюдения, а также отметили меньшую необходимость в последующих оперативных вмешательствах и медикаментозной терапии [32].

Одни авторы не нашли статистической разницы в эффективности анти-VEGF-препаратов при хирургическом лечении неоваскулярной глаукомы в долгосрочном периоде наблюдения [33], другие исследователи в ходе систематического обзора установили преимущество применения анти-VEGF-препаратов, а также меньшее количество осложнений при имплантации клапана Ахмеда у пациентов с неоваскулярной глаукомой [34].

Эффективность анти-VEGF-препаратов при трабекулэктомии у пациентов с другими формами глаукомы была оценена в нескольких рандомизированных исследованиях. Применение бевацизумаба способствовало снижению уровня ВГД после трабекулэктомии, однако эффективность анти-VEGF-препаратов была менее выраженной по сравнению с ММС. Так, например, в исследовании, опубликованном в Journal of Glaucoma в 2017 г., установлено, что после трабекулэктомии с субконъюнктивальной инъекцией бевацизумаба целевое ВГД (<12 мм рт.ст.) было достигнуто в 61% случаев — против 66% случаев в группе интраоперационного применения ММС [35].

Побочные эффекты. Помимо широко известных побочных эффектов интравитреального применения анти-VEGF-препаратов (гемофтальм, повреждение нативного хрусталика, отслойка сетчатки, эндофтальмит и пр.) в литературе описаны побочные эффекты местного применения препаратов данной группы [36]. Коллективом авторов описан случай развития локального некроза конъюнктивы на фоне интраоперационной инъекции бевацизумаба [37]. A. Miraftabi и N. Nilforushan обнаружили расхождение краев послеоперационной раны у двух пациентов после установки дренажа и субконъюнктивальной инъекции бевацизумаба [38]. Объем клинических данных, представленный на сегодняшний день, указывает, что анти-VEGF-препараты обладают лучшим по сравнению с антиметаболитами профилем безопасности [36].

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, изначально применяемый для лечения отторжения трансплантата, нашел широкое применение в офтальмологии. Механизм его действия основан на подавлении синтеза белка кальциневрина, участвующего в синтезе интерлейкина (ИЛ)-2, который, в свою очередь, контролирует активацию CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток. Циклоспорин также ингибирует синтез других лимфокинов и факторов ангиогенеза [39]. Препарат нашел применение в лечении аутоиммунного кератита, отторжения трансплантата роговицы, рубцующего пемфигоида конъюнктивы. На основании иммуносупрессивных и противовоспалительных свойств препарата было предположено, что циклоспорин может быть эффективен в отношении снижения рубцовых процессов при хирургическом лечении глаукомы [40].

E. Turaçli и соавторы в ходе рандомизированного исследования установили эффективность применения циклоспорина по методике, аналогичной таковой для ММС (аппликация губок с препаратом в области операции). По данным авторов, эффективность сравнима с эффективностью ММС (достижение значений ВГД ниже 20 мм рт.ст. у 90% пациентов в группе MMC и у 85% пациентов в группе циклоспорина) [41]. Дальнейшие исследования не смогли подтвердить преимущество циклоспорина в отношении снижения ВГД и изменения морфологии фильтрационной подушки по сравнению с плацебо в отдаленном периоде наблюдения [42]. Необходимо отметить, что препарат применялся местно, в виде капель, в послеоперационном периоде. Для формирования четкого вывода об эффективности и безопасности данного препарата необходимы дальнейшие исследования с большей выборкой пациентов, а также сравнение различных форм аппликации препарата.

Такролимус (FK506) является метаболитом выделенного в 1984 г. актиномицета Streptomyces tsukubaensis, иммуносупрессивная активность которого в 10—100 раз выше, чем у циклоспорина. В медицине применяется как мощное иммунодепрессивное средство для предотвращения или лечения отторжения трансплантата у пациентов после трансплантации органов, а также для лечения аутоиммунных заболеваний, включая миастению, артрит и атопический дерматит. В настоящее время обнаружено, что FK506 является эффективным иммунодепрессивным агентом, который может ингибировать активацию Т-клеток и инактивировать Т-клетки посредством ингибирования активности кальциневрина. Инактивированные Т-клетки не могут выделять профиброзные воспалительные факторы, такие как ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и фактор некроза опухоли α (TNF-α). В большом количестве исследований показано, что FK506 играет важную ингибирующую роль в процессе образования рубцов [43, 44].

В экспериментальных моделях хирургии глаукомы на глазах кроликов было установлено, что послеоперационное применение FK506 в виде капель (суспензии) в концентрации 0,3 мг/мл сходно по эффективности с интраоперационным применением ММС. Оба препарата аналогичным образом снижали уровни TGF-β в области операционной раны. Такролимус хорошо переносился глазом, серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Наиболее частым побочным эффектом было раздражение глаза. При гистологическом исследовании не было выявлено его токсичности для роговицы и конъюнктивы [43]. Однако необходимы дальнейшие исследования для определения дозировки такролимуса у человека и выявления точных молекулярных механизмов, лежащих в основе его ингибирующего действия на процесс заживления раны при хирургическом лечении глаукомы.

Ингибиторы трансформирующего фактора роста β

Установлено, что TGF-β участвует в процессе заживления раны и фиброзирования. Высвобождение TGF-β индуцирует миграцию и пролиферацию фибробластов, а также дифференциацию в миофибробласты и синтез коллагена [45]. Изоформа TGF-β2 является наиболее превалирующей в формировании в конъюнктиве фильтрационной подушки после хирургии глаукомы [46]. Предположены различные методы влияния на TGF-β с целью моделирования рубцового процесса.

Сурамин, противопаразитарный препарат, ингибирующий TGF-β, а также факторы роста тромбоцитов и фибробластов (PDGF и FGF), был исследован в сравнении с ММС. На 18-й месяц наблюдения группа сурамина показала результаты выживаемости фильтрационной подушки, преобладающие над результатами в группе плацебо и сходные с результатами в группе ММС [47].

Траниласт является противоаллергическим и антиангиогенным препаратом, который опосредованно влияет на TGF-β через снижение выброса гистамина, что приводит к снижению синтеза коллагена фибробластами [48]. В ходе клинического исследования препарата выполнялось закапывание препарата (в виде капель) на протяжении 3 мес после трабекулэктомии. На протяжении второго года наблюдения отмечалось выраженное снижение уровня ВГД по сравнению с группой плацебо, разницы в побочных эффектах не отмечалось. Однако в дальнейшем исследования данного препарата не проводились.

Ингибиторы матриксных металлопротеиназ

Матриксные металлопротеиназы (ММР) представляют собой ферменты, которые участвуют в разрушении внеклеточного матрикса. Избыточная концентрация ММР связана с развитием рубцовых процессов в глазных тканях [49]. Ингибиторы ММР позволяют снизить продукцию и сокращение коллагеновых структур, а также миграцию клеток в концентрациях, не вызывающих токсических явлений [50]. Применение иломастата (ингибитора ММР) в экспериментальной модели хирургии глаукомы позволило значительно снизить рубцовые процессы с сохранением нормальной морфологии тканей [51]. Авторы предполагают, что применение ингибиторов ММР обладает сходной эффективностью с антиметаболитами, но без побочных эффектов последних. На данный момент упоминания о клинических исследованиях препарата в литературе отсутствуют.

Пирфенидон

Пирфенидон позволяет снизить продукцию факторов роста и коллагена, препарат применяется для лечения идиопатического легочного фиброза [52]. Установлено, что пирфенидон позволяет снизить пролиферацию и миграцию фибробластов теноновой капсулы [53]. В экспериментальных моделях хирургии глаукомы было установлено, что послеоперационное применение пирфенидона в виде капель сходно по эффективности с применением ММС. Применение пирфенидона и ММС приводило к формированию более разлитых и выраженных фильтрационных подушек [54]. Однако клинические исследования данного препарата не выполнялись.

Ингибиторы плацентарного фактора роста

Плацентарный фактор роста (ПФР) — один из белков семейства VEGF. ПФР обнаружен в плаценте, сердечной и легочной ткани, щитовидной железе и скелетных мышцах [55]. Биологическую роль ПФР в иных, помимо плаценты, тканях связывают со стимуляцией ангиогенеза в ответ на патологическую ишемию или повреждение тканей [56]. Обнаружена избыточная концентрация ПФР в водянистой влаге глаза пациентов с глаукомой [57]. В экспериментальных моделях хирургии глаукомы введение антител к ПФР в переднюю камеру глаза увеличивает площадь сформированной фильтрационной подушки, а также снижает воспаление и ангиогенез в раннем послеоперационном периоде [58]. Данные о клинических испытаниях ингибиторов ПФР отсутствуют.

Заключение

Хирургическое лечение глаукомы является эффективным и широко используемым вмешательством у пациентов, у которых медикаментозная терапия не позволяет достичь целевого уровня ВГД. К сожалению, рубцовые процессы в зоне операции, которые являются частью физиологического заживления ран, могут привести к неэффективности операции и повышению ВГД до исходных значений. Известно, что выраженная пролиферация фибробластов конъюнктивы и теноновой капсулы, дифференциация фибробластов в миофибробласты и избыточная продукция внеклеточного матрикса являются основными механизмами рубцевания, на которые должна быть направлена медикаментозная терапия. На данный момент ММС остается наиболее популярным препаратом, используемым для предотвращения избыточного рубцевания, рутинно используемым в мировой клинической практике. Несмотря на эффективность ММС, побочные эффекты применения данного цитостатика обосновывают целесообразность поиска более безопасных препаратов. На данный момент клинических и экспериментальных данных, свидетельствующих об эффективности и безопасности других препаратов, недостаточно, чтобы рекомендовать их к внедрению в клиническую практику. Исключение составляют анти-VEGF-препараты, однако их эффективность значительно ниже ММС. Помимо вышеуказанного, применение моноклональных антител к VEGF ограниченно ввиду высокой стоимости коммерческих форм препаратов. Возможно, новые методы воздействия будут направлены на генетическую модификацию клеток, участвующих в развитии рубцовых процессов, и успех хирургического лечения глаукомы можно будет предсказать при генетическом анализе клеточного профиля пациента. Конечной целью фармакологического воздействия в хирургии глаукомы является достижение полной регенерации зоны операции без развития рубцовых процессов с использованием препаратов с высоким профилем безопасности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.